医学专题糖尿病自然病程-3

1、 2型糖尿病发生 发展的自然病程1唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一慢性高血糖症胰岛素抵抗胰岛功能下降2型糖尿病发病2大机制许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版2唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一胰岛素过度分泌高胰岛素血症胰岛素敏感性下降胰岛素抵抗 胰岛 -细胞凋亡功能衰退 空腹血糖受损糖耐量受损 高胰岛素血症与2型糖尿病2型糖尿病3唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一 糖尿病的演变空腹血糖 6.1mmol/L =7.0mmol/L餐后血糖 =11.1mmol/L正常糖代谢糖尿病前期2型糖尿病IGT/IFG

2、 4唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一0304560以下情况的基因易感性 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内生长迟缓正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量低减未诊断的2型糖尿病2型糖尿病30-50 % 的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素2型糖尿病自然病程的模式图年龄(岁 )诊断2021/7/19 星期一6唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一胰岛素分泌与血糖清除率平均血浆胰岛素浓度(U/mL)葡萄糖清除率(ml/m2min)DIABETICS (FPG,mmol/L)1501005004003002001

3、000正常 IGT 157唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一糖尿病前期孤立空腹血糖受损(I-IFG)孤立糖耐量异常(I-IGT)空腹和负荷后血糖升高同时存在(IFG/IGT)8唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一糖尿病前期代谢异常的发生时间 糖尿病前期状态分别以不同程度的胰岛素敏感性、胰岛素分泌、肝糖输出、胰高糖素和肠促胰岛素的分泌异常为特征。以往糖尿病前期病理生理的研究，都不能发现代谢异常发生的时间。然而在正常血糖的状态可能已经糖尿病前期中发现的异常。9唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一糖尿病前期前瞻性研究糖耐量正常 (NGT)

4、5年后进入糖尿病前期 5年后发生糖尿病前期的患者，5年前胰岛素分泌指数、胰岛素敏感指数、 胰岛素分泌早时相和胰岛素分布指数均低于仍保持NGT的受试者。 随访5年中 发生I-IFG的患者只有胰岛素分泌指数显著降低。 发生I-IGT的患者胰岛素敏感指数、 胰岛素分泌早时相和胰岛素分布指数均显著降低。 IFG/IGT患者上述四项指标降低更为显著。10唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一空腹和餐后血糖受损具有不同的病理机制从正常血糖到空腹血糖受损转变的过程中，肝胰岛素敏感性下降随后胰岛素分泌减少（胰岛功能下降）。从正常到餐后血糖受损发生的过程中,全身胰岛素敏感性降低继而出现代偿性细

5、胞功能缺乏。因此，空腹和餐后血糖受损这两种糖尿病前期状态具有不同的病理生理机制，可作为临床2型糖尿病的预防和治疗提供依据。11唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一Pimenta W et al. JAMA. 1995 Jun 21;273(23):1855-61. P*= 0.001P*= 0.0 1糖耐量正常的2型糖尿病高危人群中，胰岛细胞的分泌功能已经受损93968120982322194072412唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一P*= 0.001Pimenta W et al. Diabetes Med. 1996 Sep;13(9 Supp

6、ly 6):S33-6. 糖耐量异常的患者中，胰岛细胞的分泌功能已经受损13唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一胰岛素分泌和抵抗在2型糖尿病演变过程中的变化Leslie R.D.G , Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus ,199714唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一中国T2DM患者空腹血糖与胰岛功能的关系调整年龄、性别、BMI 后，（I30/ G30）/HOMAIR 与空腹血糖的关系，在非肥胖和肥胖患者，空腹血糖分别4.9及5.3 mmol/l，胰岛功能开始下降全国糖尿病调查-07-08年15唐安

7、医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一空腹血糖与OGTT2小时血糖的比较 空腹血糖较优 餐后2h血糖较优诊断DM的敏感性 诊断DM的特异性 与心血管事件的联系 与全部原因死亡的联系 反映细胞基础胰岛素分泌 反映细胞第一时相胰岛素分泌 反映外周胰岛素抵抗 反映肝脏胰岛素抵抗 省钱，省事，重复性好 已被证实干预可延缓或预防DM 16唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一中国T2DM患者细胞功能更差*校正过种族划分影响后的结果中国人细胞功能显著低于白种人1中国T2DM患者细胞功能下降较胰岛素抵抗增加变化更为剧烈2空腹血糖mmol/L相对比率Torrns JI, et

