依诺肝素在血管外科的应用

1、依诺肝素在血管外科的应用第一页，共三十七页。动脉疾病急性肢体缺血： 动脉栓塞 动脉血栓形成慢性肢体缺血： 动脉粥样硬化性闭塞症 (ASO) 血栓闭塞性脉管炎 (TAO Buergers Disease) 血管炎 动脉创伤 腘动脉圈压综合症 腘动脉外膜囊肿病动脉瘤： 腹腔动脉瘤 周围动脉瘤第二页，共三十七页。 急性肢体缺血X线表现：第三页，共三十七页。急性肢体缺血的治疗药物治疗(溶栓)外科手术血管成形术(支架植入)预防急性事件并发症的策略血管再通的策略药物治疗预防随后发生的缺血性事件生活方式的改变(如戒烟)由于累及血管的不同，不同急性事件的治疗存在很大差异第四页，共三十七页。 慢性动脉缺血的DS

2、A表现 ：第五页，共三十七页。慢性肢体动脉缺血的药物治疗 抗凝药物： 普通肝素、低分子肝素、华法林、阿加曲班、水蛭素 抗血小板药物： 阿司匹林、氯吡格雷 扩血管药物： 前列地尔、西洛他唑、沙雷格酯 活血化淤： 丹参、红花、血俯逐淤汤第六页，共三十七页。ENOXART 研究设计Samama CM. Ann Vasc Surg. 1995;9:S45-S53依诺肝素 75 IU/Kg iv.股周围动脉重建术femorodistal reconstructive surgery依诺肝素75 IU/Kg q12h10d普通肝素150 IU/Kg q12h10d根据aPTT调节剂量(1.52倍升高)普通

3、肝素 50 IU/Kg iv.依诺肝素组N=100普通肝素组N=101术中术后8 h有效性终点：第13天和第30天时的桥血管内血栓动脉造影证实平安性终点：第30天时的大出血及小出血发生率术中，隐静脉或人工血管均使用研究药物冲洗：依诺肝素/普通肝素 25,000 IU / 250mg生理盐水第七页，共三十七页。P=0.009P=0.025有效性： 依诺肝素显著减少桥血管内血栓的发生Samama CM. Ann Vasc Surg. 1995;9:S45-S53第八页，共三十七页。第30天时的平安性终点： 依诺肝素不增加大出血的风险依诺肝素（n100）普通肝素（n101）大出血1212小出血161

4、2死亡59血小板减少症35Samama CM. Ann Vasc Surg. 1995;9:S45-S53第九页，共三十七页。依诺肝素比照普通肝素用于血管术后过渡抗凝的研究Carol Ann Gramse. J Vasc Nurs 2001;19:42-51股腘动脉旁路移植术股周围动脉旁路移植术颈动脉内膜切除术复合手术*方案1 普通肝素过渡至华法林（N=139）方案2 依诺肝素过渡至华法林（N=56）普通肝素 100 IU/h i.v.根据aPTT调节剂量(1.52.5倍升高)依诺肝素 1mg/Kg s.c. q12h华法林INR 达到23停用普通肝素停用依诺肝素*复合手术包括：清创术、动静脉

5、瘘手术、取栓术、补片修补、髂股动脉旁路术、腋动脉双股动脉分流术等第十页，共三十七页。以依诺肝素作为桥接抗凝治疗有减少手术并发症的趋势，且显著减少因桥血管血栓而再次手术的风险普通肝素华法林（n139）依诺肝素华法林（n56）P值输血3115.505INR升高73.587再次手术 血栓110.021 血肿41.554 桥血管闭塞80.063 缺血40.255 清创术70.089 伤口裂开10.71330天内再次入院 血肿62.584 INR升高12.199 狭窄60.127 血栓12.199 感染103.761 死亡30.360 卒中10.713第十一页，共三十七页。P=0.0008P=0.004

