X年药物研发与评价研讨班-会议资料集(成都)

1、 PAGE 57药物研发发与评价价研讨班班会议资料料集20099.5 新法规下下仿制药药的研发发和评价价 陈震震仿制原料料药的工工艺研究究 黄晓晓龙仿制制剂剂的处方方工艺研研究 王王亚敏仿制药的的质量研研究有关物物质检查查研究 陈震仿制药的的质量研研究其他常常见问题题分析 吕东生物等效效性研究究中的主主要问题题分析 高晨燕燕来自企业业的实践践经验软胶胶囊及其其生产和和质量控控制0说明0.1研研讨的主主题有： V11Rzz1 0.1.1新法规规下仿制制药的研研发和评评价 GGo888c:| 0.1.2仿制原原料药的的工艺研研究 R YYf 0.1.3仿制制制剂的处处方工艺艺研究 SNNL?f 0

2、.1.4仿制药药的质量量研究中中的有关关物质检检查研究究 %$A8TTL3 0.1.5其他常常见问题题分析 LbnnsP|R 0.1.6物等效效性研究究中的主主要问题题分析等等。 QQ)j+o 8DD S oonehh 石石药集团团的牛占占旗博士士的企业业实践经经验讲座座 9, “软胶胶囊及其其生产和和质量控控制” nfdduXZZvW :oRRM:OOT QVFFe; 0.3.1坚决决打击药药品研制制中的不不规范和和弄虚作作假行为为，严格格高风险险产品的的审评； |=f hpIIK 0.3.2现阶阶段仿制制药通过过率已经经大幅下下降，可可绝对数数量还是是很大，但但考虑国国情，中中国目前前需要

3、大大量仿制制药，不不能靠新新药去满满足国内内的用药药需求，因因此支持持高水平平的仿制制药，做做到保证证上市药药品的质质量安全全，同时时要保持持群众有有药可用用（即积积极引进进临床急急需的品品种）； DVVjSppo0.33.3对对于双室室袋及肝肝素的审审评采取取暂缓处处理，双双室袋需需等待政政策导向向或包材材技术成成熟后进进入正常常审评。肝素需需解决杂杂质问题题，待中中检所把把杂质检检查方法法确定后后开始审审评； cBZTT9p 0.33.4在在不批准准的品种种中，资资料雷同同或不真真实的品品种占337.880%，其其它不批批准的品品种主要要存在工工艺不合合理、缺缺中间体体控制方方法，生生物等

4、效效性分析析方法不不合理、图谱不不真实等等问题。对于多多组分生生化药、来源于于脏器的的生化药药注射液液几乎不不批准（1100%），存存在组分分不清，缺缺少有效效质控指指标、病病毒灭活活等诸多多问题； Qbb 3R00y 0.33.5原原则上不不再批准准缺乏系系统研究究，关键键信息不不全，临临床有效效性证据据不足或或风险大大于获益益的仿制制药上市市。对临临床已淘淘汰或正正在淘汰汰、组方方不合理理、安全全性风险险高的药药物或品品种不宜宜继续开开发，采采用宽进进严出的的审评原原则，保保证公众众需求用用高质量量的好药药。 VV2c88Eez 0.4仿仿制原料料药的工工艺研究究 rzzsMMTDNN Y

5、fHH3+& 0.4.1强调调了仿制制原料药药工艺研研究中的的质量一一致性，对对理化性性质应进进行详细细研究； bjjxBB#i 真实性性问题 Nr8 xn消消旋氨氯氯地平投投料量为为1866.0gg（0.46 moll），经经拆分后后S-氨氨氯地平平理论得量应应为933.0gg（0.23 moll），但但资料里里为1336.22g（00.333mmol），明明显高于于理论得得量； $b-OhKKPrr盐酸格拉拉司琼的的酰氯化化一步反反应的操操作完全全照抄文文献，文文献中的的草酰氯氯的摩尔尔数错误误，资料料也存在在同样问问题，也也未根据据工艺路路线制定定有效的的质控方方法。 :4wffaYyy

6、. b 起起始原料料的控制制情况缺缺失 qqJZff2c? P419q酒石石酸长春春瑞滨的的一步成成盐反应应资料中中，只提提供了简简单的制制备工艺艺、购货货发票及及供应商商的检验验报告书书，补充充资料提提供了长长春瑞滨滨碱的内内控标准准（无有有关物质质），因因为没有有提供长长春瑞滨滨碱的全全部和详详细的制制备工艺艺，各步步反应的的质量控控制方法法，未根根据长春春瑞滨碱碱的制备备工艺制制定有效效的质量量控制（尤尤其是有有关物质质）方法法，无法法保证产产品质量量； !#y: r 另一企企业采用用外购的的9-溴脱水水长春碱碱为起始始原料，经经脱溴得得长春瑞瑞滨粗品,柱层析析纯化后后加酒石石酸成盐盐制

7、得成成品。资资料中制制定了内内控标准准，但未未对该关关键起始始原料的的主要杂杂质进行行研究和和归属，也也未对这这些杂质质是否会会混入终终产品进进行研究究，也无无法保证证终产品品质量。 ryNrr c生产或或研究过过程质量量控制方方法不合合理、制制定的限限度无法法保证产产品质量量XMkk(+G: bLL|eOObCgg恩替卡卡韦分子子中含有有三个手手性中心心，其合合成使用用的起始始原料中中已经包包含了最最终产品品的三个个手性中中心，未未提供该该起始原原料详细细的生产产工艺和和生产过过程控制制资料、质量标标准等，起起始原料料的质量量控制没没有包含含光学纯纯度控制制，后续续工艺过过程未对对各步中中间

