医学第12章遗传病的诊断与防治医学遗传学

1、医学第12章遗传病的诊断与防治医学遗传学学习目标说出产前诊断、基因诊断、遗传咨询、基因治疗的概念描述遗传病的诊断方法及遗传病的预防环节叙述婚前检查的主要内容和意义简述遗传病的治疗原则及治疗常用方法第1节 遗传病的诊断 一般诊断 遗传学特殊诊断 出生前诊断按诊断方法按诊断时间临床诊断症状前诊断一般诊断方法 病史采集、症状和体征检查、实验室检查、辅助性器械检查 遗传学特殊诊断方法 染色体和性染色质检查、特殊酶和蛋白质的生化分析、携带者检出、系谱分析、皮纹分析，产前诊断、基因诊断。 诊断方法概念 医务工作者根据患者已出现的临床表现进行疾病的诊断分析和遗传方式的判断，是遗传病诊断的主要内容。 一、临床

2、诊断（临症诊断）方法 询问病史、体格检查系谱分析染色体和性染色质的检查生化检查皮肤纹理分析基因诊断（一）询问病史、体格检查1.询问病史婚姻史家族史生育史2.症状和体征 案例 某婴儿出生后母乳喂养，几天后出现呕吐、拒食、腹泻、失重，1星期之后出肝脏损害症状和黄疸、腹水。随后，出现白内障，并表现出智力发育障碍和生长发育障碍，血和尿中半乳糖含量增高，而血糖低下等症状。最终因肝功能衰竭或感染致死。 案例分析 婴儿出生后12星期出现黄疸并伴有呕吐和肝脾肿大等症状，应即怀疑患有半乳糖血症 。 该病系半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶遗传性缺乏所致。为常染色体隐性遗传。 本症可通过新生儿筛查发现患者。若能及时采取措

3、施，严格限制婴儿饮食中的半乳糖成分，则症状可得到较好的控制。 遗传异质性 概念：是指表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具有不同的基因型。 案例 一对夫妇均为先天性聋哑(AR) ，但所生子女全部正常 ，为什么？案例分析 先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性。夫妇均为聋哑，而所生子女全部正常，说明这对夫妇的聋哑基因缺陷不在同一位点。设：d和e分别代表着2个有关的隐性致病基因 父亲基因型 母亲基因型 ddEE DDee 精子 dE De 卵子 DdEe 子代 他们的子女全是杂合子DdEe，每个基因位点上都有一个显性的正常等位基因，因此都是正常听觉。(二)系谱分析 目的：是否为遗传病患者

4、？遗传方式？注意事项 获得完整、准确、详细、可靠的资料 四要四不要要亲自诊查，不要只听咨询者口述；要使系谱中成员足够多，不要系谱不完整；要注意患者及家属心理状态，不要使材料不真实；要注意遗传异质性等不典型系谱，不要轻率下结论；案例单纯性多指畸形(AD)，共调查了115个家庭，子代中均有此种多指畸形，其中91对婚配类型为受累者正常，24对为正常正常。根据AD家系谱特点，理论上115个家庭中亲代应有115个患者，说明其中有24人是不外显者。1 2 1 2 3 4 5 1 2 3 4 案例有些遗传病在出生时就已出现，是先天的。但有些遗传病到一定发育阶段才出现。 如：黑蒙性白痴 儿童时期 面肩肱型肌营

5、养不良 245岁 肢带型肌营养不良 青春期 遗传性舞蹈病 1560岁 (三)染色体和性染色质的检查 1.染色体检查(核型分析) 目的：确诊染色体病 标本来源：外周血、绒毛膜、羊水中的脱落 细胞、脐血、皮肤等组织 何人要做染色体检查？有下列情况之一时，建议做染色体检查(1)有明显智力发育不全、生长迟缓，或先天畸形。(2)习惯性流产。 (3)原发性闭经和女性不孕症。(4)无精子症及男性不育症。(5)两性内外生殖器畸形者。(6)家族中已有染色体异常或先天畸形的个体。 (7)35岁以上的高龄孕妇，应做产前诊断。(8)智力低下伴有大耳朵、大睾丸或多动症者。(9)接触各种致畸物质者。 案例某夫妇生有一儿子

6、，其面容特殊，鼻梁低平，两眼外眼角向上翘。口常半张，流口涎。智力严重低下，无语言能力。请分析：本病是遗传病吗？要做哪些检查？哪些人应去做检查？如果这对夫妇想生一个健康的孩子应该怎么办？案例分析本病怀疑是先天愚型（21三体综合征）。夫妇和患儿都要做染色体检查。 患儿的核型可为游离型,即47,XY,+21或易位型，即46，XY，-14，+t(14;21)。异常核型可能为新突变产生，也可能亲代是平衡易位携带者。 如果这对夫妇想生一个健康的孩子最好做产前染色体检查。2.性染色质检查 标本 皮肤或口腔上皮细胞、女性阴道上皮细胞、羊水细胞及绒毛膜细胞等。 目的 确定胎儿性别以助于X连锁遗传病诊断； 协助诊