6、以依诺肝素作为桥接抗凝治疗，可显著缩短住院时间Carol Ann Gramse. J Vasc Nurs 2001;19:42-51第十二页，共三十七页。依诺肝素在动脉疾病中的应用推荐依诺肝素用于治疗动脉急性缺血动脉溶栓治疗：150 AxaIU/kg每日一次或 100 AxaIU/kg每日两次皮下注射动脉取栓术后： 100 AxaIU/kg每日两次，防止取栓段动脉血栓形成治疗一般为57天。依诺肝素用于慢性动脉缺血的治疗动脉旁路转流术后或腔内介入治疗后：100 AxaIU/kg每日两次，防止腔内血栓形成。治疗一般为57天。第十三页，共三十七页。外周静脉疾病 VTE静脉血栓栓塞症 下肢静脉功能不全

7、静脉曲张第十四页，共三十七页。VTE深静脉血栓形成与肺栓塞1. Gillum RF. Am Heart. 1987;114:1262-1264.2. Anderson et al. Arch Intern Med. 1991;151:933-938.3. Silverstein et al. Arch Intern Med. 1998;158:585-593.单纯DVTPE 伴有或不伴 DVT年发生率高达 69/10万高达 145/10万1,2*北欧：DVT/PE在普通人群中每年发病率为1.6-1.8。*美国：每年60万人患PE, 其中6万人死亡。第十五页，共三十七页。DVT: 经常得不到及时

8、诊断绝大多数病人的深静脉血栓没有临床表现 ，多数病例得不到及时诊断.如果仅根据临床病症体征进行诊断：所有致死性PE病例在死亡前得到诊断的缺乏50 1约80% DVT病例无临床表现 2,31. Goldhaber SZ, et al. American Journal of Medicine 1982;73:822-826.2. Lethen H, et al. American Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069.3. Sandler DA, et al. J. Royal Soc. Med. 1989; 82:203-205.DVT致死性PE疑心D

9、VT的病例用客观检查得到证实的比例30%第十六页，共三十七页。静脉血栓栓塞 (VTE) Hirsh and Hoak. Circulation. 1996;93:2212-2245. Turkstra et al. Thromb Haemost.1997;78:489-496. Meignan et al. Arch Intern Med. 2000;160:159-164. 远端DVT 近端DVT肺栓塞无病症有病症7%70%致死性肺栓塞无病症病例占75%第十七页，共三十七页。DVTVTE的诊断/治疗流程 静脉血栓栓塞(VTE)静脉超声(DVT)仍然疑心连续静脉超声(5天3停止继续治疗继续治疗

10、肺通气/灌注显像(PE)正常不确定极可能停止肺动脉造影继续治疗停止继续治疗-+-+-+第十八页，共三十七页。VTE预防措施静脉血栓临床危险因素评价彩超静脉血栓筛查非药物治疗早期活动、梯度弹力袜、间歇气动足靴预防性抗凝药物肝素治疗：小剂量标准肝素、低分子肝素口服抗凝药物：华法林、阿司匹林、氯吡格雷等腔静脉滤器2022年美国胸内科医生协会American College of Chest Physicians, ACCP8第十九页，共三十七页。手术后深静脉栓塞的预防: 骨科手术应用普通肝素和依诺肝素的比照研究依诺肝素克赛4000 Axa IU术前12小时开始随机化全髋置换术依诺肝素克赛4000aX

11、a 皮下. qd. 用14天，不满14天的用到出院普通肝素5000 IU 每8小时用14天，不满14天的用到出院普通肝素5000 IU术前2小时开始Planes et al. Thromb Haemost 1988;60(3):407-10第二十页，共三十七页。依诺肝素组DVT发生率显著低于普通肝素组051015202530所有 DVT近端 DVT依诺肝素（克赛）(n=120)普通肝素 (n=108)P=0.03P=0.0147.518.52512.5DVT发生率 (%)Planes et al. Thromb Haemost 1988;60(3):407-10第二十一页，共三十七页。依诺肝素

12、组与普通肝素组出血事件相当，且依诺肝素组术后输血量仅为普通肝素组的一半依诺肝素（克赛）普通肝素00.511.522.53围手术期术后每例患者红细胞输血的平均数量P=0.035P=NSPlanes et al. Thromb Haemost 1988;60(3):407-10第二十二页，共三十七页。内科卧床患者中依诺肝素预防VTE的应用MEDENOX 研究设计N Engl J Med 1999;341:793-800第 0-3天选择患者 随机依诺肝素 20 mg安慰剂治疗期最短6天，最长14天随访期依诺肝素 40 mg第6-14天 双侧静脉造影第83-110天随访结束第1天 入选/随机分组随访期