8、体的的光学纯纯度进行行有效控控制，终终产品质质量研究究中也没没有针对对可能存存在的异异构体进进行研究究考察，仅仅依据质质量标准准中的比比旋度不不能有效效控制该该产品质质量； =wM_ 另一企业业采用经经授权的的专利路路线，购购买其44、3-苄氧基基保护的的物质为为起始原原料经一一步反应应得恩替替卡韦。资料中中对原料料制定了了详细的的质量标标准，根根据其合合成路线线分析了了可能的的异构体体，并用用对照品品法控制制对映异异构体、三个非非对映异异构体及及工艺杂杂质，残残留溶剂剂等；相相关研究究中采用用反相柱柱结合手手性柱对对可能存存在的88个异构构体进行行了分析析，相应应的杂质质对照品品来源于于专利

9、授授权公司司，提供供了起始始原料可可能存在在的四个个异构体体的合成成路线，质质量研究究进行了了3个非非对映异异构体与与主峰的的分离度度试验，分分离度良良好。用用LC-MS对对3个异异构体与与主峰进进行了定定性，五五批样品品非对映映异构体体均为00.022%。在在稳定性性考察中中增加了了恩替卡卡韦与非非对映异异构体11、2、3混合合溶液作作为系统统适用性性试验，增增加了恩恩替卡韦韦与对映映异构体体的混合合溶液的的系统适适用性试试验。因因此前面面原料的的质量虽虽然不是是很理想想，但后后面的工工作详细细，且通通过控制制，使终终产品的的杂质低低于原料料，也通通过了审审查。 xXqSS?y ?BttM4

10、）缺乏乏工艺研研究的汇汇总分析析使得工工艺的评评价工作作难于进进行1新法规规下方制制药的研研发与评评价1.1 老法规规仿制药药审评的的回顾与与分析1.1.1 220088年药品品审评情情况a 完完成审评评任务：250034个个b 结结论为建建议批准准：92228个个（366.866%）批准临床床：10057个个批准生产产：61154个个c 仿仿制药和和简单改改剂型：163378个个d 结结论为建建议批准准：37780个个（233.088%）1.1.2 556/889类品品种的审审评结果果56/889类品品种共有有163378个个，审评评拟批准准品种为为37880个，总总的通过过率为223.00

11、8%中药审评评情况化药审评评情况拟批准23033（222.588%）14777（244.188%）你不批准准75988（744.500）45322（744.200%）暂缓处理理29799（主主要涉及及双室袋袋、肝素素等）总计1019986108820088年，国国家局共共批准新新药临床床申请4434件件，其中中有522种属于于新化合合物；批批准新药药生产申申请1665件，涉涉及1119种药药品，其其中包括括1类新新药5个个；批准准仿制药药生产115022件，涉涉及6114种药药品；批批准药品品进口申申请999件，涉涉及833种药品品20008年年药品注注册情况况通报1.1.320008年年中心

12、建建议批准准的药品品涉及重大大疾病谱谱分析艾滋病肿瘤肝炎 阿尔茨海海默氏结合备注国产上市市2（0）37（113）12（00）1（0）013/11657.888%进口上市市2（2）13（112）00015/99915.115%批准临床床6（6）63（556）14（66）5（1）1（1）70/443416.113%1.1.4治疗疗艾滋病病药品批批准情况况目前国外外上市的的HIVV药品有有六类、共244种。国国内批准准上市的的抗HIIV药品品有六类类、共118种（进进口9种种、国产产9种）。4个自自主创新新的抗HHIV药药物正在在临床试试验之中中。HIV统统计.ddoc1.1.5 反反映的理理念a鼓

13、励和和支持创创新b鼓励和和支持高高水平的的仿制c积极引引进临床床急需的的药品1.1.6 55/6类类不批准准情况a 集中中审评不不批准的的品种.xlssb资料比比对工作作总结（00805505）.doccc不批准准的原料料药合计计（20008007011）.xxlsd生物等等效性未批准准品种情情况.xxlse注射剂剂终端灭灭菌工艺艺不合格格品种汇汇总08807007.xxls1.1.7 55/6类类不批准准情况分分析a涉及真真实性或或雷同问问题品种种：377.800%（总总量）b 原料料药不批批准：559.550%（原原料药总总量）主主要问题题集中在在工艺不不合理、过程控控制缺失失等方面面c生

14、物等等效性不不批准：40.71%（生物物等效性性总量），主主要问题题集中在在分析方方法、图图谱等方方面d 多组组份生化化药注射射剂不批批准：1100%，主要要问题集集中在组组份不清清、缺少少有效质质控指标标、病毒毒灭活等等诸多方方面e其他制制剂不批批准：660.335%（其其他制剂剂总量），主主要问题题集中在在注射剂剂灭菌工工艺、原原辅料质质量控制制、关键键质控项项目缺失失或研究究严重不不足等方方面f其他不不批准：未缴费费、关联联等（关关联指的的是制剂剂不批准准，原料料也不批批准；原原料不批批准，制制剂也不不批准）1.1.8 反反映理念念a 坚决决打击药药品研制制中的不不规范和和弄虚作作假行为

15、为；b 加强强风险控控制，严严格高风风险产品品的审评评；c 遏制制低水平平重复，切切实保证证上市药药品的质质量、安安全性和和有效性性。1.1.9 工工作成效效a 重点点关注了了一些治治疗艾滋滋病、恶恶性肿瘤瘤等重大大疾病和和涉及公公共健康康危机的的药物，保保证了临临床急需需药物、治疗重重大疾病病等药物物的及时时上市。b 采取取积极措措施，有有效解决决了申报报品种过过多、审审评审批批严重超超时的历历史问题题，极大大地遏制制了药品品研制不不规范和和低水平平重复的的行为，同同时也使使一批高高质量的的药品尽尽快得以以上市，并并切实保保证上市市产品的的质量、安全性性和有效效性。即做到保保证上市市药品的的