7、断性染色体病； 用于对两性畸形的检查。 项目 X染色质Y染色质(四)生化检查 目的 确诊单基因病 方法 应用生化技术对蛋白质和酶进行定性、定量分析。案例本病属于常染色体隐性遗传。苯丙酮尿症(PKU) 患者由于缺乏苯丙氨酸羟化酶，使苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，导致患者尿中苯丙酮酸增加。测得某人血清中苯丙氨酸浓度为0.7g/L(正常为0.01 0.03 g/L ) ，说明什么？由于血清中苯丙氨酸浓度高于正常值，结合表现出来的体征，应诊断为苯丙酮尿症患者。案例 一对夫妇为近亲结婚，婚后生下一白化病孩子，在怀孕第二胎早期，测得胎儿酪氨酸酶阴性，请分析是保留胎儿还是终止妊娠，为什么？ 白化病案例分析白化病

8、是AR遗传病。该病因缺乏酪氨酸酶，不能形成黑色素，导致患者虹膜、皮肤、毛发缺乏色素、羞明。再生患儿的风险为1/4。现测得第二胎酪氨酸酶阴性，说明此胎儿仍为白化病患儿。应选择终止妊娠。AaAaaa?(五) 皮肤纹理分析 皮肤纹理(简称皮纹)是指人的掌、蹠、指和趾上的皮肤隆起的图像。 嵴纹:皮肤表面凸起的条纹沟纹:两条嵴纹之间的凹陷 皮肤类型指纹：弓形纹、箕形纹和斗形纹 掌纹：重要的是轴三叉点(t)与atd角的测定 指纹斗形纹：有2个三叉点 箕形纹：有1个三叉点 弓形纹：没有三叉点 3条大褶纹 掌褶远端横褶纹近端横褶纹大鱼际纵褶纹 轴三叉点(t)与atd角 我国正常人atd角的平均值约为41 皮纹

9、与染色体病相关性 染色体病患者的皮肤纹理具有特异性变化 先天愚型患者以尺箕为多有1/31/2患者为通贯手轴三叉点高位，atd角增大小指常是单一指褶线常见染色体病患者的皮肤纹理特征皮纹特征 正常人群21三体综合征18三体综合征5P-综合征特纳综合征弓形纹数多于7个 180弓形纹数多于8个 832第五指一条指褶纹0.51740通贯掌(双手)2312535三叉点t382多见三叉点t3%25%80胫侧弓形纹 0.5% 72% (六) 基因诊断 概念 利用DNA重组技术，直接从DNA水平检测人类遗传性疾病的基因缺陷，因此，基因诊断又称为DNA分析法。 优点 直接从基因型推断表现型，做出产前和发病前的早期

10、诊断或现症病人的诊断。 不受取材细胞类型和发病年龄限制 首创者美籍华裔科学家简悦威（YW.Kan）在1976年首创 。简悦威（YW.Kan）世纪70年代，发现地中海贫血症源于基因缺失，因此独创性地发明了DNA检测技术，通过抽羊水为胎儿验证的“产前诊断” 诞生了，被誉为“基因诊断之父”。鉴于他出色的学术成就，2次获诺贝尔奖提名。还先后入选为多个国家科学院院士。1996年，成为中国科学院第一个外籍院士。常用方法 核酸分子杂交 PCR扩增特殊电泳技术核酸分子杂交原理是具有一定同源性的两条核酸单链在一定条件下根据碱基互补的原则可以形成双链.将已知的特定基因（如先天性遗传疾病的某些特定基因）用同位素标记

11、，制备成基因探针，利用分子杂交技术，基因探针可与同源序列互补形成杂交体，以此检测组织细胞内有无特定基因或DNA片段，如临床上已应用于产前诊断遗传性疾病。 核酸分子杂交示意图PCR扩增技术（聚合酶链反应）PCR就是利用DNA聚合酶对特定基因做体外或试管内的大量合成。 PCR本身可直接用来鉴定特定基因的存在与否，也可以用来诊测基因是否有异常。 在医学上对遗传疾病或肿瘤癌症的诊断及预后的评估；对细菌、病毒及霉菌感染的诊断。也可成为一个生产线大量复制特定的基因进行基因密码的读取。 地中海贫血检测 二、 症状前诊断概念：指在某些遗传病临床表现出现之前所作的诊断 应用：常染色体迟发显性遗传病症状出现前的诊

