2022中国遗传性脑小血管病临床实践工作建议(全文)

1、中国遗传性脑小血管病临床实践工作建议（全文）摘要遗传性脑小血管病（，）是一组由单基因突变导致的罕见脑小血管疾病。尽管不同类型患者的发病年龄存在很大的变异，但青中年起病（岁）的卒中具有重要临床提示价值。患者主要表现为认知功能减退、肢体运动障碍、情感障碍等症候群，且多数类型伴随脑外器官的损害。影像学和病理检查显示多发腔隙性脑梗死、脑白质病变、脑微出血和血管周围间隙扩大。具有代表性的病种主要包括常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病、常染色体隐性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病、相关显性遗传性脑小血管病、胶原蛋白相关脑小动脉病、视网膜血管病变伴白质脑病和系统性表现、显性遗传性脑淀粉样血管病

2、和病等。近年来我国学者在这些疾病的诊疗中发现并总结了中国患者的临床特点和诊断流程，因此我们组织从事该类疾病诊治和研究的专家，以我国相关研究为基础，参考国外相关文献，针对不同类型的临床和影像特点、诊治方法提出临床工作建议，以指导临床医师在卒中诊疗工作中能识别，使患者及时得到明确诊断和规范治疗。遗传性脑小血管病（，）是一组由单基因突变导致的罕见脑血管病。由于这组疾病的罕见性，多数医师对其不同类型的临床特征不熟悉，对是否应进行病理或基因检查难以确定，导致该类疾病在国内具有较高的误诊率。新近欧洲发表了诊治相关的专家共识，但我国病例的临床和影像学表现和医保政策与欧洲国家相比具有不同的特点，因此撰写中国的

3、工作建议，以指导临床医师合理进行诊治流程管理，具有重要意义。近年来，我国学者在患者的遗传和临床表现方面进行了系列研究，发现部分疾病在临床和影像学方面有别于高加索患者。本工作建议的专家成员主要为发表过相关研究论文的神经遗传、神经影像和神经内科学领域的专家，通过北京大学医学图书馆网站对电子数据库、中国知网、万方数据库的文献进行检索，检索时间为年月至年月。主要检索关键词包括遗传性脑小血管病（）、常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病（和）、常染色体隐性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病（）、相关显性遗传性脑小血管病（）、型胶原蛋白脑小动脉病（）、视网膜血管病变伴白质脑病和系统性表现（）、淀粉

4、样前体蛋白相关遗传性脑淀粉样血管病（）和病（）。该工作建议借鉴了该病最新的国际管理建议，采取专家会议法针对国内外报道的各种进行总结并达成共识，形成具有临床实践价值的工作建议。一、概论流行病学研究提示占所有脑小血管疾病的以上，其中相对常见的类型包括基因突变导致的常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病（，）、基因突变导致的常染色体隐性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病（，）、基因突变导致的显性（）、基因突变导致的型胶原蛋白脑小动脉病（）、基因突变导致的视网膜血管病变伴白质脑病和系统性表现（，）、淀粉样前体蛋白基因突变导致的遗传性脑淀粉样血管病和半乳糖苷酶（）基因突变导致的染色体连锁的病，最

5、近几年在。领域内又陆续报道了几种罕见病，包括综合征、遗传性毛细血管扩张症伴海绵状血管瘤、和基因相关的脑小血管病、基因相关的脑微血管病白质营养不良伴随囊变和钙化、组织蛋白酶相关的动脉病伴卒中和白质脑病等。这些的诊断主要依靠基因、影像学和病理检查，同时进行脑外器官的检查。二、诊断和治疗总体原则是一组临床和遗传呈显著异质性的疾病，其临床和影像学改变特点和许多继发性小血管病存在差异，但不同类型的具有类似的诊断流程（图）。不同年龄起病的运动和认知功能减退是该类疾病常见且共同的临床特点，除中枢神经系统损害表现之外，常伴随不同程度的神经系统外损害表现（表）。头颅检查是临床诊断最关键的步骤，建议常规包括加权成

6、像（）、加权成像（）、液体衰减反转恢复序列（）、扩散加权成像（）、磁敏感加权成像（）和磁共振血管成像（）等成像序列，此外核磁灌注成像、磁共振扩散张量成像（）、静息态脑功能成像的技术对评估患者脑功能状态日益得到运用。尽管不同类型的头颅改变具有一定的差异性，但几乎均存在不同程度的脑白质高信号（，）、腔隙性脑梗死、血管周围间隙扩大（，）、皮质下微梗死、微出血和脑萎缩，少数患者可以发生脑出血。眼底动脉检查也可以发现视网膜动脉异常。不同类型的病理改变依据发病机制不同而具有各自的特点，但其共同的改变是小动脉管壁增厚、玻璃样变，进而导致管腔的功能障碍或者闭塞，造成脑白质病变或者脑组织缺血坏死。图遗传性脑小血

