医学免疫学第十九章免疫缺陷病课件

1、第十九章（Immunodeficiency disease）免疫缺陷病免疫缺陷病(immunodeficiency disease，IDD) :免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征。概 述 IDD的概念:免疫细胞的发育异常与免疫缺陷病IDD 分类:按其发病原因可分为：原发性免疫缺陷病(PIDD)获得性免疫缺陷病(AIDD)按累及的免疫成分可分为：体液免疫缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷IDD 共同特点: 易感染：最主要和常见表现，主要死因。感染性质与缺陷类型有关。 体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷：化脓性细菌感

2、染 细胞免疫缺陷：胞内寄生病原体感染 易患恶性肿瘤：尤见T细胞免疫缺陷白血病、淋巴瘤多见 多伴自身免疫病：SLE、RA、恶性贫血等。 遗传倾向-1/3为常染色体隐性/显性遗传(AR/AD)-1/5为性染色体隐性遗传(XL)-15岁以下PIDD患者多为男性多系统受累且临床表现多样T、B代谢障碍T、B代谢障碍信号转导障碍Pig-基因缺陷红细胞缺乏DAF和MIRL整合素2缺陷21q22Xp21，1q25，16q2416p13一、原发性B细胞缺陷 由于B细胞发育缺陷或由于B细胞对T细胞传递的信号反应低下Ab生成障碍，体内Ig降低或缺失。主要临床特征：反复化脓性感染 选择性IgA缺陷(selective

3、 IgA deficiency)遗传特征：常染色体显性/隐性遗传发病机制：不明，可能是非Ig基因区某个基因异常 所致。免疫学特征： *血清IgA50mg/L (正常：1.52.6g/L), SIgA极低，IgM和IgG水平正常或略高 *细胞免疫功能正常 *多无明显症状，或仅表现为呼吸道、消化道、泌尿生殖道反复感染，常伴自身免疫病和超敏反应性疾病。遗传特征: X性连锁隐性遗传发病机制: X染色体上CD40L基因突变 T细胞表达CD40L缺陷 T、B细胞相互作用受阻 IgG、IgA和IgE重链类别转换障碍免疫特征：*IgM水平升高，但其他类Ig低下或缺乏*血清含大量针对自身PMN、Pt、RBC抗体

4、*反复发生胞外细菌感染和机会感染 X-性连锁高IgM综合征(X-linked hyperimmunoglobulin M syndrome,XHM) 二、原发性T细胞缺陷病 涉及T细胞发生、分化和功能障碍的遗传性疾病。T细胞缺陷不仅影响T效应细胞，也会间接影响单核-吞噬细胞和B细胞。因此，多数T细胞功能缺陷常伴体液免疫功能缺陷，虽然某些患者血清Ig水平正常，但机体并不能对Ag刺激产生特异性Ab。 DiGeoge综合征(先天性胸腺发育不全)发病机制:22号染色体某区域缺失 胚胎早期第、对咽囊发育障碍 来源于、咽囊的胸腺、甲状旁腺、 主动脉弓、唇、耳发育不良DiGeorge综合征T细胞数量,缺乏T

5、细胞应答 B细胞数正常，抗体水平正常或降低，但 TD抗原不能诱导特异性抗体产生胸部纵隔X片缺少胸腺阴影 免疫学特征：治疗:胚胎（胚龄 14周龄）胸腺移植无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型 T细胞活化和功能缺陷:患者外周血T细胞数目正常，但细胞活化及功能障碍。 CD3、链缺陷 胞内信号转导受阻 T细胞活化异常 ZAP-70缺陷 TCR信号转导障碍 T细胞增殖、分化受阻三、原发性联合免疫缺陷联合免疫缺陷病（combined immunodeficiency disease,CID):是一类因T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病。患者表现为严重和持续的病毒及机会性感染。

6、重症联合免疫缺陷病（SCID）(severe combined immunodeficiency disease，SCID)是源自骨髓干细胞的T、B细胞发育异常所致的疾病，机体不能产生体液免疫和细胞免疫应答。治疗:早期的骨髓移植(Bone Marrow Transplant)类型： *常染色体隐性遗传 * X性连锁隐性遗传遗传特征：性染色体遗传缺陷（占SCID46%）发病机制: IL-2R链（c 链）基因突变 多种CKR(IL-2R、IL-4R、IL-7R等）功能缺陷 T、B、NK细胞成熟受阻和功能障碍 反复感染免疫学特征： 外周血T细胞和NK细胞减少，B细胞数量正常但功能障碍，血清Ig水平低

7、下。1.X-性连锁重症联合免疫缺陷病（X-linked SCID,XSCID）遗传特征:常染色体遗传缺陷发病机理: ADA或PNP基因缺陷 核苷酸代谢产物dATP或dGTP蓄积 抑制DNA合成所必需的核糖核苷还原酶 早期T和B细胞发育停滞于pro-T/pro-B免疫学特征:T细胞和B细胞缺陷，反复发生病毒、细菌和真菌的感染。（1）腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷引起的SCID2、常染色体隐性遗传的SCID（2） MHC/类分子缺陷引起的SCIDTAP基因突变CD8+T细胞功能缺陷， 易发生慢性呼吸道病毒感染 MHC类分子缺陷发病机理：类反式活化子(CTA )、RFX5和RF