12、断，以便在婚育方面早作准备，预防悲剧的发生。 主要技术：家系调查和系谱分析，各种临床检查和实验室检查，DNA诊断技术的应用 明确诊断：只有DNA检查，即基因诊断常见几种显性遗传病的症状前诊断疾 病诊断方法诊断目的家族性多发性结肠息肉病 乙状结肠镜检查、RFLP检查遗传咨询、早期结肠切除家族性高胆固醇血症脂类检查、突变基因筛查遗传咨询、预防冠心病成人多囊肾超声检查、突变基因筛查遗传咨询、早期治疗强直性肌营养不良肌电图、（CAG）n筛查遗传咨询第二节 遗传病的治疗一、手术治疗一、矫正畸形二、器官和组织移植羊水中甲基丙二酸含量增高，胎儿可能患甲基丙二酸症，会引起新生儿发育迟缓和酸中毒，应在出生前和出

13、生后给母体和患儿注射大量VB12。羊水中T3增高，胎儿可能患甲状腺功能低下，给孕妇服用甲状腺素。二、 药物治疗原则：补其所缺 去其所余一、出生前治疗患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。二、症状前治疗原则：补其所缺 去其所余一、出生前治疗三、现症病人治疗原则：补其所缺 去其所余一、出生前治疗二、症状前治疗三、饮食疗法原则：禁其所忌一、产前治疗二、现症病人治疗 四、 宫内治疗在胎儿出生前在母亲子宫内接受的治疗。半乳糖血症维生素B12依赖性酸中毒先天性肾上腺皮质增生症五、基因治疗基因治疗(gene therapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因

14、，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。基因修正(gene correction)：定点导入外源正常基因，代替有缺陷的基因，对靶细胞基因组无任何改变。属于直接治疗。基因添加(gene augmentation)：非定点导入外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷的基因。属于间接治疗。基因替代(gene replacement)去除整个变异基因,用有功能的正常基因取代之,使致病基因得到永久的更正。基因增强（gene augmentation）将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物可以补偿缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强。基因抑制和（或）基因失活导入外源基因，抑制有害的基因表达。

15、方式： 体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代。基因治疗(gene therapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。 生殖细胞基因治疗：可根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布。基因治疗(gene therapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。方式： 体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代。关键： 外源基因的安全导入； 外源基因高效正确的表达。基因治疗(gene therapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有

16、缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。 生殖细胞基因治疗：可根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布。方式： 体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代。 已克隆正常基因，且明确该基因表达与调控机制条件： 疾病的发病机制及相应基因的结构功能清楚 导入基因具有合适的受体细胞，并能有效表达 具有安全有效的转运载体和方法基因治疗(gene therapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。1. 物理方法目的基因的转移 直接注射法1. 物理方法目的基因的转移 直接注射法 电穿孔法 微粒子轰击法1. 物理方法

17、目的基因的转移2. 化学法3. 膜融合法1. 物理方法目的基因的转移2. 化学法3. 膜融合法4. 受体载体转移法5. 同源重组法(homologous recombination)Xba IBst Ineo13.1 KbXba IXba IBst I11.1 Kb neo Xba I Bst I Xba I Bst I Xba I16.5 Kb7.7 KbBst I同源重组法将外源性目的基因定位导入受体细胞的染色体上，通过与该座位的同源序列重组交换，使外源DNA取代原位点上有缺陷的基因，达到基因修正的目的。1. 物理方法目的基因的转移2. 化学法3. 膜融合法4. 受体载体转移法5. 同源重

18、组法(homologous recombination)6. 病毒介导转移法病毒介导转移法病毒介导基因转移(virus mediated gene transfer) 以病毒为载体，将外源性目的基因通过基因重组技术，组装到病毒载体上，并使重组病毒感染受体宿主细胞，完成基因转移。第2节 遗传病的预防遗传咨询 环境保护遗传病的普查和登记产前诊断新生儿筛查 携带者的检出婚前检查一、环境保护注意畸形儿的产生妇女在孕早期尤其应该注意避免接触致畸剂和诱变剂，如射线、肾上腺素、苯、甲苯、氨蝶呤钠(氨基蝶呤)、甲丙氨酯(眠尔通)等，以防生出先天畸形儿。孕期病毒感染也可诱发畸形，如风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹

19、病毒、梅毒螺旋体和弓形体称之为生物五大致畸因子。此外，酒精和尼古丁对生殖细胞也有损伤作用。 星期六婴儿即“酒后婴儿”，西方一些国家叫“星期六婴儿”，意思是指星期六夜生活酗酒之后怀孕并生下的孩子。据统计，这种致畸、致残或智商受到影响的情况比较多见，男性过量饮酒后，酒精会对精子的形态和数量产生损害。如果这时导致女方怀孕，生下的孩子不健康因素就会增多。先天梅毒患儿 梅毒是传染性疾病，可以通过胎盘传染给下一代，出现死产、早产或先天性梅毒儿，即胎传梅毒。引起小儿全身各器官和组织的损害，造成功能障碍或死亡。 弓形虫化学致畸因子主要来自医药、食品防腐剂、水源或空气污染、吸烟及饮酒等 案例 这个仅出生三个月的

