药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素课件

1、第三节 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycoside antibiotics）氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过糖苷键（氧桥）连接而成 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷天然氨基糖苷类分 类阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星半合成氨基糖苷类来自链霉菌属来自小单胞菌属庆大霉素、西索米星小诺米星、福提米星 根据来源：链霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素大观霉素氨基糖苷类抗生素的共性 （1） 化学结构相似 （2） 体内过程相似 （3） 抗菌谱相似 （4） 抗菌机理相似 （5） 耐药性相似 （6）不良反应相似（1）化学结构相似 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷 （2）体内过

2、程相似 吸收：有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染 分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液； 在耳淋巴液和肾皮质中浓度高； 消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。（4）抗菌机理相似 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 静止期杀菌药 1. 起始阶段：与30S亚基结合，抑制70S始动复合物形成，干扰合成 2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合,mRNA错译， 无意多肽 ；阻止移位，过早终止翻译 3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止 70S亚基的解离，阻止蛋白释放破坏细胞膜完整性，通透性增加（5）细菌的耐药机制相似 2. 细胞膜通透性下降 3. 修饰靶蛋白（P10蛋白） 4

3、. 缺乏主动转运功能 1. 产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶如绿脓杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药代表药物 由链霉菌，小单孢菌(1963庆大)，放线菌(1957卡那)和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。通常由1, 3-二氨基肌醇部分(链霉胺streptamine，2-脱氧链霉胺2-deoxystreptamine，放线菌胺spectinamine)与某些特定的氨基糖（单糖或双糖）通过苷键相连而成.硫酸链霉素(streptomycin)1940年从灰色链丝菌发酵液中发现，第一个氨基糖苷类抗生素，主要用于治疗结核病。P-146卡那霉素(kan

4、amycin)是放线菌产生的抗生素，包括A、B、C三种，由两分子氨基去氧-D-葡萄糖与脱氧链霉胺缩合而成的碱性苷。卡那霉素(kanamycin)P-147卡那霉素类会产生“氨基糖苷钝化酶”从而产生耐药性R1R2R3R4R5药物OHOHOHNH2NH2卡那ANH2OHOHNH2NH2卡那BNH2OHOHOHNH2卡那CNH2HHNH2NH2地贝卡星NH2HOHNH2NH2妥布霉素NH2HHNH2阿贝卡星卡那霉素衍生物P-147庆大霉素C及其衍生物庆大霉素(gentamicin)是1963年从小单孢菌发酵液中得到的混合物，包括C1、C1a和C2，三者抗菌活性和毒性相似。C1CH3CH3C1aHHC

5、2CH3H沙加霉素HCH3P-149R=NH2，新霉素B，主要用于肠道、皮肤等感染； R=OH，巴龙霉素，为肠道专用药物；新霉素及其衍生物新霉素(neomycin)是由链霉菌产生的，分离出A、B、C三种成分，其中新霉素B为主要成分。一、发展概况1952年，Erythromycin, EM用于金葡菌、肺炎球菌及溶血链球菌等；化学性质不稳定；20世纪70年代后期，新发现EM及衍生物用于特殊病原菌，首选治疗军团菌病；对EM进行结构优化，交沙、麦迪、螺旋霉素等抗菌活性等同于EM或略低，但不良反应轻80年代以来，半合成产品第二、三代，对酸稳定，半衰期长，毒性下降从红色链丝菌中产生，分离出A、B、C三种成

6、分。克拉定糖脱氧氨基糖RR1EM特点OHCH3A活性成分HCH3B活性低毒性大OHHC活性很低主要杂质先导化合物红霉素P-151红霉素衍生物 红霉素结构改造的另一方面为提高其稳定性和抗菌活性，关键问题是解决红霉素分子内环合降解，主要改造部位为C-9酮, C-6羟基, C-8氢罗红霉素(Roxithromycin)为C-9肟衍生物; 9-O-(2-甲氧乙氧基）甲基红霉素，对酸稳定，口服吸收迅速；治疗指数最佳。P-153阿奇霉素(Azithromycin)为Beckman重排产物，15元环，抗菌活性增强且药代动力学性质得到改善。P-153克拉霉素(Clarithromycin)是EM 6位羟基甲基