8、XAP基因突变 MHC类分子表达障碍 CD4+T细胞分化障碍(阳性选择障碍)及抗原 提呈受阻免疫学特征:细胞免疫功能严重受损；迟发型超敏反应及对TD抗原的抗体应答缺陷, Ig水平;对各种微生物的易感性。 MHC类分子缺陷（裸淋巴细胞综合征）1.伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS ) *X-性连锁隐性遗传 *X染色体短臂编码WAS蛋白的基因缺陷 细胞骨架不能发生移动 免疫细胞间相互作用受阻2.毛细血管扩张性共济失调综合征(ATS) *常染色体隐性遗传 *TCR和Ig重链基因断裂、DNA修复障碍及 PI3激酶(PI3K)缺陷(二）其他SCID四、

9、补体系统缺陷1、遗传性血管神经性水肿C1INH缺陷 C2裂解失控，C2a蓄积 血管通透性增高 皮肤粘膜水肿（遗传性血管神经性水肿） 编码N-乙酰葡萄糖胺转移酶的pig-基因突变 红细胞膜糖基化磷脂酰肌醇（GPI）表达缺陷 衰变加速因子（DAF，CD55）和膜反应性溶解 抑制物（MIRL，CD59）不能与GPI结合 红细胞对补体溶解的敏感性 阵发性夜间血红蛋白尿DAF:抑制C4b2a形成，分解已在细胞表面形成的C4b2a；MIRL:阻止MAC组装2、阵发性夜间血红蛋白尿(补体受体缺陷)五、吞噬细胞缺陷（一）中性粒细胞数量减少 * 粒细胞减少症：外周血中性粒细胞1.5109/L * 粒细胞缺乏症：

10、外周血中性粒细胞几乎缺如 病因：髓样干细胞分化障碍 临床表现：严重咽炎，多死于败血症或脑膜炎（二）吞噬细胞功能缺陷 * 趋化功能缺陷（白细胞懒惰综合征） * 黏附功能缺陷（ 白细胞黏附缺陷，LAD） * 杀菌功能缺陷 （慢性肉芽肿病和Chediak-Higashi综合征）1.白细胞黏附缺陷（Leukocyte adherence deficiency, LAD)病因：常染色体隐性遗传发病机制： CD18基因突变 整合素2亚单位（CD18)表达障碍 整合素家族中具有共同2亚单位LFA- 1、 Mac-1/CR3和gp150、95/CR4缺陷 中性粒细胞趋化、黏附障碍 反复化脓性细菌感染遗传特征:

11、性联或常染色体隐性遗传发病机制: 编码还原型辅酶 （NADPH)氧化酶系统的基因缺陷 吞噬细胞缺乏NADPH氧化酶 杀菌作用受阻 微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除 持续刺激CD4+ T细胞 肉芽肿2. 慢性肉芽肿病（Chronic granuloma disease,CGD） 吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPH H+e-+O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（CGD）细菌无杀菌性呼吸爆发感染易感性：易发生过氧化氢酶阳性菌（葡 萄球菌、大肠杆菌等）及真菌 感染。检测：硝基蓝四氮唑 （NBT）试验阴性 第二节 获得性免疫缺陷病(acquired immunodef

12、iciency disease, AIDD)AIDD:指后天因素造成的、继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病。诱因：1、非感染性因素营养不良：最常见原因 恶性肿瘤：霍奇金病、骨髓瘤医源性免疫缺陷：免疫抑制药物及放射性损伤等2、感染 某些病毒(HIV、麻疹V、风疹V、CMV、EBV等)、细菌（结核、麻风杆菌等）和寄生虫感染 获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immunodeficiency Syndrome ，AIDS）AIDS :即艾滋病。是由HIV引起的免疫缺陷病，病人以CD4+ T细胞减少为主要特征，同时伴有反复机会感染、恶性肿瘤以及中枢神经系统退化。HIV： Human

13、Immunedeficiency Virus 人类免疫缺陷病毒AIDS-全球重要的公共卫生问题美国1981年诊断出首例艾滋病患者；根据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织2009年11月23日共同发布的2009年全球艾滋病报告：2009年全球新增HIV感染者260万人，180万人死于艾滋病，截止到2009年底，全球共有HIV感染者3330万人中国:2010年10月底，累计报告艾滋病病毒感染者和病人37万余例，其中病人13万余例，死亡6.8万余例。HIV的流行湖南：1992年首次发现两例截至2010年10月31日，全省累计发现HIV感染者已突破万例，其中艾滋病病人3776人，死亡2437人。据专家估