8、al. Diabetes Care. 2004; 27(2): 354-361. 安雅莉, 等. 中华内分泌代谢杂志. 2008; 24(3): 256-260.细胞凋亡增加是糖尿病主要病因 2006年美国糖尿病学会（ADA）报告表明：肥胖者存在1020年的代偿阶段（胰岛细胞数量不断增加），在此阶段如果代偿成功，就不会发生2型糖尿病。所以，主要矛盾并非细胞难以增生、复制，而在于细胞凋亡显著增加（2030岁阶段凋亡增加，50岁左右达到高峰），从而发生2型糖尿病。 2005年science上文章指出，2型糖尿病患者胰岛细胞的凋亡和增生、复制都比正常人更加显著，也就是说，如果我们能抑制细胞凋亡，就有

9、希望利用其增生、复制活跃的特点，实现2型糖尿病的逆转。18唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一新诊断2型糖尿病患者细胞功能已下降90% Banting奖获得者DeFranzo认为细胞功能衰退比我们通常认为的更早：（1）在正常的肥胖人群，细胞功能已下降50%，而此时细胞数量并未减少。如果此时我们消除细胞功能下降，就能逆转2型糖尿病。（2）IFG人群细胞功能下降已达70%。（3）新诊断2型糖尿病患者，细胞功能已下降90%，而此时细胞数量减少50%。如果能充分利用这残存的50%细胞，实现功能恢复，就能很好地控制血糖。所以他提出，我们对细胞功能衰退的认识不够（以往认为新诊断糖尿病患

10、者细胞功能仅下降50%），因而采取的措施不够积极。19唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一T2DM胰岛结构异常：细胞数量减少，细胞比例增加胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映细胞）或抗胰高血糖素抗体（红色，反映细胞）染色糖尿病组非糖尿病组1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.细胞与细胞数量比例* P0.05器官捐献者胰腺部分切除者胰腺部分切除者干预糖尿病自然病程BAGUST et al Q J Me

11、d 2003; 96:281288减重, TZD, GLP-1,降糖细胞功能诊断时间（年）细胞功能（HOMA % B）24年饮食控制失败57年饮食控制失败810年饮食控制失败10年中仍饮食控制有效疾病早期衰退模式疾病晚期衰退模式21唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一胰岛功能可以部分恢复最佳挽救时机是发病2年之内22唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一胰岛细胞功能决定着2型糖尿病的进展胰岛素抵抗也存在于许多无糖尿病人群。当患者存在胰岛素抵抗时，胰岛素分泌量代偿性增加，血糖正常。当胰岛细胞不能分泌控制血糖在正常范围所需的胰岛素量时，血糖才会增高。胰岛细胞分

12、泌量下降早期以细胞功能损害为主，晚期以细胞数量缺失为主。2型糖尿病的核心治疗是保护胰岛细胞。23唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一有效控制血糖同时保护胰岛功能 寻找既能对抗细胞功能减退又可有效控制血糖,且不增加不良反应的药物,无疑将为糖尿病治疗开辟一条新途径。,DeFronzo教授提出了全新的2型糖尿病治疗模式,即在2型糖尿病早期,在生活方式干预的同时联合应用噻唑烷二酮类药物(TZD)、二甲双胍和胰高糖素样肽1(GLP-1)类似物三种药物,使HbA1c尽快达到正常水平(6%)。这种模式具有保护细胞功能、持久控制血糖、降低低血糖和体重增加风险的优势,24唐安医学教育部（内部

13、学习资料）2021/7/19 星期一保护胰岛功能的有效策略1、减少胰岛细胞的工作负荷提高胰岛素敏感性，降低血高胰岛素水平，减少胰岛素分泌避免对-细胞的长期过度刺激2、降糖降脂，减少糖毒性和脂毒性对胰岛功能的损害3、减少血糖波动，减少餐后血糖漂移及低血糖危险4、抗炎抗氧化25唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一非药物治疗科学饮食：分餐，减肥，减少胰岛素分泌规律运动：降低血糖、血脂，提高胰岛素 敏感性，降低血胰岛素水平胰岛素增敏营养素：金唐安、唐安一号26唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一合 理 用 药 胰岛素早用，少用，尽量符合生理模式胰岛素增敏剂：二甲