20、男婴长了一双像鸭掌样的蹼手，还有一个尖尖的鸟样嘴。脸部下颌骨回缩，下嘴唇没有发育成熟，上下牙齿不能“相遇”。 为了多攒些钱，孩子母亲怀孕期间，还在外地一家化工厂打工。不想竟会生下一个“怪胎”，现在全家人都痛苦极了。这类畸形非常罕见，很可能是因为孕期的环境污染造成的。二、 遗传病的群体普查 1.遗传病的普查 指对某一地区（或人群）进行遗传病的普查，以便了解该地区（或人群）中存在的遗传病的病种、发病率、遗传方式、遗传异质性等情况。 普查的人群应具有代表性，要包括不同年龄、不同职业、不同生活环境（农村、城市）等。 个人背景资料 病情及检出依据 发育史 婚姻史 生育史登记时要求内容准确、全面，至少包括

21、：2 遗传筛查 对某地区（人群）的某基因位点进行普查。及早发现带有致病基因的个体以及该基因在该人群中的分布情况（基因频率），以发现该病的发病规律及流行特点。 遗传筛查的基本条件： （1）已明确的遗传病 （2）有一定的发病率 （3）早期缺乏特殊的症状体征 （4）危害严重 （5）可以治疗 （6）有可靠、廉价,适合大规模进行的方法三、 婚 前 检 查 是指男女青年在结婚登记之前接受的一次全面的、与婚育因素有关的健康检查。 (一) 婚前检查的内容1.询问病史 2.体检 (二) 婚前检查的意义1.询问病史健康情况及患病史 近亲结婚史 遗传病或遗传缺陷家族史先天畸形、精神病、传染病史2.体检 全身检查、生

22、殖系统检查、实验室检查 婚前检查的意义 发现某些不宜结婚、暂时不宜结婚者 婚后不宜生育或暂时生育时必须进行产前诊断的疾病 生育时必须进行产前诊断的疾病 案例 小娟的第一个儿子只活了1个小时就夭折了。第二个孩子在临产前胎死腹中。小娟夫妇在绝望中开始思考：是不是我们有什么问题？医生给他们作了多项化验，又详细询问了双方家族病史，得知女方的父亲患有血友病。请解答以下问题：1.本病是遗传病吗？有什么遗传规律？2.婚前检查能预防患儿出生吗？3.小娟怎样才能生出健康的孩子？ 案例分析血友病属于XR遗传病，根据家系谱特征，小娟父亲基因型XhY小娟父亲 XhY小娟 XHXh小娟儿子XHY或XhY小娟女儿XHXh

23、或XHXH 小娟婚检时由医生介绍此病的遗传特征，通过保留女胎，流产男胎方式，避免患儿的出生；也可做产前诊断判断胎儿的情况，选择性流产。四、 产 前 诊 断 是以羊膜穿刺术和绒毛膜取样等技术为主要手段，对羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，以判断胎儿的染色体或基因等是否正常。 （一）产前诊断的对象(二) 产前诊断的方法与应用（一）产前诊断的对象夫妇之一有染色体畸变或平衡易位携带者35岁以上的高龄孕妇。夫妇之一有开放性神经管畸形，或曾生育过这种畸形儿的孕妇。夫妇之一有先天性代谢缺陷，或生育过这种患儿的孕妇。X-连锁遗传病基因携带的孕妇。有原因不明的习惯性流产史的孕妇。羊水过多的孕妇。夫妇之一有致

24、畸因素接触史的孕妇。具有遗传病家族史，又系近亲婚配的孕妇。不该发生的悲剧 刘女士的儿子出生才三个月就被诊断为地中海贫血病患儿，每5天必须上医院输一次血，治疗费用每月要花2000多元，经济上已不堪重负。如果不及时输血，孩子活不到5岁就会死于严重的贫血。而让刘女士懊悔的是，她的不幸仅仅因一时的侥幸心理，在怀疑和担心孩子会患有此病时，没有进行产前诊断，儿子出生后便成为先天性重度地中海贫血病患者，随时都可能死亡。地中海贫血病出生时与正常胎儿几无分别，多于生后6个月左右开始发病。表现为进行性溶血性贫血，血色素可低至2-4g/dl，肝脾肿大，脸色萎黄，苍白无力。此病目前国内外尚无有效的治疗方法，仅能依靠输血维持生命。由于极易