治疗药物监测与临床用药课件

1、治疗药物监测与临床用药课件治疗药物监测与临床用药课件 TDM的概念、意义 TDM的药理学基础 影响血药浓度的因素 TDM的临床应用 血药浓度测定方法 举例提要 TDM的概念、意义提要治疗药物监测的概念 （Therapeutic drug Monitoring，TDM )关于“治疗药物监测”名称为什么要监测治疗药物的作用(效应)广义的治疗药物监测指的是临床上用以指导药物治疗方案个体化，达到安全、有效治疗目的而采取的各种措施（调整原来的药物治疗方案），包括药物效应监测和药物浓度监测。狭义的治疗药物监测仅指药物浓度监测。治疗药物监测的概念 （Therapeutic drug M药物效应监测药物效应监

2、测指根据客观而简便的效应指标来调整治疗方案的方法。有些药物可根据其临床表现和生化指标判断疗效，有经验的医师可据此调整病人的剂量，而不需要测定药物浓度。硫喷妥钠、阿司匹林良好的临床指标总是优于血药浓度监测。降压药、抗凝药、降糖药、利尿药等。药物效应监测药物效应监测指根据客观而简便的效应指标来调整治疗药物效应监测药效学指标定量准确，能迅速反映药物疗效，可以作为剂量调整的依据有一些定量的生化指标也可以作为剂量调整的依据：血糖、血脂等药物效应监测药效学指标定量准确，能迅速反映药物疗效，可以作为药物浓度监测 （治疗药物监测） （Therapeutic Drug Monitoring, TDM)采用灵敏的

3、分析测定手段， 测定血液和/或其他生物体液中药物或其代谢物浓度，探讨体内药物浓度与疗效及毒性的关系，确定安全范围；运用药动学原理计算药动学参数，制定最佳用药方案，做到合理用药。药物浓度监测 （治疗药物监测） 引起药物效应差异的原因 【为什么监测】机体因素：年龄、性别、体重、药物代谢类型及其他遗传因素药物因素：剂型、给药途径及生物利用度疾病状况：影响药物处置的重要脏器的病变如心脏、肝脏、肾脏功能的改变药物的相互作用：不同环节影响药动、药效引起药物效应差异的原因有关治疗药物监测没有可靠的临床指标？测定药物浓度是最好的办法吗？对于治疗无效的患者：选药不当？方案不当？药物的生物利用度低？药物相互作用？

4、临床可能一时难以确定 采取的方法：反复摸索，费力、有风险发展历史和前景有关治疗药物监测没有可靠的临床指标？测定药物浓度是最好的办法 指导临床合理用药 控制药品质量 新药研制，老药改进 提供法律依据TDM的意义 指导临床合理用药TDM的意义例 苯妥因钠 预防癫痫大发作 癫痫的控制率47% 74% 地高辛的中毒率44% 5%以下例 苯妥因钠 预防癫痫大发作治疗药物监测的药理学基础本质上药理效应的强弱与产生药物效应的作用部位的药物浓度成正相关药理效应的强弱与血药浓度的相关性要好于药理效应与药物剂量的关系治疗药物监测的药理学基础本质上药理效应的强弱与产生药物效应的药物剂量、血浓度和药理效应强度的关系

5、剂量（医嘱剂量、实际使用剂量）血药浓度作用部位药物浓度 药物效应强度吸收的完全程度表观分布容积身材与体质药物在体内的分布与无活性部位结合清除速率（代谢、排泄）功能状态病理干扰产生耐受性合并用药扩散主动转运药物剂量、血浓度和药理效应强度的关系 剂量（医嘱剂量、实际使治疗药物监测与临床用药课件保 泰 松 抗炎作用 兔 300mg/kg 人 510mg/kg 有效血药浓度均为100150g/ml环已巴比妥 小鼠、大鼠、家兔100mg/kg 代谢速度不同，维持时间相差47倍 苏醒时，血药浓度均为60g/ml苯妥英钠 人体等剂量血药浓度差异大药物作用取决于血药浓度保 泰 松 抗炎作用 兔 300mg/k

6、gTDM的药理学基础 例1：水杨酸盐血药浓度与疗效和毒性的关系药物的效应不是由剂量，而是由血药浓度决定的TDM的药理学基础例1：水杨酸盐血药浓度与疗效和毒性的关系药例2：苯妥英钠血药浓度与疗效和毒性的关系例2：苯妥英钠血药浓度与疗效和毒性的关系有效最大耐受浓度最小有效浓度中毒范围治疗范围无效范围血浆药物浓度血浆药物浓度与药效的关系有效最大耐受浓度最小有效浓度中毒范围治疗范围无效范围血浆药物抗高血压药的剂量范围抗高血压药的剂量范围药物因素机体因素生理因素：年龄、性别病理因素：肝、肾功能等遗传因素：环境因素：制剂因素药物的相互作用影响血药浓度的因素药物因素生理因素：年龄、性别制剂因素影响血药浓度的