13、第二十三页，共三十七页。MEDENOX研究显示，依诺肝素40 mg显著降低第14天时的静脉血栓事件发生率达63N Engl J Med 1999;341:793-8000481216全部静脉血栓事件近端深静脉血栓肺栓塞或肺栓塞+深静脉血栓或因肺栓塞死亡 安慰剂 (n=288)依诺肝素 20 mg (n=287)依诺肝素 40 mg (n=291)P=0.037P=0.0002NS患者比例 (%)RRR 63%RRR 65%14.9155.54.94.511.70.30该获益在第110天时仍存在第二十四页，共三十七页。依诺肝素40mg有降低死亡率的趋势N Engl J Med 1999;341:

14、793-800安慰剂依诺肝素 20 mg依诺肝素 40 mg0.800.850.900.951.00天020406080100(983)(1073)(1022)(965)(943)P=NS生存率(Total no. at risk)绝对风险降低2.5第二十五页，共三十七页。依诺肝素在预防VTE中的应用 中度危险患者腹部手术 术前2h给予初始剂量，皮下注射 20mg, 持续710d或至血栓危险消失 高度危险患者骨科手术 术前12h起初始剂量，40mg/d，710d 骨科手术中，连续每日给药40mg是有益的 内科治疗病人 40mg/d，最短6d，直至患者不需卧床为止第二十六页，共三十七页。下肢静脉

15、功能不全第二十七页，共三十七页。下肢功能不全的手术治疗第二十八页，共三十七页。依诺肝素在治疗静脉功能不全中的应用经验静脉瓣膜手术、静脉取栓术、静脉成型术后： 150 AxaIU/kg每日一次或100 AxaIU/kg每日两次皮下注射，一般为57天，防止血栓形成或复发。第二十九页，共三十七页。克赛 Clexane速碧林 Fraxiparine法安明 Fragmin常用低分子肝素的特性第三十页，共三十七页。化学结构Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16不同的制造工艺导致不同的化学结构NHROHHOOOOROO

16、HHOOOR降解端CO2HHOOROO未降解端HOOROOHOCO2H那屈肝素达肝素ReviparinCertoparin依诺肝素Tinzaparin第三十一页，共三十七页。低分子肝素 抗Xa:抗IIa活性的比值不同 Anti-Xa Anti-IIa 比率 (IU/mg) (IU/mg)Enoxaparin1 依诺肝素 102.8 24.9 4.1Nadroparin1 那屈肝素 103.6 29.9 3.5Dalteparin1 达肝素 167.2 64.2 2.4UFH3 肝素 193 193 1.0 1. European Pharmacopeia Commission (March 1

17、994) 2. Knoll Pharma3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S4. Bergqvist D, et al. Br J Surg 1995;82:496-501Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4LMWH, low-molecular-weight

18、 heparinUFH, unfractionated heparin第三十二页，共三十七页。EnoxaparinNadroparinDalteparin小时00.511.522.533.544.5p 0.001p 0.001F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640皮下注射三种不同低分子肝素： 依诺肝素抗Xa活性达峰时间最快第三十三页，共三十七页。00.040.080.120.16依诺肝素那屈肝素达肝素抗Xa IU/mlp0.001p0.001F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640皮下注射三种不同低分子肝素各1,000抗Xa单位：最大抗Xa活性左图及其曲线下面积右图均值标准差第三十四页，共三十七页。低分子肝素互不相同依诺肝素的平均分子量最低依诺肝素的抗Xa/IIa活性比值最高依诺肝素皮下注射达峰时间最短 依诺肝素抗Xa活性血浆半衰期最长依诺肝素具有抗Xa, 抗IIa, TFPI, vWF 因子等多重作用机制： .第三十五页，共三十七页。依诺肝素(克赛)是唯一拥有内科患者V