最新：临床孤立综合征的诊断与治疗中国专家共识(最全版)

1、最新：临床孤立综合征的诊断与治疗中国专家共识（最全版）临床孤立综合征通常是多发性硬化的最初起病形式。随着多发性硬化年修订版诊断标准的临床应用以及反映疾病诊断和转归标志物的发现，有必要针对临床孤立综合征提出相应的规范化诊治流程。本共识由我国神经免疫性疾病诊治领域的多位专家结合临床经验对临床孤立综合征的定义、临床表现、诊断和鉴别诊断要点、向多发性硬化转化风险的评估以及相关治疗和随访等方面进行充分集体讨论，最终形成本共识。临床孤立综合征（，）指患者首次出现中枢神经系统（，）炎性脱髓鞘事件，引起的相关症状和客观体征至少持续，且为单相临床病程，类似于多发性硬化（，）的一次典型临床发作，但尚不能诊断为。如

2、果患者随后被诊断为（符合空间和时间多发性，并排除其他诊断），就是该患者的第一次发作。临床上典型的可表现为幕上、幕下（脑干或小脑）、脊髓或视神经受累所引起的临床症候，可以是单部位或多部位受累。属于特发性炎性脱髓鞘疾病（，）的一种。女性患病率是男性的倍，好发于岁。约患者经过若干年可转归为，高达的以起病。因此，对于应综合患者的临床特征、影像学及实验室检查等信息，及早识别其向转归的危险，进而制定有效的急性发作期治疗和可能的疾病修正治疗（，）方案以缓解症状、缩短病程、控制疾病进展，并改善预后。随着年修订版标准的提出以及新的鉴别诊断标志物的发现，越来越多的患者被诊断为，。这一变化也对的准确诊断和患者管理提

3、出了更高的要求。而中国患者在临床特征、生物标志物等方面可能与西方人群存在一定差异，。因此，本共识旨在年修订版标准提出的背景下推出诊治中国专家共识。一、的临床表现常见的临床表现有视力下降、肢体麻木、肢体无力、尿便障碍等；临床发作表现为时间上的孤立（单次发作），并且临床症状持续以上。其临床表现取决于病变的解剖部位，可为单侧视神经炎、局灶性幕上综合征、局灶性脑干或小脑综合征以及非横贯性脊髓炎，可以单发，也可多种症状同时出现。这些症候有典型和非典型之分，典型者高度提示可能向临床确诊（，）转归，而非典型者，则需要与其他脱髓鞘疾病相鉴别，详见表。根据现有研究，中国患者的临床表现与西方患者似乎存在差异：可能

4、较西方患者脊髓炎发生的比例更高，而视神经炎发生的比例较低，但尚无直接对比数据，亦需更大规模的研究验证。推荐意见：对于临床发现的脱髓鞘事件需根据临床特征判断发作是否属于典型的表现，以助于后续鉴别诊断和制定治疗策略。二、的诊断与鉴别诊断（一）诊断原则第一，应以病史、临床症状、体征为基本依据。当患者仅有主观改变的症状时，应积极寻找有无当前或既往发作的客观证据，即患者报告现有或既往症状所指向的神经系统受累部位需要有体格检查或客观辅助检查的证据，包括影像学、神经电生理检查。第二，应充分结合各种辅助检查，特别是影像学表现及脑脊液寡克隆区带（，）结果，其他辅助检查包括神经电生理检查、光学相干断层成像（，）、

5、免疫学相关化验（特别是的诊断性生物标志物）等。值得注意的是，是辅助诊断的重要工具。但不可过度依赖于，需严格解释的病灶特征及其与临床的关联性。第三，还需排除其他可能疾病。总之，对目前尚无统一诊断标准，容易发生误诊。因为没有特异性的临床症候或实验室指标，故诊断应充分结合临床和亚临床证据。（二）鉴别诊断，诊断是严谨的排除诊断的过程，需要避免在未经充分鉴别诊断的情况下就将无法“明确解释”的甚至其他非炎性脱髓鞘疾病笼统归类为。这是因为准确的诊断和鉴别诊断对于患者管理及后续治疗决策选择至关重要。是由单次发作的炎性脱髓鞘事件组成的临床综合征，临床表现多样且不典型，可为某个解剖部位受累，亦可出现多部位同时受累