16、质量安安全，同同时要保保持群众众有药可可用（即即积极引引进临床床急需的的品种）。1.1.10 审评工工作原则则“依法规规、按程程序、照照标准”a 556/889类品品种：在在过渡渡期品种种集中审审评工作作方案及及所附“总体技技术要求求”的基础础上，制制定的110项工工作程序序和100项技术术标准。b 非非56/89类类品种：严格按按照注册册司公开开发布的的48项项技术指指导原则则进行审审评。c 高高风险品品种：如如中药注注射剂、多组分分生化药药注射剂剂等涉及及安全性性问题的的，始终终坚持“高标准准，严要要求”。1.1.11 技术标标准a 化化学药品品技术标标准.ddoc关于涉及及提取的的原料药

17、药审评技技术要点点.dooc关于涉及及微生物物发酵来来源药物物的技术术审评要要点.ddoc合成多肽肽类原料料药技术术要点.doccb 多多组分生生化药技技术标准准.doocc 化化学药品品研究资资料及图图谱真实实性问题题判定标标准.ddoc1.1.12 技术标标准的形形成过程程a 四四次论证证医药界两两院院士士论证会会（20008年年1月）药品审评评专家论论证会（2008年1月）企业家代代表征求求意见座座谈会（220088年2月月）药监系统统内专家家前期论论证会（220088年4月月）b 五五次修改改中心内部部多次讨讨论、评评估c 220088年4月月21日日专家会会议定稿稿1.1.13 技术

18、标标准的制制定依据据a 主主要依据据药品注注册管理理办法及及其附件件药品注册册管理的的各种规规定已经颁布布的技术术指导原原则和技技术要求求b 基基本考虑虑以保障人人体用药药安全，维维护人民民身体健健康为根根本出发发点平衡好现现实和发发展的关关系，关关注技术术要求的的科学性性、合理理性、可可行性和和渐进性性。1.1.14 集中审审评化药药审评要要点a 制制剂所用用原料药药和辅料料的来源源、质量量控制b 剂剂型、规规格的必必要性和和合理性性c 原原料药生生产工艺艺、制剂剂处方和和工艺的的合理性性和规模模化生产产的可行行性d 质质量研究究项目的的全面性性、方法法的科学学性和可可行性；与已上上市产品品

19、或原剂剂型产品品（一般般应为原原发厂产产品）质质量的一一致性e 质质量标准准项目的的全面性性、检测测方法的的科学性性、限度度的合理理性（重重点是溶溶出度/释放度度、有关关物质及及含量测测定等项项目的方方法选择择和限度度确定）f 稳稳定性研研究内容容、考察察指标的的全面性性，主要要指标检检查方法法的可行行性，样样品规模模、考察察时间的的合理性性g 非非临床安安全性研研究的全全面性、试验设设计的合合理性和和结果的的可靠性性h 生生物等效效性研究究设计的的合理性性、检测测方法的的可行性性、统计计分析结结果的可可靠性、提供数数据的完完整性1.1.15 采取有有效措施施，保证证技术标标准的落落实a 严严

20、格依法法规、按按程序、照标准准开展审审评，减减少偏差差b 加加强会议议管理，用用“双盲法法”组织会会议，做做到品种种清单与与专家名名单两分分离，减减少会议议的干扰扰；c 会会议前加加强专家家的技术术标准培培训，保保证尺度度的一致致性；d 加加强资料料借阅管管理，明明确个人人权限，做做到权责责分明；e 对对所有上上会品种种的研究究单位进进行梳理理，在专专家分组组时尽可可能避免免专家“自己审审自己”的问题题，同时时同一单单位的专专家分在在不同的的审评组组；f 会会前，中中心组织织内部与与外聘专专家撰写写每个品品种的背背景资料料，在专专家审评评过程中中，与专专家审评评意见逐逐一印证证。发现现专家意意

21、见与申申报资料料有出入入时，及及时与专专家核实实和讨论论；g 会会议期间间多次组组织召开开专家组组长会议议，统一一审评尺尺度和要要求，另另外对于于各审评评组内争争议大的的品种由由专家组组长会议议讨论确确定最后后结论；h 会会议期间间，每天天专家审审评会议议结束后后，中心心参会人人员即召召开工作作会议对对当天审审评情况况进行总总结、分分析，发发现问题题归纳提提交次日日的专家家审评会会讨论；i 会会后，专专业组会会同中心心相关审审评部门门的审评评人员对对专家意意见进行行梳理，对对照技术术标准，对对专家会会议结论论有明显显偏差的的品种如如相同问问题不同同结论，经经专项工工作集体体讨论后后予以纠纠正。

22、1.1.16 技术标标准的地地位和价价值a 多多方面专专家讨论论的结果果b 浓浓缩了已已颁布技技术指导导原则和和技术要要求的核核心问题题c 经经过了集集中审评评工作的的严格检检验d 新新法规55/6类类品种技技术审评评的最基基本要求求新法规品品种的审审评要以以化学学药品技技术标准准为基基础，并并根据法法规的相相关规定定，严格格执行已已颁布技技术指导导原则的的相关要要求！1.1.17老老法规品品种审评评的现实实考虑a 高高度关注注了品种种的安全全性和临临床价值值，但未未从立题题下结论论上市基础础薄弱的的品种，缺缺少充分分数据论论证药品品的风险险/利益益比（患患者获得得利益要要大于风风险）复方制剂

23、剂中组方方不合理理的品种种，如氨氨苄西林林丙磺舒舒等部分分复方抗抗生素品品种临床已经经淘汰或或正在淘淘汰的品品种安全性风风险高的的品种，如如多组分分生化药药注射剂剂、葛根根素注射射液、氢氢溴酸高高乌甲素素注射液液、细辛辛脑注射射液、新新鱼腥草草素钠注注射液等等 b 考考虑到历历史因素素和现实实国情，对对一些部部问题采采取了“容忍”态度部分研究究资料和和研究内内容不规规范、不不完善问问题，例例如滴眼眼液的抑抑菌剂定定量检查查，非关关键质控控项目研研究不充充分等问问题生产工艺艺放大和和工艺验验证问题题剂型合理理性问题题，例如如非首家家的改剂剂型问题题，大容容量注射射液、小小容量注注射液和和粉针剂剂