14、双胍、罗格列酮、吡 格列酮肠促胰岛素类似物及二肽基肽酶抑制剂： 利拉鲁肽、西格列汀27唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一有利于胰岛功能恢复的最佳联合早期二甲双胍+金唐安、唐安一号+肠促胰岛素类似物及二肽基肽酶抑制剂，不用促泌剂 根据情况可以考虑胰岛素、吡格列酮中晚期胰岛素+二甲双胍+金唐安、唐安一号，必要时可以考虑肠促胰岛素类似物及二肽基肽酶抑制剂，不用胰岛素可选择促泌剂28唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一胰岛素增敏剂“金唐安”含三个美国专利天然植物精提的胰岛素促进因子(IPA)增加葡萄糖激酶(CK)的生物素糖尿病人必需微量元素吡啶酸铬(CrP)

15、【功效说明】模拟胰岛素作用，保护和恢复胰岛功能；提高胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗。调节血糖和血脂，抗炎抗氧化，预防和延缓糖尿病及并发症。没有任何毒副作用。29唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一金唐安、唐安一号胰岛素增敏营养素提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，让胰岛素更有效地发挥生理作用减轻细胞过度疲劳，保护和恢复胰岛功能，减少用药量促进肌肉和脂肪组织对糖的利用，抑制肝糖原分解，降低血糖和血脂抗炎抗氧化预防和延缓并发症30唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一金唐安增加抗炎蛋白TTP肉桂增加小鼠3T3-L1脂肪细胞中抗炎蛋白TTP(核

16、酸结合蛋白)含量 抗炎蛋白TTP通过降解细胞感染因子而具有抗炎功能 肉桂有类胰岛素及抗炎作用31唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一肉桂提取物与胰岛素功能的研究 这项新的研究获美国国会最佳研究项目1、在无胰岛素的一组细胞内加入纯化的肉桂提取物后，也测出胰岛素样活性，随肉桂剂量增加胰岛素样活性也不断提高，说明肉桂提取物有模拟胰岛素的功能。2、在细胞孵育液中加入不同浓度的胰岛素，随着胰岛素浓度的增加，测得的胰岛素活性增加，加入肉桂提取物后胰岛素活性进一步提高，说明肉桂提取物使胰岛素功能得到改善。32唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一金唐安可抑制小肠分泌的胰

17、岛素抵抗因子 减少胰岛细胞凋亡 研究发现从胃至结肠的粘膜层中含有20多种内分泌细胞，总数超过所有其它内分泌腺的细胞总和。小肠上段分泌的激素促进胰岛素抵抗和细胞凋亡 ，小肠下段分泌的肠促胰岛素对餐后的胰岛素分泌起到关键性作用并能促进胰岛细胞功能。胃肠激素的分泌受食物的刺激而调控。 金唐安可抑制小肠上段分泌的胰岛素抵抗因子，后者可导致胰岛素抵抗，促使胰岛细胞凋亡。 金唐安唐安一号促进糖脂代谢金唐安唐安一号提高胰岛素的工作效率，帮助葡萄糖和脂肪进入肌肉细胞，促进细胞内代谢产生能量，使葡萄糖最终转化成二氧化碳和水的效率提高100倍。金唐安可提高脂肪细胞对胰岛素的敏感性20倍金唐安可提高葡萄糖激酶的活性

18、，抑制肝糖原分解。金唐安有明显的抗氧化作用(开始后 45 秒的数值, 0.25 mg/ml, FRAP）吸 光 率 (593 nm)35唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一糖友B- 2005年不接受任何治疗葡萄糖胰岛素释放曲线图36唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一糖友B- 2010年5年后胰岛功能基本丧失葡萄糖胰岛素释放曲线图37唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一糖友A-2008年1998年服用唐安一号，血糖控制尚好；2008年加胰岛素、金唐安葡萄糖胰岛素释放曲线图38唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一糖友