7、管病诊断流程为血管周围间隙扩大在诊断中应当依据疾病的类型，与高血压性脑小动脉病、淀粉样脑血管病相关炎症、综合征、放射性相关脑病、肉芽肿、变应性肉芽肿性血管炎、中枢神经系统血管炎等相鉴别。对于临床高度怀疑为的患者，建议及时转诊到有诊断和治疗条件的医院。在明确诊断后，进行综合治疗和管理。对于的先证者和家庭成员，建议进行遗传咨询。推荐建议：当患者出现上述脑小血管疾病临床和影像学特征时，如果同时存在明确的家族史，无论是否存在脑血管病危险因素，都应进行基因检测寻找有致病意义的基因变异。当青中年（岁）脑小血管疾病患者出现上述临床和影像学改变时，如果未合并常见脑血管病危险因素，应考虑进行基因检测寻找有致病意

8、义的基因变异。当临床和影像学检查高度怀疑为，但基因检测结果意义未明时，病理和酶学检查可以协助诊断。基因检测方法既可以对怀疑的致病基因进行一代测序，也可以是全外显子二代测序。患者在明确诊断后，建议转到有诊疗条件的医院进行治疗和综合管理，评估患者的血管危险因素，并为患者提供心理评估和饮食调整。应对患者进行血管危险因素的管理以及康复治疗，对发病者进行卒中的二级预防，依据的不同类型给予药物治疗。应当对患者的家庭成员进行遗传咨询。不推荐建议：不推荐常规对年龄岁、有明确脑血管病危险因素的散发性脑小血管病患者进行基因普查。在基因检查能够诊断的情况下，不推荐对患者进行病理检查。不推荐对合并较多微出血病灶的该类

9、患者，采取抗血小板药物进行卒中的二级预防。对于无症状基因突变携带者不推荐采取抗血小板药物或抗凝药物进行卒中的一级预防。三、不同类型的（一）该病是由基因突变引起的一种常染色体显性，在全球不同国家均有分布。其血管病理改变特点是全身微小动脉管壁增厚、玻璃样变和平滑肌细胞减少；电镜可见平滑肌细胞的表面存在颗粒嗜锇性物质（），毛细血管周细胞减少；免疫组织化学染色可以发现微小动脉的管壁存在蛋白细胞外段的沉积。临床和影像表现如下。多数患者有显性遗传性家族史，在岁发病，平均发病年龄在岁，绝大多数患者缺少常见的脑血管病危险因素，但是吸烟、高血压、糖尿病等因素可以导致发病提前。主要症状为反复出现的小卒中、血管性认

10、知障碍和情绪障碍，少数患者出现眩晕或偏头痛，一般在发病年后丧失行走能力。头颅检查可以发现进行性加重的双侧大脑、腔隙性脑梗死、微出血和（图），在初诊患者中阳性率不足，且在其他也可以出现。腔隙性脑梗死主要出现在基底节区和脑桥，卒中频发和微出血数量存在相关性。常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病的脑改变为例岁女性患者（序列）双侧大脑半球深部白质高信号、腔隙性脑梗死（箭头）双侧颞极白质高信号（箭头）外囊白质高信号（箭头）例岁男性患者（），丘脑多发微出血（箭头）诊断建议：当中年患者出现脑小血管病临床表现，合并阳性家族史或缺少常见脑血管病危险因素时，要考虑到该病的可能。当头颅出现经典脑小血管病改

11、变，合并颞极或外囊时，要考虑到该病的可能。当临床和影像学疑诊患者时，应进行基因测序，当突变导致蛋白胞外段结构域的半胱氨酸位点置换时，即为致病突变。当临床疑诊，而基因没有突变或发现的突变没有半胱氨酸置换突变时，需进行皮肤活检验证。治疗和管理建议：患者可以合并高血压、糖尿病、高胆固醇血症等脑血管病危险因素，应常规对这些危险因素进行管控。该病急性发病时，不推荐溶栓治疗，但是如果考虑其他原因导致的急性发作，并不妨碍溶栓的进行。发生缺血性卒中后，可以应用抗血小板药物作为二级预防，但其有效性缺乏证据支持。发生缺血性卒中后，不常规推荐他汀类药物作为二级预防，除非有他汀类药物使用适应证。碳酸酐酶抑制剂（如醋甲