24、并存的的问题等等（如可可终端灭灭菌，就就不许做做成冻干干剂型）1.1.18 过渡期期品种审审评情况况调研国家局先先后组织织多次调调研活动动，赴四四川、山山东、甘甘肃、海海南、广广东等地地广泛听听取意见见；同时时积极开开通其他他渠道听听取意见见和建议议1.1.19 反馈情情况a 加加强部分分技术要要求的执执行力度度得到大大部分企企业的理理解b 高高度关注注过渡期期品种技技术标准准的延续续性c 高高度关注注不批准准品种的的后续走走向d 希希望加强强对选题题、等工工作的指指导关于山东东省过渡渡期品种种集中审审评相关关情况的的调研报报告.ddoc1.1.20 审查和和复审a 关关于过渡渡期品种种查询有

25、有关事宜宜的公告告.httmb 真真实性查查询.ddocc 复复审品种种审评工工作程序序（试行行）.ddocd 第第二批复复审结果果.dooce 第第三批复复审计划划.dooc1.2 |hh,新新法规仿仿制药研研发前景景和出路路1.2.1 严格实实施新修修订的药药品注册册管理办办法建立健全全药品研研制监管管与注册册品种核核查相结结合的工工作机制制，强化化现场检检查，遏遏制弄虚虚作假。规范审审评要求求，强调调“新药要要有新疗疗效，改改剂型要要体现临临床优势势，仿制制药要与与仿制药药一致”。利用用审评审审批政策策鼓励和和支持创创新，减减少低水水平重复复，逐步步形成科科学合理理、公正正透明的的药品注

26、注册管理理体系，树树立药品品审评工工作新形形象，开开拓药品品注册工工作新局局面关于于20009年药药品监督督管理工工作的安安排（吴吴浈）1.2.2 新法规规要义a 新新药要“新”b 仿仿制要“同”c 改改剂型要要“优”d 研研究要“实”仿制药（ggeneericc meediccinees）的的研究目目标就是是要达到到和已上上市产品品（innnovvatiive meddiciiness）的质质量一致致，临床床可替代代。1.2.3 公众需需求决定定研发方方向a 公公众需求求：由有有药可用用，到用用“好”药，再再到用高高质量的的“好”药b 研研发方向向：由开开发药，到到开发“好”药，再再到开发发

27、高质量量的“好”药u.rr ooo(c “好”选“好”品种d 高高质量科学学研发，保保证质量量1.2.4 现实国国情下仿仿制药研研发的核核心问题题a 谨谨慎立题题：高度关注注被仿制制药的研研究与评评价基础础，原则则上不再再批准缺缺乏系统统研究，关关键信息息不全，临临床有效效性证据据不足或或风险大大于获益益的仿制制药上市市。关于“过过渡期集集中审评评”化学药药品不批批准品种种再审报报的几点点建议.docc对于有充充分的临临床研究究信息和和临床应应用信息息，能够够证明患患者获益益大于风风险的品品种，可可选择继继续开发发；对于临床床已淘汰汰的药物物，或者者现有信信息证明明风险较较大且已已有其他他安全

28、性性、有效效性更好好的药品品替代的的品种，则则不宜再再继续开开发；对于缺少少充分的的临床研研究信息息和临床床应用信信息，无无法进行行利益/风险比比评估的的品种，即即使是按按5、66类申报报，也有有可能需需要进行行系统的的安全性性、有效效性方面面的研究究，应慎慎重开发发b 系系统研究究：仿制药是是被仿制制药的“Coppy”，其研研发过程程就是通通过系统统研究求求证和被被仿制药药“一致性性”的过程程，尽管管仿制药药和被仿仿制药的的处方工工艺可能能不同，但但要保证证质量特特性、安安全性和和有效性性与被仿仿制药相相同c 求求证“一致性性”的关键键问题：仿制原料料药的工工艺问题题 仿制制制剂的的处方工工

29、艺研究究 仿制制药的质质量研究究有关物物质检查查研究 仿制制药的质质量研究究其他常常见问题题分析 生物物等效性性研究中中的主要要问题分分析1.2.5 药品注注册链条式式管理 a 资料审审评现场检检查（有有因核查查）检验（第第三方验验证）b 对对仿制药药的意义义：解决申报报资料真真实性、准确性性问题解决申报报工艺和和生产工工艺不相相符问题题一定程度度上解决决工艺放放大研究究和生产产规模问问题关于印发发药品注注册现场场核查管管理规定定的通知知.dooc1.2.6 对审评评工作的的现实要要求a 现现实审评评工作常常态运行行，切实实解决审审评超时时问题 b 采取取有效举举措，在在品种审审评中真真正体现

30、现药品品注册管管理办法法中“新”、“优”、“同”、“实”的核心心要义1.2.7 应对策策略管理方方面a 根根据不同同申报阶阶段，适适度把握握重点，加加强风险险控制。对临床床申请，在在安全性性有保证证的情况况下，部部分问题题可在临临床期间间解决；对申请请上市的的产品，则则严格保保证上市市产品的的质量、安全性性和有效效性。 b 按需需发补，避避免因发发补造成成的资源源浪费。 c 临床床急需的的品种优优先审评评。 d 对高高风险品品种，如如中药注注射剂、多组分分生化药药注射剂剂等，始始终坚持持“高标准准，严要要求”，果断断决策，避避免因积积压导致致更大被被动。 e 同品品种集中中处理，保保证审评评尺

31、度的的一致性性。 f 在审审评程序序上，对对于简单单补充申申请，简简化审评评程序，建建立特别别通道，集集中快速速审评，有有效缓解解审评时时限超时时的压力力。1.2.8 应对策策略技术方方面a 系系统梳理理国内外外相关技技术知道道原则，进进一步完完善国内内技术指指导原则则体系，加加快指导导原则的的修订和和起草步步伐。b 对对内加强强相关技技术问题题的研究究和讨论论，同意意审评原原则和要要求：加加强对审审评薄弱弱环节例例如统计计学、生生物等效效性等方方面的培培训和学学习，保保证审评评的全面面性和深深入性。c 对对外采取取各种形形式的调调研向企企业和研研发单位位学习；公布典典型审评评案例，举举办各类

