基因检测与疾病遗传风险评估

1、基因检测与疾病遗传风险评估肖自力11崔春黎黎2贺宪民民3 张张群41上海荣荣健生物物技术有有限公司司副总经经理2上上海同济济大学附附属同济济医院内内科副主主任医师师3上海主主健生物物工程有有限公司司技术总总监4上海主主健生物物工程有有限公司司技术员员【摘要】本文通通过对国国内外分分子流行行病学研研究成果果的综述述，系统统阐述了了基因检检测与疾疾病遗传传风险的的关系，并从具具体案例例的分析析提出如如何实施施个性化化健康管管理：个个性化保保健（老老年性痴痴呆症）、个性性化用药药（氨基基糖苷药药物）、个性化化预防（神经管管畸形患患儿与妊高症）、个性性化体检检（胃癌癌、肝癌癌）、及及采取个个性化生生活

2、方式式等。一 基基因、基基因多态态性及遗遗传病人们对生生命传承承的本质质探索由由来已久久，从孟孟德尔的的三大定定律，到到沃森、克里克克的双螺螺旋结构构，研究究领域从从宏观逐逐渐深入入微观。随着认认识的深深入，关关于遗传传基础的的争论，“种质论论”终究被被科学的的“基因学学说”代替。如今，我们已已经清楚楚的了解解：作为为生物遗遗传、变变异的结结构和功功能的基基本单位位，基因因，记录录、传递递着遗传传信息，编码着着生命，是生物物体生、长、老老、病、死等生生命现象象的内在在动力。每个人人的健康康都和他他们携带带的基因因息息相相关，可可以说，除了外外伤，所所有的疾疾病都和和基因存存在着千千丝万缕缕的联

3、系系。在认识基基因的前前提下，为了在在分子层层次揭示示生命奥奥秘，一一系列宏宏大计划划相继进进行，119900年启动动的人类类基因组组计划（HGPP），220022年开始始的国际际人类基基因组单单体型图图计划（HappMapp计划）都是典典型代表表。这些些研究显显示:人人类全基基因组由由30亿亿个碱基基对组成成，存在在着约33万个左左右功能能基因，HappMapp计划更更是揭示示了各人人种中频频率超过过5%的的单体型型1,2。如今，在以功功能研究究为目标标的后基基因组时时代，科科研工作作的着眼眼点仍是是基因，只是它它更倾向向于整体体以及相相互联系系。这些研究究都是站站在全人人类的高高度，从从群

4、体的的角度研研究基因因。如果果从个体体的角度度，我们们思考问问题:为为什么每每个人总总体上都都长的很很相似？因为人人与人基基因组序序列300亿个碱碱基对有有999%是是相同的的；那为为什么每每个人身身高、体体重、性性格、疾疾病易感感性等各各有不同同？那是是因为剩剩下的00.1%的差异异造成。这些不不同大部部分是单单个碱基基的差别别，我们们称之为为单核苷苷酸多态态性（ssinggle nuccleootidde ppolyymorrphiism，SNPP），这这些差异异造成了了基因多多态性，即从群群体看，在一个个基因座座上存在在很多基基因类型型，而每每一个体体基因型型只能属属于该基基因的一一种类

5、型型。SNP作作为基因因多态性性的最主主要的形形式，反反映了个个体与个个体间的的差异本本质。那那么运用用到人们们最关心心的健康康领域，它决定定了个体体与个体体间疾病病易感性性的差异异。由此此，在人人群中通通过SNNP与疾疾病罹患患情况的的关联分分析可以以确定某某一疾病病的危险险型SNNP；把把结果运用用到个体体，通过过检测SSNP类类型可以以对个体体患该疾病病的风险险进行评评估。使用基因因检测去去评估疾疾病风险险只在具具有遗传传基础的的疾病才才有可操操作性。遗传病病是由遗遗传物质质(包括括染色体体和基因因)发生生异常改改变而引引起的疾疾病。根根据所涉涉及遗传传物质的的改变程程序，可可将遗传传病