7、因素小儿与成人药物半衰期（h）的比较影响因素（年龄）小儿与成人药物半衰期（h）的比较影响因素（年龄）老年人药物半衰期的变化影响因素（年龄）老年人药物半衰期的变化影响因素（年龄）MeanSD plasma concentration-time curves of lansoprazoleafter an oral 30 mg dose in nine PMs and nine hoEMs影响因素（遗传）MeanSD plasma concentration-t药物安全范围大，不必剂量个体化，如青霉素类抗生素；药物效应强度在临床上能定量者，可以药效 作为剂量个体化标准，如降压药、降血糖药；血药浓度

8、与药理效应无相关性，如钙拮抗剂、细胞毒类抗癌药；无需进行TDM的药物无需进行TDM的药物 药效和毒性反应与血药浓度呈 一定相关性。 需长时间用药。 判断药物疗效指标不明显。 已知有效浓度范围和药代动力学的参数。 具有快速、灵敏、准确和特异性测定方法。需TDM药物的基本条件 药效和毒性反应与血药浓度呈 一定相关性。需TDM药物的基本TDM临床指征（适应症） 毒：安全范围窄、不良反应严重且个体差异大的药物 饱：在治疗剂量下，具有非线性动力学特征的药物 难：药物中毒反应与所治疗疾病症状相似，难判断疗效 久：长期服药又容易产生毒性反应的药物 联：联合用药时容易发生相互作用的药物 变：药动学参数改变 肾

9、、肝、心和胃肠道等脏器疾患 生物利用度差异大的药物，同剂量时血浓差异大找： 常用剂量下无效需查找原因时 个别情况下确定病人是否按医嘱服药。 提供医学法律依据。 TDM临床指征（适应症） 毒：安全范围窄、不良反应严重且个体需进行TDM的药物抗菌药物：庆大霉素，阿米卡星，奈替米星，妥布霉素，卡 那霉素等氨基糖苷类，氯霉素，去甲万古霉素和 万古霉素等。 精神神经系药：苯巴比妥，苯妥英钠，卡马西平，扑米酮， 丙戊酸和乙琥胺等；阿米替林，丙咪嗪；锂盐。 心血管系统药：地高辛，洋地黄毒甙，普鲁卡因酰胺，奎尼 丁和利多卡因等。 呼吸系统药：茶碱，氨茶碱等。 抗肿瘤药：甲氨蝶呤等。其他：环孢素，他克莫司，水杨

10、酸，双香豆素，华法林需进行TDM的药物抗菌药物：庆大霉素，阿米卡星，奈替米星，妥某些药物的治疗浓度范围和中毒浓度 （g/ml） 某些药物的治疗浓度范围和中毒浓度 （g/ml） 某些药物的治疗浓度范围和中毒浓度 （g/ml）某些药物的治疗浓度范围和中毒浓度 （g/ml）开展治疗药物监测的步骤明 确 诊 断选 择 药 物 及 给 药 途 径确定 给 药 方 案给 药观 察 临 床 疗 效测 定 血 药 浓 度维持原 方 案治疗好处理数据，求出药动学参数，重新不好开展治疗药物监测的步骤明 确 诊 断选 择 药 物 及 给 病人医生实验室了解情况提出请求解释结果实验室的工作关系图病人医生实验室了解情况

11、提出请求解释结果实验室的工作关系图1. 明确测定目的，掌握资料2. 将实测值与预测值作比较3. 求算病人药动学参数，并与群体比较4. 综合判断，是否修改原给药方案作出判断1. 明确测定目的，掌握资料作出判断实测值与预测值不符合时应考虑的因素实测值与预测值不符合时应考虑的因素综合判断和处理意见综合判断和处理意见峰谷浓度法调整给药方案的原则 峰谷浓度法调整给药方案的原则 TDM的药物浓度分析方法简介放射免疫法（radio immunoassay，RIA）酶免疫法（enzyme immunoassay，EIA)，或称酶联免疫吸 附分析法（enzyme-linked immunosorbent ass

12、ay，ELISA） 荧光免疫法（fluoroimmunoassay，FIA） 高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC） 微生物测定法（microbiology assay）适用于抗菌药物浓度测定。TDM的药物浓度分析方法简介放射免疫法（radio immu分析药物浓度方法：分析药物浓度方法：样本采集方法:样本采集方法:测定什么（内容）原形药物游离药物活性代谢物对映体作用部位药物浓度测定什么（内容）原形药物个体化给药方案的调整方法 (1) 稳态一点法: 直接测得稳态浓度 原理:稳态浓度剂量例:某人口服茶碱, 每8小时一次,每次100