6、的复合临床表现。首先需与其他在临床及影像上具有相似特点的疾病进行鉴别，见表，。除此之外，有些临床表现则不支持诊断，如垂直凝视麻痹、动眼神经麻痹、局限性肌张力障碍、斜颈、急性尿潴留等。推荐意见：的诊断需要根据客观的解剖部位累及证据及相应的辅助检查证据支持；需要经过严格的鉴别诊断过程，排除其他可解释的原因后才可诊断为。三、辅助检查要点（一）脑脊液检查建议常规进行脑脊液检查（至少包括常规、生化、检测）。年修订版诊断标准将脑脊液作为时间多发的替代证据，强烈建议以下情况进行脑脊液检查：（）患者临床和证据不足以支持的诊断，尤其是考虑开始治疗时；（）临床症状、影像学和实验室检查不符合典型的；（）和相对少见人

7、群（如儿童、老年人和非白种人），。但现有数据表明，中国患者阳性率可能较西方人群更低，。脑脊液常用的检测方法为等电聚焦电泳法。典型的阳性是指在脑脊液中出现而血清中不出现的异常条带，提示鞘内有免疫球蛋白的异常合成。脑脊液检测结果可以分为型，其中型和型为脑脊液阳性，。而阴性不能排除或的诊断，当患者存在典型的临床表现、影像学特征等，即使阴性，也可考虑的诊断。（二）检查检查在的诊断中至关重要，可以提供时间多发性和空间多发性的证据以判断是否达到的诊断标准，也可通过病灶分布及特点与其他疾病鉴别诊断。患者的检查必须包含头颅。如出现脊髓、视神经受累的症状或体征，或者有不典型症状、出现于低发年龄段者，可行脊髓及视

8、神经检查。需要注意的是，检查发现的病变需与的临床定位体征或症状相对应。对于以上检查的序列及扫描要求可参考多发性硬化影像诊断标准：中国专家共识（）。典型的或具有转化高风险的病灶应符合的病灶分布、形态特征，即：（）个以上侧脑室旁病灶。（）皮质及近皮质病灶。（）脑干和小脑病灶。（）短节段非横贯性脊髓病灶（病灶通常且个椎体节段，横断面上脊髓面积，水肿较轻）。注意亚洲患者的脊髓病灶长度可能个椎体节段，而水通道蛋白（，）抗体的检测有助于鉴别。（）一般不累及视交叉的单侧短节段视神经病灶（信号增高、钆对比增强和视神经增粗），病灶形态多为圆形或卵圆形，边界清晰。尤其应注意与其他进行鉴别，如，脊髓病灶多为超过个节

9、段的横贯性脊髓病灶，视神经病灶常超过视神经长度或累及视交叉，易出现极后区病灶等，。（三）血液生物标志物检测对于怀疑患者强烈推荐进行血清抗体检测，以资与鉴别；髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（，）抗体检测，以资与相关疾病鉴别。对于具有典型影像学表现或临床症状提示为自身免疫性胶质纤维酸性蛋白（，）星形胶质细胞病者可选择检测抗体。以上抗体检测方法推荐基于细胞底物的间接免疫荧光法（，）。（四）其他检查如有临床证据提示视神经、脑干、脊髓等相应解剖部位累及，可选择以下检查：眼科检查（视力、视野、眼底、，主要评估患者视神经受损情况）、神经电生理学检查（视觉诱发电位、体感诱发电位、脑干听觉诱发电位，主要评估患者视神经、

10、脑干、脊髓受损情况）等以充分评估患者疾病累及的具体部位及严重程度。应用技术可以显示患者的眼底视神经改变，视网膜神经纤维层厚度（，）可以在没有视神经炎的或患者中显著减低，。被认为是轴索缺失的结构生物标志物，而且与脑萎缩有关，。一项研究总结了例患者的，通过多变量回归分析结果显示基线平均是预测个月后诊断为的独立预测因子（，），尽管这些患者可以不出现症状性视神经炎。因此，应用测量的有助于的诊断以及向转归的风险预测。推荐意见：脑脊液、血清特异抗体标志物在诊断及鉴别诊断中具有较高价值。建议对所有临床考虑为的患者，均完善上述检查。被认为是具有转归为倾向的首次脱髓鞘发作事件。年发表的一项根据年诊断标准纳入例中

11、国患者的研究结果表明，有的病例经过平均个月的随访转归为。亦是的常见首发表现，约的患者的首发表现为。但并非所有均会转归为。因此，评估患者的关键问题之一是对其进行转归预测，且进一步将进行风险分层具有重要的临床意义，将有助于对患者进行早期个体化治疗，最大限度减少复发、延缓其进展为的时间、减轻残疾进展程度，改善预后，避免不必要的治疗和药物不良反应，并能降低部分患者的临床费用。当被确诊后，临床医生应关注患者是否会发展为或其他脱髓鞘疾病。年修订版诊断标准中在中的多发性证据见表，此项标准缩短了确诊为的时间。根据目前的文献报道，转归为的危险因素主要有以下几方面：人口学特征、基因与环境因素、临床表现、影像学表现