6、分为为五大类类：染色色体病（如唐氏氏综合征征、猫叫叫综合征征等）、线粒体体遗传病病（如药药物性耳耳聋）、体细胞胞遗传病病（如肿肿瘤）、单基因因病（如如白化病病、血友友病等）、单基基因遗传传病和多多基因病病。大多数遗遗传性疾疾病是跟跟多基因因、多位位点的相相联系的的疾病。如心脑脑血管病病、肿瘤瘤、骨骼骼疾病、肥胖、中风、心脏病病、抑郁郁症、哮哮喘、糖糖尿病等等。多基基因病的的主要特特点：（1）一一种疾病病由多个个基因、多个位位点参与与，而一一个基因因位点可可能与多多个疾病病有关。（2）遗传决决定的不不是疾病病本身，而是这这种疾病病的遗传传易感性性（即基基因型遵遵循遗传传三大定定律，但但表型不不一

7、定遵遵循遗传传三大定定律）；（3）疾病发发生受外外因（生生活习惯惯、生活活方式、生活环环境、心心理因素素等）的的影响，发病机机制十分分复杂。总之，多基因因病是内内因（基基因）与与外因共共同作用用的结果果。二 基基因（SSNP）检测与与疾病遗遗传风险险评估 目前，很多研研究机构构进行遗遗传背景景和疾病病发生关关系的研研究，认认识了很很多疾病病风险相相关SNNP，建建立起各各种疾病病遗传风风险评估估模型，用于评评估个体体疾病的的发病风风险。风风险评估估的意义义在于趋趋利避害害，用于于进行个个性化健健康管理理：个性性化保健健、个性性化用药药、个性性化预防防、个性性化体检检及采取取个性化化的行为为生活

8、方方式等，最终达达到远离离疾病的的目的。我们以实实际的案案例对基基因检测测和疾病病风险评评估进行行说明。（一）老老年性痴痴呆症随着世界界人口逐逐步老龄龄化，老老年性痴痴呆的发发病人数数逐年上上升，如如何预先先发现具具有老年年性痴呆呆高发病风风险的个个体，从从而提前前做好预预防和保保健工作作显得尤尤为重要要。该疾疾病具有有明显的的家族遗遗传倾向向。现有的研研究表明明ApooE与老老年性痴呆（AAD）的的发生存存在着密密切关系系。AppoE基基因可调调节淀粉样样多肽沉沉积，影影响神经经冲动传传导，该该基因的的Cyss1122Argg，Arrg1558Cyys位点点存在66种亚型型：E22E2,E2

9、EE3,EE3E33,E33E4,E2EE4,EE4E44。那么么哪些是是AD发发生的风风险型呢呢？欧美美研究者者通过病病例对照照研究发发现AppoE44亚型跟跟AD的的发生具具有明显显的相关关性，是是危险因因素；而而ApooE2亚亚型则起起到保护护作用，携带EE2亚型型的人群群AD的的发病率率明显比比人群低低3-9。所以以具有危危险的基基因型为为E3EE4,EE2E44,E44E4，那么它它们之间间风险高高低如何何？Brrogaaonkkar通通过对美美国老年年性痴呆呆症的家家族（该该家族的的祖先是是一对118世纪纪从法国国移民到到美国的的夫妻）的研究究发现了了ApooE4亚亚型携带带者亚型

10、型和发病病之间的的剂量效效应，44个E44/E44亚型（纯合子子）个体体在600多岁即即开始发发病，而而2个EE4/EE3（杂杂合子）个体发发病年龄龄分别是是77岁岁和788岁110。而Gooldssteiin等人人更是发发现了AAD发病病年龄和和ApooE4亚亚型拷贝贝数的关关系，发发现每增增加一个个E4拷拷贝，则则AD发发病率提提前3.6年，这是一一个比较较好的线线性模型型。提示示不携带带E4的的个体的的平均AAD发病病年龄为为77.9岁，而杂合合子的发发病年龄龄为744.3岁岁，纯合合子为770.77岁111。日本和和我国的的科学家家顾智磊磊、贾建建平、刘刘静波等等人也做做了类似似的研究