32、类研讨班班，传递递相关技技术要求求，有效效指导药药品研发发工作。1.2.9 应对策策略其他方方面a 立立卷审查查：研究究资料严严重不符符合要求求的品种种及时清清除；申申报资料料不完整整的品种种及时补补正新修订的的立卷表表09003055化药药6类审审查表00903305.docc新修订的的立卷表表09003055化药药6类审审查要点点说明00903305.docc立卷审查查结论处处理finnal.docc立卷审查查结果.docc1.2.10 新法规规品种申申报情况况受理：777233个国内：555344个国外：115933个创新药：71个个（2.7%）新药：8827（331.77%）改剂型：2

33、399（9.2%）仿制药：12339（447.55%）生物制品品：2331个（8.9%）1.2.11 新法规规品种审审评情况况a 自自新法规规实施以以来，共共计接收收77223个任任务，其其中补充充申请443888个（国国内38884；进口5504）；新申请请共33335个个（国内内21663、进进口8660）；进口再再注册3312个个，另外外接收复复审任务务10229个。b 截截止099年4月月1日，上上述87725个个任务，已已送局226177个，尚尚在中心心61335个，（包包括复审审）。 c 尚在在中心的的63115个品品种中，尚尚未形成成综合结结论品种种38669个；已形成成综合结结

34、论的品品种7557个；等待的的任务115099个，其其中待企企业回复复补充资资料及质质量标准准品种8813个个，等待待生产现现场检查查的855个，暂暂停品种种6111个。2月份审审评计划划完成情情况分析析.dooc3月份审审评计划划完成情情况分析析.dooc1.3 我们们共同面面临的任任务1.3.1 研发理理念问题题a 药药品研发发的目的的是设计计一个高高质量的的产品和和能持续续生产出出符合其其质量水水平的产产品的生生产工艺艺。药品品研发和和生产过过程中所所获得的的信息和和知识为为建立设设计空间间、规范范和生产产控制提提供科学学依据。b 理理想和现现实的差差距药品质量量是通过过检验来来控制的的

35、药品质量量是通过过生产过过程控制制来实现现的药品质量量是通过过良好的的设计而而生产出出来的（国国外状况况）1.3.2参比比制剂问问题a 原原创药、初级仿仿制药、次级仿仿制药并并存，质质量和生生物利用用度等方方面存在在差异b 生生物等效效的标准准要求吸吸收程度度差异小小于200%，多多级仿制制可能造造成相对对利用度度的下降降c 药药品注册册管理办办法规规定的实实操困惑惑临床研研究用对对照品课课题后后期工作作方案08001211.dooc1.3.3 其他技技术问题题a 研研制规模模问题 bb 工工艺验证证问题c 药药用辅料料问题d 仿仿制药临临床研究究及豁免免问题e 本本次研讨讨班所探探讨的相相关

36、问题题仿制原料料药的工工艺研究究2.1 前言言2.1.1 工艺研研究的目目的与重重要性目的：获获得能够够稳定地地生产出出质量恒恒定药品品的优化化的生产产工艺重要性：药品质质量可控控的源头头，进而而保证药药品的安安全有效效2.1.2 仿制药药工艺研研究的思思路a 遵遵循工艺艺研究的的一般规规律和要要求具体参考考化学学药物原原料药制制备和结结构确证证研究技技术指导导原则b 考考虑质量量一致性性对工艺艺研究提提出的特特殊要求求杂质、毒毒性溶剂剂、晶形形、粒度度等工艺艺取舍，优优化的影影响c 注注意文献献调研与与参比品品的分析析研究简化研究究、保证证质量一一致性2.1.3 存在的的主要问问题a 申申报

37、工艺艺缺乏大大生产可可行性小试工艺艺研究不不充分、缺乏中中试放大大与工艺艺验证b 申申报资料料过于简简单，缺缺乏可评评价性缺乏背景景资料、详细可可操作的的制备工工艺、整整个工艺艺研究结结果的汇汇总分析析过渡期品品种工艺艺研究现现状c 经经初步统统计，纳纳入集中中审评的的越5440个原原料药，有有2100个左右右不批准准的品种种存在工工艺问题题，大概概占399.3%。d 除除有资料料真实性性问题的的品种外外，155个恩替替卡韦，有有9个不不批准，均均存在各各种工艺艺方面的的问题。2.2 工艺艺研究中中的关键键问题2.2.1 起始原原料的选选择a 起起始原料料的重要要性其质量直直接关系系到产品品质

38、量的的控制与与稳定、工艺路路线的稳稳定、GGMP监监管的起起点b 选选择时需需考虑的的因素起始原料料质量的的可控与与稳定、后续工工艺对其其中杂质质的可去去除性、来源的的稳定与与可获得得性、工工艺路线线的优劣劣与成本本等其他考虑虑之一a药品质质量的责责任主体体与GMMP的有有效监管管全程质控控（包含含原材料料）、起起始原料料工艺的的可获得得性与可可靠性、完善的的供应商商审计平衡好GGMP与与控制实实施成本本的关系系，避免免原料药药GMPP监管的的虚化b 起起始原料料的工艺艺、变更更与质量量工艺变更更可能会会影响终终产品质质量、质质量标准准仅针对对原工艺艺2.2.1.22 其其他考虑虑之二a 终终