12、、生物标志物等。（一）人口学特征青年女性（岁）转归为的风险更高，。（二）基因与环境因素基因（；尤其是基线异常的患者）、维生素缺乏（血清维生素水平）、吸烟（尤其是基线异常的患者）被认为是向转归的确切危险因素。而发生于儿童期或青春期的感染（特别是病毒的感染）、高发地区、日照时间等，可能是转归为的危险因素。普遍认为，上述任何一个单一因素触发的可能性较小，往往是共同作用的结果，。（三）临床表现目前研究证据表明，运动或多灶性症状、小脑症状、括约肌功能障碍、高扩展残疾状况量表（，）评分、认知功能障碍、肥胖、疲劳等因素，可能是向转归的危险因素，。关于易向转归的患者的典型临床表现详见表。（四）影像学表现符合病

13、灶特征的典型的表现（尤其存在无症状病灶）是预测转归为最重要的提示，这些病灶特征包括：（）直径，形状偏规则，边界清晰；（）脑室旁病灶紧贴侧脑室；（）幕下病灶：常出现于脑干和小脑病灶，最常见于桥臂；（）脊髓病灶：病灶且个椎体节段，横断面上脊髓面积，水肿一般较轻；（）视神经病灶：受累长度较短，一般不累及视交叉，视神经萎缩或无症状的视神经炎性特征性影像（病灶或变薄）；（）近皮质病灶紧贴灰质。除了病灶的特征，病灶的数目多也是转归为的危险因素，尤其是脑室旁病灶个是转归为的危险因素。需要注意的是，诊断半年和年后，出现新的临床症状或活动性病变的概率分别为和，因此对患者不仅需要随访有无新发神经系统症状，还建议定

14、期随访增强，以早期发现疾病活动性或复发性证据（图）。图临床孤立综合征诊疗及随访流程图，（五）脑脊液脑脊液阳性是转归为的强烈预测指标。部分存在空间多发证据的典型如果阳性，脑脊液其他指标符合表现，且无其他更合理的病因，可直接诊断。如果患者存在符合的病灶，但不符合空间多发性，如阳性，提示转归为的可能性大。（六）其他患者中如存在视觉、体感、脑干诱发电位异常（尤其同时存在异常）、所示降低，可能更容易发展为，。虽然研究结果显示人口学特征、基因与环境因素、临床表现、影像学表现、脑脊液等方面在预测向转归中有一定价值，但是最具有特异性的预测因素仍为影像学表现和脑脊液。推荐意见：根据现有证据，结合临床易操作性对向

15、转归的风险进行分层：（）表现为典型的临床综合征（表）；（）具有典型的符合病灶特征的病灶；（）显示病灶同时累及多个典型部位；（）脑室旁病灶个；（）脑脊液阳性。低危：同时符合（）和（）；中危：同时符合（）、（）和（）；高危：同时符合（）和（），并且符合（）或（）中的任意一条。值得注意的是，亦存在向其他脱髓鞘疾病转归的可能性。国内早期研究发现仅的患者转归为，而转归为，且认为女性、首发部位累及视神经、血清抗体阳性、颅内典型病灶、脊髓病灶个节段、视觉诱发电位和体感诱发电位异常是转归为的危险因素，。年的一项来自中国台湾的研究结果显示，经过平均年的随访，的患者转归为，转归为的患者中为抗体阳性。上述数据可能受

16、诊断标准的变迁、对临床综合征认识程度、影像学及生物学标志物检测、随访时间等多个因素影响而具有较大差异，但均提示中国患者存在向转归的可能性。是否会转归为等其他脱髓鞘疾病，目前尚无相关证据。推荐意见：对于不具有向转归危险因素的患者，建议通过识别其他脱髓鞘疾病（表）的核心临床综合征、影像学特征及特异性抗体情况，评估患者是否存在向其他脱髓鞘疾病转归的可能，并随访监测其临床转归。五、的治疗（一）治疗原则部分患者的临床症状轻微，休息或对症处理后可自行缓解，几乎不需要治疗。而在患者表现为严重的视力减退、伴或不伴有疼痛的视神经炎、脊髓或脑干综合征导致的显著运动障碍、共济失调或眩晕时，往往需要积极治疗。的治疗和