19、A- 2011年服唐安一号14年加胰岛素、金唐安3年葡萄糖胰岛素释放曲线图39唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一翁永龙 男 1961年生 糖尿病15年 温州 2009年2月1日：诺和锐30R 早20 晚18，二甲双胍0.5g 早中晚； 空腹血糖9左右，餐后血糖13左右 2009.2.5 0 1 2 倍数 胰岛素 5.62 14.49 15.24 2.7 未调整用药，给予饮食指导，金唐安和唐安一号早晚各一粒。从2009年6月开始，其血糖已逐渐恢复正常，将其的胰岛素逐渐减量。 2011年6月胰岛素改成来得时晚上14，孚来迪早晚各一粒，二甲双胍早中晚各25毫克，空腹血糖在6左右

20、，餐后血糖在8左右。 2012.12.5 0 1 2 倍数 胰岛素 15.4 104.2 154 10 2013年4月，来得时6个单位，孚来迪0.25mg( 半粒) 3/日，二甲双胍0.25 1/日 空腹血糖6左右，餐后血糖8左右，体检各项指标正常，无并发症。 2013年9月，来得时5个单位，孚来迪0.25mg 中午，血糖控制良好 40唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一赵玉英 女 1953年生 2008年11月确诊 徐州身高：160cm 体重：80kg 有高血压需药物控制确诊时空腹血糖12.5mmol/L，餐后血糖15.2mmol/L上下肢均有明显烧灼感，下肢有放射性疼痛

21、治疗：门冬胰岛素30：早餐前20u，晚餐前12u 唐安一号 1粒 2次/日，加服金唐安1粒/次 2次/日 二甲双胍缓释片0.5g/次 每日2次2012年6月停胰岛素 血糖控制良好，所有症状完全消失体重74kg ;血压正常（停服降压药）；2013年 早餐前 早餐后 中餐前 中餐后 晚餐前 晚餐后 睡前 凌晨2点3.2日 7.1 6.8 5.510.84.89.77.07.241唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一42唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一43唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一日期A1C%空腹-餐后hC-P空腹Ins餐后2

22、hIns治疗其他07-12-27JTA+TA5.816.86.7411.5（2.8倍）甘精8u孚来迪0.5mg 3/d08-4-174.837.4甘精4u孚来迪1/4片 3/d常有低血糖08-12-205.317-95.925.03142.73（5.7倍）基本停药，偶服极小量孚来迪2010-9-6吃3两馒头6.11h9.92h11.91hINS102.7022.53168.8(7.5倍)停药A1C6.6%脂肪肝消失 大连 王荣华，女，66岁。2007年8月确诊T2DM并发症 ：高血压、冠心病、高血脂、脂肪肝44唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一日期A1C%空腹-餐后hC-

23、P空腹Ins餐后2hIns治疗05-1-5JTA+TA6.710.86.40.471.45（3.1倍）1858（3.2倍）孚来迪0.5mg0.5mg0.25mg二甲双胍3T/d06-11-75.66.67.0（抑郁症复发）2.229.38（4.2倍）孚来迪1/6T 3/d08-12-116.26.55.8-6.26.0753.37（8.79倍）基本停药，偶服极小量孚来迪2010-3-116.04.7-86.0晚服1/4片孚来迪大连曲福怀，男，67岁 1994年确诊T2DM。并发症 ：高血压、高血脂、脂肪肝、糖尿病肾病、抑郁症45唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一长期服用唐

24、安一号恢复胰岛功能郭嘉友：76岁，糖尿病13年，服唐安一号10年，停西药8年 从铁听到糖尿病志愿者组长，并热衷于糖尿病公益事业 2000年开始积极参加唐安大课堂听课，每课必听，自称“铁听”。2002年服用唐安一号，当时口服优降糖3片，二甲双胍3片。服用唐安一号1年后开始减药，至05年停服全部西药。至今血糖控制良好。没有任何并发症。 2010年出现中饭前低血糖，以前从来没有低血糖发作史。在省人民医院查胰岛素分泌量正常，但餐后分泌高峰后移。说明：以前用优降糖等药物从不发生低血糖，自身的胰岛素分泌量不够；经过长期服用唐安产品，恢复了部分胰岛功能，胰岛素分泌量增加，所以，现在不用药情况下发生了低血糖。另外，由于糖尿病本身的原因，胰岛素的分泌节律仍不好，高峰后移，是导致中餐前低血糖的原因。46唐安医学教育部（内部学习资料）2021/7/19 星期一延缓糖尿病的发生发展 南京会员，男性，6