11、究获得了了同样的的结论12-15。综合合以上研研究，AApoEE4亚型型是ADD发生的的风险基基因型，纯合子子比杂合合子风险险更高，ApooE2具具有保护护作用。虽然遗传传因素只只是疾病病发生的的内因，一个疾疾病的发发生是多多种危险险共同作作用的结结果，但但是从这这个案例例我们可可以看到到，遗传传因素确确实在疾疾病的发发生中起起着很大大的作用用，进行行基因检检测，发发现风险险，提前前进行预预防保健健对健康康具有重重要意义义。（二）药药物性耳耳聋我们知道道药物的的使用剂剂量是综综合考虑虑人群有有效用量量和毒性性用量得得出的结结果。如如果很不不幸你的的基因型型对药物物代谢具具有特殊殊反应，那么当当

12、你服用用药物的的剂量仍仍处在对对大多数数人而言言安全范范围时就就已经可可能受到到药物伤伤害，导导致如耳耳聋等悲悲剧。所所以提前前发现存存在的风风险基因因，个性性化用药药，远离离伤害对对个体的的一生幸幸福非常常关键。1）A115555G突变变与氨基基糖苷抗抗生素(AmAAn)引引起的耳耳聋在双侧感感音神经经性耳聋聋的患者者中发现现了mttDNAA15555位点点的突变变后,科学工工作者开开展了该该位点与与使用氨氨基糖苷苷类抗生生素(AAmAnn)引起起的耳聋聋的关联联研究。Esttiviill等等对700个家系系（36个个先天性性耳聋，34个个迟发性性耳聋）进行了了15555G的的突变分分析，结

13、果有有19个个家系检检出15555GG阳性，其中112个家家系的患患者接触触过AmmAn16。 徐徐延军等等人研究究母系遗遗传耳聋聋（感音神神经性耳耳聋）家系，结果此此家系线线粒体DDNA112SrrRNAA 基因因中存在在着A115555G、GG74444A突突变。结结果也显显示了在在该非综综合征型型遗传性性耳聋家家系中，线粒体体DNAA A115555G 和和G74444AA突变可可能共同同参与了了听力损损害的过过程117。2）其他他突变C14994T突突变、T10995C突突变与AAmAnn引起的的耳聋也有有关。ZZhaoo, LL等报道道了三个个由AmmAn引引起的听听力损伤伤和非综综

14、合症听听力损伤伤的病例例。这三三个病例例在10095碱碱基位置置都存在在T-tto-CC突变。而在3664个听听力正常常中国人人群对照照组中不不存在TT10995C突突变118。而且，这个突突变在意意大利由由氨基糖糖苷导致致的听力力神经损损伤的家家系中也也有验证证。当个体遗遗传检测测检出这这些基因因型时，在使用用氨基糖糖苷抗生生素(AAmAnn)时就就应该特特别注意意发生危危险的可可能性。（三）神神经管畸畸形患儿儿(NTTDs)与妊高症计划生育育，优生生优育是是我国的的基本国国策。优优生的一一个重要要方面是是降低新新生儿的的出生缺缺陷率。这不仅仅使家庭庭远离痛痛苦，也也减少了了社会负负担。基基

15、因检测测也能在在这其中中发挥作作用。1）神经经管畸形形患儿(NTDDs)与与MTHHFR基基因6777 CC/T多多态性De FFrannchiis等人人19对意大利利人群的的2033例脊柱柱裂患者者和5883例正正常人的的研究发发现，MMTHFFR6777位点点的T纯纯合子罹罹患脊柱柱裂的OOR为11.733，而杂杂合子无无风险。郭晓霞霞等20对中国国20例例神经管管畸形患患儿的母母亲和1149正正常出生生儿的母亲的病例对对照研究究中发现，MTHHFR基基因6777 CC/T多多态性在在病例组组中基因型频率与对对照组存存在统计计学差异异，母亲亲MTHHFR基基因突变变与生育育NTDDs患儿儿

16、有相关关性。郑冬梅梅，朱慧萍萍等人的的研究也也证实了了这一观观点221,222。2）妊高高征与MMTHFFR基因因6777 C/T多态态性王素敏等等23对在南京京市544例妊高高征患者者和1255例正常常孕妇的的病例对对照发现现：MTTHFRR 6777位点点C/TT多态性性在病例例组的基基因型频频率为CC/C 48.1%，C/TT 400.7%，T/T 111.11%，对对照组CC/C 71.2%，C/TT 211.6%，T/T 77.2%，差异异具有统统计学意意义，认认为MTTHFRR C6677TT基因突突变是妊妊高症发生的的遗传易易感因素素，可作作为妊高高症的检测测指标。以上研究究认为