17、的治疗相似。以下从急性期治疗、缓解期治疗、对症治疗和康复治疗个方面对治疗做出推荐意见。（二）急性期治疗目前尚无专门针对急性期治疗的高等级证据。其治疗可参考的急性期治疗。治疗目标：缓解症状、缩短病程、改善预后、防治并发症。主要药物及用法：糖皮质激素为首选的一线治疗。研究结果表明，激素可以有效缓解急性期症状（如视神经炎引起的视力下降等），促进神经功能恢复，但并不能逆转轴索损伤、脱髓鞘等病理改变，不能延缓疾病进展或降低其转归为的风险，即长期激素治疗并不能使患者从中获益。因此，急性期激素治疗的原则为大剂量、短疗程（同）。成人从开始，静脉滴注，共，如临床神经功能缺损明显恢复可直接停用。如临床神经功能缺损

18、恢复不明显，可改为口服醋酸泼尼松或泼尼松龙，顿服，次，每天减，直至减停，原则上总疗程不超过周。当激素减量过程中出现明确的病情加重（确切的症状加重、新发体征、影像学变化），可考虑再次大剂量激素冲击治疗或二线治疗。大剂量激素治疗的常见不良反应包括肥胖、电解质紊乱、血糖、血压、血脂异常、消化道溃疡、骨质疏松、股骨头坏死等。当激素治疗效果欠佳或患者无法耐受激素治疗时，可考虑其他治疗（二线治疗），包括血浆置换或静脉注射丙种球蛋白。静脉注射丙种球蛋白目前在急性期的疗效缺乏有效证据，可作为一种替代治疗，在妊娠及哺乳期妇女、激素治疗无效等的患者中可考虑应用。两者的推荐用法可参考诊断和治疗中国专家共识（版）。推

19、荐意见：对急性期引起重要神经功能缺损的患者，建议首选激素冲击治疗；对于其他轻症患者，可暂予以临床观察及相应对症治疗。（三）缓解期治疗，缓解期的治疗目标：延缓转化成的时间，延缓后续的疾病进展。适用人群与治疗时机：多项研究证实患者经过可以降低复发风险，延缓残疾进展，而未经则具有更高的疾病活动风险和疾病残障进展风险，。因此，对于有向转归高危因素的患者，推荐早期给予。考虑到临床易操作性，尤其推荐对具有典型病灶或脑脊液阳性的患者给予。需要注意的是，在决定开始之前需要再次仔细回顾患者临床信息，以充分排除有无可能的其他诊断。这是因为使用对于非患者在无法获益的同时可能带来药物不良反应的风险，甚至增加疾病严重程

20、度，。因此，在患者缓解期，建议在遵循循证医学证据的基础上，结合患者具体病情、药物疗效及安全性、使用便捷性、患者依从性等方面综合考虑，选择合适的治疗药物。使用中需给患者提供评估、监测药物不良反应及毒性作用和及时处理治疗中问题的临床随访管理，以保持患者良好的依从性，从而使患者获益。药物选择：国际上现已批准上市的用于的药物共余种。国内现有药物中，已批准用于治疗的药物包括特立氟胺（）、西尼莫德（）和富马酸二甲酯（），而有针对人群的期临床研究证据的药物仅有特立氟胺和注射用重组人干扰素（）种。注射用重组人干扰素：研究结果显示，注射用重组人干扰素与安慰剂相比，可有效降低转归为的风险、延缓转归为的时间，并显著

21、减少新发活动性病灶数目、减少病灶容积。国内的一项多中心回顾性数据显示，干扰素可减少患者临床复发和病灶活动。（）推荐用法：，皮下注射，隔日次。起始剂量为，皮下注射，隔日次，以后每注射次后，增加，直至推荐剂量。（）常见不良反应：流感样症状、注射部位局部反应、白细胞减少、转氨酶升高、甲状腺功能异常等。特立氟胺：目前已有针对患者的期临床试验数据。研究结果显示，特立氟胺和与安慰剂相比均可有效降低转归为的风险，显著降低疾病复发和新发病灶的风险，并可显著延缓脑萎缩。（）推荐用法：或，口服，每日次。（）常见不良反应及禁忌：丙氨酸转氨酶及总胆红素升高、脱发、腹泻、感觉异常、上呼吸道感染等。西尼莫德：（）推荐用法：需要根据患者的基因型选择药物滴定方法及维持剂量（或，口服，每日次）。禁用于基因型的患者。药物具体使用方法可咨询相关临床专家。（）常见不良反应：头痛、血压升高、心率减慢或房室传导阻滞、