12、唑胺、醋氮酰胺等）可以调控血管周围值或一氧化氮释放，进而调节血管收缩功能，可能对卒中的复发和偏头痛发作有一定的预防作用。该病患者的血压调控可能存在异常，血压骤降和血压过低均可能导致脑缺血，行外科手术治疗的患者在麻醉中应维持血压的平稳。该病认知障碍尚缺乏有效药物，可参考血管性认知障碍治疗。（二）该病是基因纯合或复合杂合突变引起的常染色体隐性，主要出现在中国和日本，。其血管病理改变特点是血管中层的平滑肌细胞和基质的丢失，血管内膜增厚和内弹力板断裂，血管壁的表达下降和转化生长因子（）表达增加。临床和影像表现如下。青春期出现脱发和腰背痛是常见的首发症状，随后在岁出现多发性脑梗死，步态异常、抑郁和焦虑，

13、多在岁之前出现假性球麻痹和认知障碍，其他少见症状包括癫痫和精神障碍。显示大脑弥漫性，累及双侧额叶、颞叶、外囊、丘脑和脑桥，双侧脑桥小脑中脚损害形成弓形高信号具有一定的诊断价值。随疾病进展出现脑萎缩和脑室扩张。患者可以出现腔隙性脑梗死和微出血，但不如明显（图）。脊柱可以出现椎体退变和椎间盘突出，腰椎受累更明显。常染色体隐性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病（）的脑改变放射冠腔隙性脑梗死（）大脑弥漫性脑白质高信号（）（）双侧颞极（）少量脑微出血（）诊断建议：青年患者出现腰痛和中心型脱发，随后出现脑小血管病临床表现，应考虑；如果合并常染色体隐性家族史，应高度怀疑。当头颅出现脑小血管病改变，双侧桥臂小

14、脑中脚出现弓形高信号时，也应考虑到该病的可能。当临床和影像疑诊时，应当进行基因测序，发现致病变异应该进行家系验证，以确定为双等位基因突变。当基因检查结果不明确时，可以进行外周组织微小动脉病理检查，发现血管壁的蛋白表达下降有助于验证基因突变的致病性。治疗和管理建议：可以给予抗血小板药物进行二级预防，但缺乏证据证明其有效性。出现腰痛及肌张力高的患者可以给予骨骼肌松弛剂（巴氯芬）治疗。行走障碍推荐进行康复治疗，可以使用移步器，浴池安装扶手预防跌倒。对于精神和心理障碍患者可以给予抗抑郁或抗精神病药物。（三）显性该病是基因杂合突变引起的常染色体显性，主要出现在亚洲国家，。杂合突变多位于蛋白酶的、和样等结

15、构域，突变可能通过负显性作用导致活化级联反应受损或者不能形成稳定的三聚体，最后导致蛋白酶活性下降。此类患者的血管病理学特征和相似。临床和影像表现如下。患者多有常染色体显性遗传家族史，中位发病年龄为岁左右，男性多见，合并血管危险因素比例较高。患者出现中枢神经损害症状的年龄显著较大，且临床表现比轻，疾病进展相对较慢，先出现步态异常，而后出现性格和认知障碍，部分患者出现头痛、癫痫、眩晕发作。多数患者出现脊柱退变，少数可以出现中心型脱发。患者的头颅改变和基本相同，出现弥漫性，累及脑室周围及深部白质、外囊、颞极和胼胝体，弓形纤维相对不受累。大脑半球和脑干的深部白质和灰质出现腔隙性脑梗死和微出血。显示早发

16、的多节段脊柱退变。诊断建议：中老年患者出现脑小血管病临床表现，如果合并腰痛和中心型脱发，应考虑该病；如果同时存在常染色体显性家族史，应高度怀疑该病。当头颅出现脑小血管病改变，合并脊柱退变时，应考虑到该病。当临床和影像学疑诊该病时，应进行基因检查，发现杂合突变需要进行家系验证。治疗和管理建议：建议采取的治疗和管理建议。需及时处理脑血管病危险因素，并在家系中对基因携带者进行卒中的一级预防。（四）相关的基因突变都可导致常染色体显性，基因致病突变通常为终止码突变或者导致三螺旋甘氨酸的甘氨酸替换的错义突变。该病可累及眼、肾和脑，也是散发性脑出血的危险因素，我国有个别报道。病理改变特点小动脉管壁增厚或脑小