39、产品的的质控终产品的的质控（杂杂质与有有毒试剂剂溶剂）越越全面、深入，对对起始原原料质量量的依赖赖相应减减小，但但方法存存在局限限性（无无通用的的检测方方法）。例1:盐盐酸帕罗罗西丁b 反反应步数数相同条件件下，反反应的步步数越多多，对起起始原料料的质控控要求也也相对减减少。FDA对对原料药药工艺变变更的要要求，及及对最后后一步反反应中间间体的质质控要求求也印证证了此规规律。c 我我国指导导原则提提出的质质控要求求起始原料料应质量量稳定、可控，应应有来源源、标准准和供货货商的检检验报告告，必要要时应建建立内控控标准（具具体方法法与限度度、验证证）。对由起始始原料引引入的杂杂质、异异构体必必要时

40、应应进行相相关研究究并提供供质量控控制方法法，对具具有手性性中心的的起始原原料应制制定作为为杂质的的对映体体或非对对映体的的限度。应对该起起始原料料在制备备过程中中可能引引入的杂杂质有一一定的了了解。d 起起始原料料的质控控建议研究中应应注意考考察起始始原料的的质量与与终产品品质量间间的关系系，根据据研究结结果确定定如何控控制起始始原料的的质量固定起始始原料的的来源、制备工工艺与质质控标准准，如有有变更，应应及时进进行相应应的研究究，考察察对终产产品质量量有无影影响供应商的的良好信信誉与信信息沟通通.HCI.12H2O例1：盐盐酸帕罗罗西汀反应路线线如下：N-甲基基帕罗西西汀取代代中间体体水解

41、成成盐成品品起始原料料的质控控两个手性性中心，直直接外购购，未提提供质控控要求终产品的的质控采用对照照品法控控制非对对映异构构体与对对映异构构体杂质质，限度度也比进进口药严严格。2.2.2 生产过过程的控控制a 生生产过程程是否可可控是终终产品质质量能否否稳定的的关键因因素之一一。小试阶段段进行充充分的研研究，确确定各种种关键的的过程控控制因素素；然后后结合大大生产的的具体情情况进行行放大验验证。b 主主要包括括：中间体的的质控工艺参数数与关键键工艺步步聚的控控制建立严格格的操作作规范，GMP进行控制2.2.2.11 中中间体的的质控a 根根据研究究结果建建立专属属有效的的分析方方法与限限度要

42、求求例2：恩恩替卡韦韦对关键的的第一步步反应的的手性助助剂（1R）-（）-哌烯制制订了内内控标准，提提供了中中间体11的立体体异构体杂杂质的详详细分析析方法与与验证资料。非对映体体限度：1.00%，三三批际测测值均为为0.119%对映体限限度：33.0%，三批批际测值值均为22.155%、 2.12%、 2.09%对第4步步反应的的中间体体4制订了了非对映映体杂质质限度（1.0%，三批实测值0.66、0.88、0.84%）对第100步反应应的中间间体100制订了了非对映映体杂质质1、2的限度（00.5%，三批批实测值值0.117、0.118、0.118%；0、0、0%）b 工工艺参数数与关键键

43、工艺的的控制为保证操操作的一一致性，所所有的工工艺操作作均应根根据研究究结果设定合合适的参参数范围围；将经研究究确认的的对原料料药质量量有重要要影响的的工艺步步骤作为关键工工艺，进进行重点点控制。2.2.3 放大研研究a 工工艺研究究的目的的决定，必必须进行行放大研研究b 解解决申报报工艺的的大生产产可行性性差的技技术关键键c 新新法规要要着力解解决的主主要问题题需“三合合一”通过:省局组组织进行行生产现现场检查查；现场场抽检连连续生产产的三批批样品；技术审审评。2.2.4 工艺的的评价与与申报资资料a 生生产工艺艺对药品品的质量量至关重重要，是是药学评评价的重重点b 研研究者：通过全全面深入

44、入的研究究，确定定工艺是是否稳定定、能否否顺利大大生产出出合格的的药品。掌握着着第一手手资料。c 评评价者：主要根根据提供供的申报报资料进进行评价价d 工工艺申报报资料的的重要性性：证明申报报工艺可可行的依依据；证明产品品质量可可控的依依据；动态三批批生产现现场检查查的依据据；大生产与与GMP检查查的工艺艺依据；为质量研研究提供供杂质线线索。工艺申报报资料的的基本要要求:全面、系系统地介介绍工艺艺研究的的背景、过程、结论详细提供供研究数数据与图图谱（如如纯化工工艺）、申报工工艺重点突出出工艺艺的关键键点汇总分析析通过翔实实的数据据证明按按照所提提供的申申报工艺艺能够生生产出与与研究样样品质量量

45、一致的的上市药药品。2.2.5 规范的的工艺资资料a 工工艺设计计的理论论依据与与文献；b 小小试工艺艺研究的的报告（或或综述），包包括对那那些工艺艺步骤与与参数进进行了研研究与优优化，具具体的研研究结果果、结论论等；c 中中试放大大研究的的批次、规模、产品的的质量，研研究确定定的仪器器设备、工艺操操作规范范与操作作参数范范围、原原材料与与中间体体的质控控要求等等；d 工工艺验证证及结果果（保证证生产的的稳定）e 对对整个研研究过程程中所产产生的批批次、规规模、产产品的收收率与质质量等情情况进行行汇总。f 最最终确定定的生产产工艺申申报工艺艺工艺研究究数据汇汇总表批号试验日期试验地点试验目的规

46、模收率产品用途产品质量量含量杂质性状2.3 案例例分析2.3.1 真实性性问题申报资料料的真实实是进行行技术评评价的前前提。省省局对研研制现场场的核查查、有因因核查、第三方方验证。例3：苯苯磺酸左左旋氨氯氯地平工艺：以以消旋氨氨氯地平平苯磺酸酸盐为起起始原料料，与DD-(-)-酒石酸酸反应拆拆分，与与氢氧化化钠反应应、磺酸酸化得成成品。存在的问问题：1、消旋旋氨氯地地平投料料量为1186.0g(0.446mool)，经经拆分后后S-氨氯氯地平理理论得量量应为993.00g(00.233moll)，但资料料里为1136.2g(0.333mool)，明显高高于理论论得量。2、经对对本申报报资料进进