7、化得到的，可防止分子内环合作用。对酸稳定，体内活性明显高于EM。P-153 以上第二代大环内酯类抗生素与红霉素仍会发生交叉耐药性，进一步结构修饰，寻找解决耐药性药物。进入大环内酯类抗生素第三代阶段。环氨甲酸酯泰利霉素(Telithromycin)，由法国Roussel-Uclaf公司研制成功P-154麦迪霉素(Midecamycin)P-156二、大环内酯类抗生素的作用机制 通过抑制敏感细菌蛋白质的合成抑制细菌生长。对不同原子数目的环有着不同的作用方式：十四元环大环内脂类抗生素，如红霉素，阻断肽酰基的合成发挥作用十六元环大环内脂类，抑制肽酰基转移反应，在核糖体水平抑制细菌蛋白质合成发挥作用第五

8、节 四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics) 由放线菌(Streptomyces rimosus)产生的一类口服广谱抗生素(四环素, 金霉素, 土霉素等)及半合成抗生素，对G+和G-包括厌氧菌有效。P-157具有十二氢化并四苯基的基本结构一、四环素类抗生素的性质特点为酸碱两性化合物；干燥条件下固体都较稳定,但遇日光可变色；在酸性或碱性条件下都不够稳定,易发生变性反应。P-159酸性条件下，发生消除，脱水:P-159碱性条件下开环成具有内酯的异构体:P-160 对于土霉素由于R1为OH，可与C-4位二甲氨基形成氢键，4位差向异构化难于四环素; 对于金霉素由于R4为Cl，

9、其空间排斥作用使4位差向异构化易于四环素;P-160(4) 与金属离子反应 因结构中含有许多羟基(酚羟基, 烯醇羟基)和羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物. 与钙或镁形成不溶性的钙盐或镁盐(体内呈黄色); 与铁离子形成红色配合物; 与铝离子形成黄色配合物;P-160(5) 差相异构化 四环素类4位二甲氨基处于键，在pH26条件下，1位羰基的吸电子作用使电荷向1位转移，4-H缺电子离去，生成4-H差向异构体。在酸性条件下，差向异构体可脱水生成脱水差向异构体。4-表四环素(4-epitetracycline)二、四环素类抗生素的构效关系(1) 四环是生物活性所必须的，14位的取代

10、基是基本药效团，改变其结构活性消失，仅可对酰胺基的氢上进行改变理化性质的前药修饰;(2) 59位取代基为非活性必须基团，改变可保留或增加活性，改善化学稳定性和药代动力学性质;一般7位为吸电子基团时增强对G+和G-的活性；(3) 6位羟基易引起脱水和开环反应，且可降低脂溶性影响体内吸收，因此可对6位进行结构改造A、6位去羟基如多西环素和米诺环素，抗菌活性增强；B、6位甲基对抗菌活性无影响；(4) 1012位的多酮系统结构对抗菌活性很重要，氧的电子云密度越高，活性越强。此部分与细菌形成金属络合物，干扰蛋白质的合成。三、四环素类抗生素的作用机制 通过与细菌蛋白体30S亚基结合，抑制核糖体蛋白质的合成

11、来抑制细菌生长。 四环素类C10C12位是烯醇和酮的多电子系统，与靶点的多个氨基酸残基结合，并和镁离子形成配合物，对抗菌活性产生重要影响。第六节 其它类别抗生素 (Miscellaneous Antibiotics)1 氯霉素(Chloramphenicol)是1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到的，确认结构后次年用化学方法合成并应用于临床。抗菌谱广，对G-及G+均有作用，临床用于治疗伤寒，副伤寒，斑疹伤寒等。缺点：毒性大，可逆性骨髓抑制，再生障碍性贫血及灰婴综合症;作用机制：抑制细菌蛋白质的合成P-161具有毒性大，水溶性小，味苦的缺点2、进行结构改造得到一系列衍生物前药氟苯尼考R2F氯霉素及其衍生物构效关系苯环上对位硝基是活性必要基团,