13、mg , 3天后（已达稳态）在某次服药前测血浓4 mg/L, 要求达最低有效浓度8mg/L 以上, 求此病人的合适剂量。个体化给药方案的调整方法 (1) 稳态一点法: 直接测得 （2） 重复一点法求K: 消除相时取血例：第一次给病人静脉注射某药100mg，6h后采血，然后立即再iv 100mg。同样，在第二次给药后6h时采第二个血样。测得C1及C2分别为1.65mg/L和2.5mg/L,试求动力学参数k及Vd。（0.111/h, 31.14L) （2） 重复一点法求K: 消除相时取血例：第一次Almost pure eliminationAlmost pure eliminationTDM的

14、注意事项：测定技术和方法灵敏度高、特异性强和样品用量少。正确认识血药浓度测定的临床意义和价值。掌握好采血时间能充分反映血药浓度的全过程。测定血中什么总浓度、游离型药物 原药、活性代谢产物5. 样品必须及时测定及送出报告TDM的 注意事项：测定技术和方法灵敏度高、特异性强和样品例 题8岁患儿，25kg，口服乙琥胺250mg/次，每日2次，预防癫痫小发作，试估算稳态浓度谷值。例 题8岁患儿，25kg，口服乙琥胺250mg/次，每日2次CL=0.39L/(d.kg)25kg=9.75(L/d)RA=D/T=250/0.5=500(mg/d) Css=RA/CLm=500/9.75=51.3(mg/L

15、) RA=(D/T)=CL*CssCL=0.39L/(d.kg)25kg=9.75(L/d)该患儿小发作没有很好控制，测血药浓度为35mg/L，如何调整剂量？总量750mg, 250mg/次，每日3次（稳态浓度法，预计浓度52.5mg/L）。（说明半衰期小于30小时）该患儿小发作没有很好控制，测血药浓度为35mg/L，如何调整例 题62岁女性患者，50kg，服用地高辛0.25mg/日数月，疑似中毒，测地高辛浓度为4g/L，血肌酐3mg/dl，停药后多长时间地高辛浓度可以降到2g/L？以后的维持量应该多少？例 题62岁女性患者，50kg，服用地高辛0.25mg/日数1. 计算地高辛的半衰期CLd

16、i=(D/T)F/Css=43.75(L/d)或CLcr=(140-年龄)体重/72Ccr =18.06(ml/min)CLdi=(0.88CLcr+0.33)BW=42.83(L/d)经验公式计算VdVd=(3.12CLcr+3.84)BW=240(L)T1/2=0.693Vd/CLdi=3.8(d)Ke=0.693/T1/2，t=ln(C1/C2)/ke1. 计算地高辛的半衰期2.维持2g/L稳态浓度的剂量RA=CssCLdi=243.75=0.0875(mg/d)/0.7 =0.125mg/d （浓度减半，剂量减半）2.维持2g/L稳态浓度的剂量部分患者的用药方案病例 剂量(mg) 用法

17、 谷浓度 峰浓度 临床表现A 0.125 1/d 0.51 1.35 心衰不能控制 0.1875 1/d 0.76 1.98 偶有心衰 0.0625 1/8h 0.97 1.39 心衰控制理想C 0.125 1/d 0.66 1.19 心衰不能控制 0.0625 1/8h 1.21 1.46 心衰控制理想E 0.125 1/d 2.55 3.08 中毒 0.0625 1/12h 2.66 2.92 中毒 0.0625 1/d 1.27 1.54 心衰控制理想部分患者的用药方案病例 剂量(mg) 用法 谷浓度地高辛常见给药方案根据肌酐清除率调整825，2649，5079ml/min，分别0.12

18、5、0.1875、0.25mg，每天一次。地高辛常见给药方案根据肌酐清除率调整825，2649，5苯妥因钠一患者70kg，为迅速控制癫痫发作需要多大的负荷剂量。 LD=Vd Cef =0.65L/kg70kg20mg/L=989mg静脉缓慢注射或间隔2小时分三次口服（首次400mg）苯妥因钠一患者70kg，为迅速控制癫痫发作需要多大的负荷剂量假定该患者长期口服300mg苯妥因钠，但惊厥不能控制，测血药浓度8mg/L，血药浓度欲达到15mg/L，如何调整剂量？假定该患者长期口服300mg苯妥因钠，但惊厥不能控制，测血药解Vm=(D/T)(Km+C)/C=414(mg/d)D/T= VmC/(Km

19、+C)=326.8(mg/d)，即355mg/d剂量增加16%，稳态药物浓度将增加日剂量可以300mg和400mg交替使用治疗药物监测与临床用药课件若上述患者消除半衰期较长，改用新的维持量需要一周才达到有效值，欲迅速达到15mg/L的浓度，需追加多大的负荷量？解：LD=Vd Cef =2L/kg70kg(15-8)mg/L=318.5mg， 即346mg若上述患者消除半衰期较长，改用新的维持量需要一周才达到有效值甲氨蝶呤作用机制 二氫叶酸还原酶抑制剂有效血药浓度范围：10-8mol/L，44h后 10-6mol/L CF解救：剂量MTX5%，开始时间24-48h， 10-7mol/L停止方案制定：