17、动脉局部平滑肌细胞丢失，伴随型胶原的沉积，电镜显示毛细血管基底膜增厚。临床和影像表现如下。成年患者多在岁发病，在同一家系的不同成员之间临床表型异质性很大，。神经系统表现主要为脑出血或缺血性卒中，出现偏瘫、癫痫以及认知功能障碍，部分患者出现肌肉痉挛和疼痛。体育锻炼、创伤和抗凝治疗可能为急性发作诱因。其他常见症状包括眼部异常（视网膜血管扭曲、早期白内障等）、肾脏损害（血尿、肾小球功能障碍、肾功能不全、肾囊肿）、肝囊肿和溶血性贫血。表现为各种类型的脑出血（包括微出血）、侧脑室周围和深部、腔隙性脑梗死、颅内钙化、多发颅内动脉瘤（图）。婴幼儿还可出现脑穿通畸形、脑室扩张、局灶性皮质发育不良、小脑萎缩等，

18、也有患者出现脑桥损害为主的脑桥显性遗传性小动脉病伴白质疏松。胶原蛋白基因突变常染色体显性遗传性脑小血管病的脑改变大脑半球白质高信号伴腔隙性脑梗死（）基底动脉迂曲扩张（，箭头）脑桥腔隙性脑梗死（箭头）（）脑室周围白质高信号（）诊断建议：成年患者出现脑小血管病临床表现，同时合并存在眼部、肾脏、肌肉受累表现，应想到该病的可能。当患者出现脑小血管病的改变伴随多种类型脑出血，应高度怀疑到该病可能。婴幼儿的显示脑结构异常，也要想到该病的可能。当临床和影像学疑诊该病时，应进行基因检测以明确诊断。当基因变异意义未明时，可以进行外周血管的病理检查，发现管壁型胶原的异常沉积有助于基因变异致病性的判断。治疗和管理建

19、议：不推荐对该病进行抗血小板和抗凝以及静脉溶栓治疗。应避免头部创伤，或过度或长时间的高风险体育活动。如果待分娩的胎儿携带该病的突变基因，则应考虑剖腹产。对于该病的突变基因携带者，需进行脑、视网膜血管检查、超声心动图和腹部彩色超声检查。（五）该病由基因突变引起的以脑、视网膜和肾脏损害为主的常染色体显性，突变多为基因末端的移码突变，导致蛋白末端的截短，从而导致蛋白亚细胞的错误定位。该基因突变也可以导致综合征、系统性红斑狼疮、家族性冻疮性狼疮、脑炎、高纤维蛋白原血症、视网膜血管病伴脑白质营养不良，。病理检查，脑组织可见灶性坏死伴胶质细胞增生和钙化，血管壁纤维性增厚。免疫组化染色可见中枢神经和内脏器官

20、的不同细胞核中阳性，少突胶质细胞中表达显著，电镜检查可见血管坏死和细胞基底膜的多层化。临床和影像表现如下。患者多有常染色体显性遗传家族史，在岁左右发病，平均诊断年龄为（）岁。首发症状是视网膜血管病导致的视力下降，伴随雷诺现象；随疾病发展出现不同程度的肾脏损害、肝脏损害、贫血、高血压和轻度雷诺现象、偏头痛、胃肠道出血；岁左右出现卒中样发作、认知功能障碍、精神障碍和癫痫发作，。其他少见的损害如高脂血症、甲状旁腺功能亢进等。典型表现为（图）：（）伴结节样强化斑片状；（）呈环形强化并存在占位效应较大的，即假肿瘤样脱髓鞘，可作为主要诊断标准之一。病变以皮质下及脑室周围分布为主，胼胝体、幕下相对不受累，约

21、半数病变位于额叶。也可表现为年龄相关的非特异性，腔隙性脑梗死不常见。可显示脑白质局灶性钙化。基因突变导致的视网膜脑血管病变伴白质脑病和系统性表现（）的脑影像改变左侧放射冠大片状以及其他部位散在小片状低密度病灶（）这些病灶在相为高信号病灶（）病变区域中心不规则环形强化，其他小病灶也可见局灶性强化除显示左侧放射冠片状低密度病灶，可见双侧半卵圆中心白质多发点状钙化诊断建议：年轻患者出现不明原因的视网膜病，若干年后出现脑、肾脏、肠系膜等系统病变，应想到该病可能；如果合并常染色体显性遗传性家族史，应高度怀疑该病可能。当头颅显示类似炎性脱髓鞘或者脑肿瘤的，伴随钙化，应进一步考虑到该病的可能。当头颅显示不对