47、行对比比，发现现本申请请药学方方面资料料存在真真实性问问题。例4：盐盐酸格拉拉司琼存在的问问题：1、本品品酰氯化化一步反反应的操操作完全全照抄文文献，文文献中草草酰氯的的摩尔数数有错误误，本品品工艺资资料中也也存在同同样的错错误。2、本品品合成工工艺中的的两个重重要原料料1-甲基基吲哚-3-羧羧酸和eendoo-9-甲基-99-氮杂杂双环3,33,1壬-3-胺均系系外购，未未根据其其工艺路路线制订订有效的的质量控控制方法法，无法法保证终终产品质质量。本本品合成成工艺研研究资料料存在严严重缺陷陷。2.3.2 起始原原料的控控制情况况缺失a 采采用一步步成盐工工艺，未未提供起起始原料料的生产产工艺

48、，且且质控不不充分。b 采采用复杂杂起始原原料，无无该原料料的工艺艺，质控控也无针针对性。例6：夫夫西地酸酸钠存在问题题：本品品以夫西西地酸为为起始原原料经一一步成盐盐制备，仅仅提供了了夫西地地酸制备备工艺的的文献资资料，未未提供充充分详细细的该起起始原料料的实际际生产工工艺和过过程控制制资料，无无法判断断该起始始原料生生产工艺艺是否可可行、可可控，也也无法评评价该起起始原料料的质量量控制情情况以及及对本品品质量的的影响。例7：酒酒石酸长长春瑞滨滨合成路线线：长春瑞滨滨碱与酒酒石酸成成盐得成成品。有关起始始原料的的资料提供了简简单的制制备工艺艺、购货货发票及及供应商商的检验验报告书书，原补补充

49、资料料提供了了长春瑞瑞滨碱的的内控标标准，检检验项目目包括性性状、水水分、含含量测定定。（无无有关物物质）存在的问问题：未提供长长春瑞滨滨碱的全全部和详详细的制制备工艺艺，未提提供各步步反应的的质量控控制方法法，未根根据长春春瑞滨碱碱的制备备工艺制制定有效效的质量量控制（尤尤其是有有关物质质）方法法，无法法有效保保证终产产品的质质量。例8：帕帕米膦酸酸二钠存在问题题：本品采用用帕米膦膦酸为起起始原料料经一步步成盐制制备，所所用起始始原料为为化工产产品，且且未提供供充分详详细的该该起始原原料的生生产工艺艺和过程程控制资资料、质质量标准准等，无无法判断断该起始始原料生生产工艺艺是否可可行、可可控，

50、也也无法评评价该起起始原料料的质量量控制情情况以及及对本品品质量的的影响。例9、酒酒石酸长长春瑞滨滨合成路线线以9-溴脱水水长春碱碱为起始始原料，经经脱溴得得长春瑞瑞滨粗品品，再经经柱层析析纯化后后加酒石石酸成盐盐制得成成品。存在的问问题采用外购购的9-溴脱水水长春碱碱为起始始原料，内内控标准准中规定定单一杂杂质不得得过100%，总总杂质不不得过330%(HPLLC法)。未对该该关键起起始原料料的主要要杂质进进行研究究和归属属，也未未对这些些杂质是是否会混混入终产产品进行行研究，也也无法保保证终产产品的质质量。例10、恩替卡卡韦合成路线线：经授权，采采用专利利路线，购购买其44、3-苄氧氧基保

51、护护的恩替替卡韦为为起始原原料经一一步反应应得恩替替卡韦。有关起始始原料的的资料详细的质质量标准准：根据据其合成成路线分分析了可可能的异异构体，并并用对照照品法控控制对映映异构体体(0.88%)、三个非非对映异异构体(0.88%及0.55%)及及工艺杂杂质，残残留溶剂剂，HPPLC含含量977.0%。合成路线线包括所所有使用用的有机机溶剂相关研究究采用反相相柱结合合手性柱柱对可能能存在的的8个异构构体进行行了分析析，相应应的杂质质对照品品来源于于专利授授权公司司，提供供了起始始原料可可能存在在的四个个异构体体的合成成路线，质量研究究：进行了33个非对对映异构构体与恩恩替卡韦韦分离度度试验，异异

52、构体与与主峰分分离度良良好，用用LC-MS对对3个异构构体与恩恩替卡韦韦进行了了定性，五五批样品品非对映映异构体体均为00.022%。稳定性考考察：增加了恩恩替卡韦韦与非对对映异构构体1、2、3混合溶溶液作为为系统适适用性试试验，增增加恩替替卡韦与与对映异异构体的的混合溶溶液的系系统适用用性试验验。前面原料料质量不不是很理理想，但但后面的的工作详详细，且且通过控控制，使使终产品品的杂质质低于原原料，通通过了审审查。（另一企企业申报报的恩替替卡韦）存存在的问问题：本品分子子中含有有三个手手性中心心，光学学纯度的的控制是是药品质质量控制制的重要要指标之之一。本本品合成成使用的的起始原原料已经经包含

53、了了最终产产品的三三个手性性中心，未未提供该该起始原原料详细细的生产产工艺和和生产过过程控制制资料、质量标标准等，难难于评价价该起始始原料的的质量控控制包括括光学纯纯度控制制；后续工艺艺过程未未对各步步中间体体的光学学纯度进进行有效效控制，终终产品质质量研究究中也没没有针对对可能存存在的异异构体进进行研究究考察，仅仅依据质质量标准准中的比比旋度不不能有效效控制该该本品的的光学纯纯度。例12：酒石酸酸长春瑞瑞滨合成路线线：采用文多多灵和长长春质碱碱为原料料，在酸酸性缓冲冲液中反反应，用用硼氢化化钠还原原得长春春碱，长长春碱与与间氯过过氧苯甲甲酸反应应，再与与三氟乙乙酸酐和和酒石酸酸反应，共共三步