14、计，全省实际HIV感染者可能有2-3万人。报告艾滋病病毒感染人数排在前五位的市依次为：衡阳市、永州市、长沙市、怀化市和邵阳市。一、病原学：HIV（HIV-1HIV-2）（一）形态与结构病毒形态：球形，80120nm病毒结构：由外至内分包膜内膜蛋白核衣壳包 膜gp120：刺突，结合宿主细胞CD4 分子；高度易变gp41：跨膜蛋白，介导病毒包膜与细胞 膜的融合核衣壳核心：RNA（两条单正链）、逆转录酶、 整合酶、蛋白酶衣壳 病 毒 体衣壳蛋白：p24（高特异性）核衣壳蛋白：p7脂双层膜gp120gp41包膜糖蛋白p24衣壳蛋白p17内膜蛋白p7核衣壳蛋白逆转录酶蛋白酶整合酶( 一）传染源 AIDS

15、患者；HIV携带者；（二）传播方式1、性接触传播：同性恋、异性恋、双性恋2、血液传播：静脉吸毒、输血或血制品3、母婴垂直传播：胎盘、产道、母乳4、其他：如器官移植、人工受精等。二、传染源与传播方式（一） HIV易感细胞 ：CD4+细胞 主要是CD4+ T细胞，表达CD4分子的单核-巨噬细胞、树突状细胞、神经胶质细胞、神经元细胞等也是HIV侵犯的重要靶细胞。三、AIDS的发病机制 HIV的受体：CD4分子（HIVgp120与 CD4分子的V1区高亲和力结合） HIV的辅助受体： 趋化性细胞因子受体（CXCR4、CCR5）是HIV的辅助受体（共受体） （二） HIV侵入CD4靶细胞的机制HIV侵入

16、靶细胞的分子机制HIV侵入免疫细胞机制gp41分子N末端嵌入靶细胞膜,促使病毒包膜与靶细胞膜融合,病毒核心进入靶细胞HIV包膜糖蛋白gp120与靶细胞表面CD4分子结合gp120构象改变，暴露出被其掩盖的gp41gp120-CD4与靶细胞表面CCR5或CXCR4结合，形成CD4-gp120-CCR5或CXCR4三分子复合物1. CD4+T细胞（三）HIV损伤免疫细胞的机制 (1)HIV直接杀伤靶细胞 大量病毒芽生破坏细胞膜细胞溶解； 感染细胞胞质内积聚大量非整合性病毒RNA及核心蛋白分子干扰细胞功能； 感染细胞表达的gp120与未感染细胞CD4分子结合细胞融合，形成多核巨细胞细胞膜通透性改变、

17、细胞代谢异常细胞死亡； HIV感染骨髓CD34前体细胞 CD4T细胞产生*HIV诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子抑制正常细胞生长因子的作用HIV 诱生特异性CTL （CD8+ CTL）或抗体特异性细胞毒作用或ADCC 效应杀伤靶细胞*HIV编码的超抗原携带某些TCRV的CD4+T细胞死亡(2) HIV间接杀伤靶细胞(3)HIV诱导T细胞凋亡3.单核-巨噬细胞HIV感染单核-巨噬细胞 损伤其杀伤、黏附、趋化及其抗原提呈能力。HIV超抗原诱导多克隆B细胞 激活 B细胞功能紊乱及Th对B细胞的辅助能力 体液免疫功能2.B细胞M被HIV感染但不易将HIV杀死 M成为HIV庇护所HIV可感染DC细胞、N

18、K细胞 靶细胞功能障碍FDC是HIV感染的重要靶细胞和主要庇护所4.HIV对其他免疫细胞的损伤（四）HIV逃逸免疫攻击的机制*表位序列变异与免疫逃逸* FDC与免疫逃逸: DC-SIGN为HIV受体，能特异性高亲和力地与gp120结合捕获HIV，保护病毒不被降解，并将HIV传递给易感的CD4+ T细胞。*潜伏感染与免疫逃逸HIV gp120CD4-靶细胞进入CD4+靶细胞受损， AIDS整合，潜伏激活大量复制四、 HIV感染的临床特点+增殖急性感染期潜伏期典型AIDS发病期症状期:出现AIDS相关症候群AIDS典型的临床表现：机会性感染：*真菌:白假丝酵母菌、肺孢子菌、新生隐球菌等*细菌：结核

19、杆菌、李斯特菌等*病毒：CMV、HSV、VZV等*原虫：隐孢子虫、弓形体等恶性肿瘤： Kaposi肉瘤、恶性淋巴瘤等神经系统异常真菌感染上：白假丝酵母菌感染引起的鹅口疮左：白假丝酵母菌性肺炎Kaposi肉瘤原虫及病毒感染 带状疱疹病毒感染卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏HPV感染AIDS Patients五、免疫学诊断*检测病毒抗原：检测HIV p24抗原用于早期辅助诊断*抗HIV抗体检测：最常用 初筛：ELISA 确诊：免疫印迹法（Western blot） * CD4+T/CD8+T细胞比值及CD4+T细胞计数 CD4+T/CD8+T细胞比值甚至倒置 CD4+T细胞500个/l:易发生严重机会感染 CD4+T细胞200个/l:发生AIDS六、防治原则1、预防 * 控制传染源 * 切断传播