17、，母亲携携带MTTHFRR基因6677 C/TT多态位位点T/T基基因型将将增加神神经管畸畸形患儿儿(NTTDs)出生的的风险以以及妊高高征危险险。（四）胃胃癌和肝肝癌目前，癌癌症已经经成为严严重威胁胁人类健健康的杀杀手，其其五年生生存率和和死亡率率都很高高，一个个重要原原因就是是发现不不及时，发现时时大部分分已经是是晚期，只能进进行保守守治疗。肝癌和和胃癌在在我国是是高发性性癌症，迫切需需要有针针对它们们的基因因检测，发现疾疾病风险险，避免免不良生生活方式式，积极极预防，定期针针对性体体检，降降低风险险人群的的发病率率。1）GSSTM11缺失型型为胃癌癌的高风风险基因因型Katooh TT和

18、Naagatta NN等人的的研究发发现：在在日本胃胃癌病例例中GSSTM11缺失型型的频率率（56.8%）显著高高于对照照组的频频率（43.6%），风险险度(OOR)为为1.770。携携带GSSTM11缺失型型的吸烟烟者，该该风险度度为5.7624。Saaadaat II和Saaadaat MM等人对对伊朗人人群中442例胃胃癌和1131例例健康对对照的研研究中发发现：GGSTMM1缺失失型的胃胃癌发生生风险度度为2.3,同同时携带带GSTTM1缺缺失型和和GSTTT1缺缺失型的的胃癌发发生风险险度为33.31125。此外， Taamerr L和和Atees NNA，郑天荣荣和郑秋秋红、Li

19、 H和CChenn XLL等人的的研究都都验证了了该基因因缺失型型为中国国人群胃胃癌高风风险基因因型26-28。 2）GGSTTT1基因因与肝癌癌的高风风险基因因型GSTTT1基因因的nulll基因因多态性性，使整整个基因因丢失并并丧失功功能，从从而增加加了环境境毒素和和致癌物物质的浓浓度，提提高了个个体罹患患癌症的的风险。董传辉和和余顺章章等人29对中国国人群中中1100例肝癌癌病例和和1122例健康康对照的的研究发发现：GGSTTT1缺失失基因型型的肝癌癌风险度度为2.3，同时携携带GSSTT11缺失基基因型和和GSTTM1缺缺失基因因型的肝肝癌风险险度为33.433，且血清清中黄曲曲霉素

20、加加合物水水平明显显增高。结果表表明，GGSTTT1和GGSTMM1基因因与黄曲曲霉素蛋蛋白加合合物可能能是筛检检肝癌高高危个体体具有应应用价值值的一类类生物标标志物。此外， Suun CCA和WWangg LYY，Denng ZZL和WWei YP等等都证实实了GSSTT11基因缺缺失型为为肝癌的的高风险险基因型型300,311。了解风险险基因型型，设计计合理的的基因检检测，能能够评估估个体的的疾病风风险，进进而提醒醒个体在在日常生生活中加加以关注注。三 结论论以上都是是研究较较多与疾疾病有关关联的基基因位点点。目前前，基因因检测尚尚未得到到社会的的普遍接接受，原原因在于于大部分分人的意意识

21、仍是是有病才才治病，其实发发现风险险，早期期预防才才是远离离疾病、保持健健康的关关键。基因检测测虽然还还不是医医院常规规临床检检查项目目，但它它能通过过评估疾疾病罹患患风险，进而指指导个性性化保健健（老年年性痴呆呆症）、个性化化用药（氨基糖糖苷药物物）、个个性化预预防（神神经管畸畸形患儿儿与妊高症）、个性性化体检检（胃癌癌、肝癌癌）、及及个性化化生活方方式（烟烟酒等），大大大提高人人们的生生活质量量。相信信随着人人们保健健意识的的增强，它的推推广必将将使治疗疗疾病朝朝着零级级预防的的目标前前行，使使每一个个人都享享受到科科学带来来的福利利。当然我们们更期待待生命科科学不断断有新的的突破，人类的

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