22、称性的皮质或皮质下白质多发的，也要考虑到该病的可能。当临床和影像学疑诊该病时，应进行基因检测以明确诊断。当基因变异意义未明时，或该病患者被误诊为脑肿瘤而行活检或手术，可以对病灶组织进行病理检查，免疫组化染色不同细胞核中阳性有助于诊断。治疗和管理建议：该病存在多系统损害，需要进行多学科管理，分别对眼部、肾脏和脑损害进行管理。不推荐该病患者进行抗血小板二级预防。不推荐该病患者进行免疫抑制疗法。托法替尼可能改善基因突变患者的症状。（六）相关显性遗传性脑淀粉样血管病基因突变可以导致常染色体显性遗传性脑淀粉样血管病（，），基因突变后，导致淀粉样蛋白沉积在脑膜和皮质的小血管壁，血管继发炎性反应和变性改变，

23、小血管壁破裂引起脑叶皮质出血和蛛网膜下腔出血；小血管的管腔闭塞引起和腔隙性脑梗死。临床和影像表现如下。发病年龄多在岁左右，多无脑血管病危险因素，表现为反复脑出血和进行性认知功能下降。脑出血主要分布于脑叶和皮质下的单发或多发性病灶，出现癫痫、头痛、偏瘫和偏身感觉障碍。也可以出现短暂性局灶性神经系统症状发作、精神行为障碍和痴呆。头颅的加权梯度回波和磁敏感加权成像显示脑叶出血、皮质和皮质下微出血、皮质表面铁沉积、凸面蛛网膜下腔出血、皮质微梗死、皮质萎缩等，。症状前患者微梗死和更为普遍。诊断建议：中年患者反复出现以皮质为主的脑出血和进行性认知功能下降，应考虑该病可能，如合并常染色体显性遗传家族史，则高

24、度怀疑该病。头颅显示以及各种类型出血，应考虑到该病的可能。当临床和影像学疑诊该病时，应进行基因检测以及家系验证。基因检查还应包括胱抑素（）、内膜蛋白（）、早老素（）等基因。尽管血管壁上发现沉积是该病的病例特征之一，由于存在出血风险，不建议对疑诊该病的患者进行脑活检。治疗和管理建议：除非证明存在类淀粉血管炎，否则无需进行免疫抑制治疗。对该病患者需要进行严格的血压控制，以降低脑出血风险。该病患者在任何疾病阶段都应避免给予抗血小板或抗凝治疗。没有研究提示他汀类降脂药物对该病患者有治疗作用。该病是静脉溶栓的禁忌证。（七）病该病是基因突变所致的染色体连锁的溶酶体贮积病。由于基因突变导致缺乏，鞘脂三聚己糖

25、神经酰胺及其脱乙酰基衍生物溶血球菌糖基神经酰胺积累在血管的内皮细胞和平滑肌细胞，也出现在心肌细胞、肾细胞、肠神经元，形成膜性包裹的嗜锇性板层体或斑马体，导致心脏、肾、脑、外周神经系统和胃肠等系统受累，。该病在亚洲青年卒中的发生率为，。临床和影像表现如下。男性患者一般比较严重，杂合女性患者症状变异很大。一般在儿童期先出现发作性双足烧灼样疼痛和皮肤血管角质瘤，在青年和成年期陆续出现脑血管病、肾脏病和心肌病。脑血管病中缺血性中风最常见，多发生于岁，男性发病中位数在岁，女性在岁，主要累及后循环，导致患者出现偏瘫、偏身感觉障碍、球麻痹和认知功能障碍。个别患者出现脑出血和脑静脉血栓形成。该病可见半数患者存在进行性加重的，但分布缺乏特异性，其他改变包括脑梗死、微出血和（图）。脑梗死和的发展与年龄、性别以及类型有关。后循环的动脉扩张伴血流速度减慢也可以见于该病。病脑影像右侧丘脑脑梗死（箭头，）右侧脑桥脑梗死（）脑室周围脑白质高信号，多发腔隙性梗死，右侧枕叶脑梗死（）右侧枕叶病灶呈显著高信号扩散受限，符合脑梗死急性期（）诊断建议：青中年卒中患者出现皮肤血管角化瘤、发作性肢体远端疼痛、非糖尿病性肾脏损害或心肌病，应考虑该病的可能。头颅出现脑小血管病的常见改变，特别是后循环受累，应考虑到该病的可能。当临床和影像学疑诊该病时，应进行