54、反反应得到到酒石酸酸长春瑞瑞滨。存在问题题未结合该该关键起起始原料料的制备备工艺制制定有效效的质控控方法，无无法有效效保证终终产品的的质量。本品合合成工艺艺研究资资料和内内容存在在严重缺缺陷；两步反应应得到的的中间体体均未进进行纯化化，中间间体仅采采用TLLC法监监控，只只观察到到一个斑斑点，采采用TLLC法难难于有效效监控中中间体的的质量。例13：盐酸纳纳曲酮存在问题题本品以114-羟基二二氢降吗吗啡酮为起始始原料，与与溴甲基基环丙烷烷反应制制备，所所用起始始原料非非已批准准上市的的药用产产品，且且未提供供该起始始原料的的生产工工艺和过过程控制制资料，无无法判断断该起始始原料生生产工艺艺是否

55、可可行、可可控，也也无法评评价该起起始原料料的质量量控制情情况以及及对本品品质量的的影响。例14：维库溴溴铵以2,16-二(1-哌啶基基) -3-177-二乙酰酰氧基-5-雄甾烷烷为起始始原料，经经与溴甲甲烷发生生甲基化化反应，即即得粗品品存在问题题：本品采用用外购的的原料经经一步化化学反应应制备，仅仅说明了了外购原原料的工工艺路线线和制备备中所用用溶剂，未未提供该该起始原原料的详详细生产产工艺和和生产过过程控制制资料，提提供的起起始原料料质量标标准不完完善，含含量限度度仅要求求85%且无光光学纯度度的控制制。由于于该原料料的合成成工艺较较复杂，且且工艺中中涉及多多个手性性中心的的形成和和转化

56、，根根据现有有资料无无法判断断该起始始原料的的生产工工艺是否否可行、可控，也也无法评评价该起起始原料料的质量量控制情情况以及及对本品品质量的的影响。2.3.3 过程控控制例15：西司他他丁钠合成路线线：以77-溴-2-氧代庚庚酸和(S)-2，2-二甲甲基环丙丙烷羧酰酰胺为起起始原料料，经加加成、脱脱水两步步反应制制得西西西司他丁丁钠。存在问题题：工艺研究究资料较较为粗略略，缺少少必要的的研究信信息和数数据。例例如，中中间体11的质量量要求不不明确，未未详细说说明E异构体体的控制制方法，也也未提供供E异构体体检查的的方法学学验证资资料；中中间体22经树酯酯处理后后未进一一步的精精制即直直接与氢氢

57、氧化钠钠成盐，然然后直接接过滤、冻干得得无菌原原料粉，因因此中间间体2的质量量直接决决定终产产品的质质量，但但申报资资料中未未提供中中间体22的详细细质量标标准，同同时也未未说明成成盐步骤骤氢氧化化钠用量量的确定定依据(现有资资料显示示，氢氧氧化钠和和中间体体2的摩尔尔比非11：1)。例16：氢溴酸酸高乌甲甲素以毛茛科科植物高高乌头的的干燥块块根为其其始原料料。经粉粉碎，加加入100%的碳碳酸钠研研磨均匀匀，再用用90%的乙醇醇浸泡，过过滤浓缩缩，2%盐酸提提取，再再加入氨氨水碱化化，丙酮酮提取，浓浓缩，与与等摩尔尔的氢溴溴酸成盐盐即得成成品。存在的问问题:a 未未提供提提取工艺艺的详细细工艺

58、参参数和工工艺参数数筛选研研究资料料，工艺艺过程中中亦缺少少必要的的过程控控制，无无法保证证生产工工艺的稳稳定可控控。b 其其他生物物碱检查查采用TTLC法法，提供供的方法法学研究究资料显显示，选选用的色色谱条件件未能够够将主斑斑点和杂杂质斑点点分开，破破坏性试试验未检检出降解解产物斑斑点，同同时方法法的检测测灵敏度度也较低低。综上上，本品品其他生生物碱检检查所用用方法不不能有效效分离和和检测出出本品中中可能存存在的杂杂质，检检查结果果不能真真实反映映本品的的杂质情情况。含含量采用用非水滴滴定法(96.0%)。c 申申报资料料整理混混乱例17：盐酸多多塞平合成路线线：以“羟基基物”为起始始原料

59、，经经消除、成盐即即得。存在问题题：本品合成成路线较较短，所所用起始始原料“羟基物物”系化工工产品，未未提供该该起始原原料的生生产工艺艺和生产产过程控控制资料料，质量量标准等等。无法法评价该该起始原原料的质质量控制制情况以以及对本本品质量量的影响响。质量研究究中未对对有关物物质检查查进行研研究，不不能全面面反映药药品质量量情况；同时，稳稳定性研研究中未未对有关关物质等等重要指指标进行行考察，研研究结果果也不能能充分反反映药品品的稳定定性。例18 ：培哚哚普利叔叔丁胺盐盐存在问题题：本品含有有多个手手性中心心，生产产工艺中中未对手手性起始始原料和和手性中中间体的的光学纯纯度进行行充分的的研究和和

60、控制，质质量研究究中也缺缺少对光光学异构构体的检检查研究究，质量量标准中中仅控制制了比旋旋度，不不能有效效控制本本品的光光学纯度度。存在问题题：阿托伐他他汀钙为为手性化化合物，光光学纯度度是其重重要的质质量指标标之一，如如在终产产品的质质量标准准中控制制光学纯纯度有困困难，则则应加强强工艺过过程的控控制。本本品质量量标准中中无光学学纯度控控制项目目，制备备工艺中中也未对对可能影影响本品品光学纯纯度的起起始原料料、中间间体的光光学纯度度以及反反应过程程进行充充分地研研究和控控制，包包括外购购起始原原料和阿阿托伐他他汀钙手手性侧链链的工艺艺过程中中也未提提供或说说明反应应的立体体选择性性和异构构体