西医药理学第十八章治疗充血性心力衰竭药课件

1、西医药理学第十八章治疗充血性心力衰竭药西医药理学第十八章治疗充血性心力衰竭药心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血的一种病理状态充血性心力衰竭（CHF）9/9/20222西医药理心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系供血不足，静脉系统（肺充血性心衰症状肺循环淤血： 咳嗽、咯血、呼吸困难体循环淤血： 颈静脉怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠道淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等 静脉系统淤血动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力9/9/20223西医药理充血性心衰症状肺循环淤血：静脉系统淤血动脉系统供血不足：COCHF心排出量RAAS被激活Ang心血管重构缺血症状淤血症状血容量增

2、加水钠潴留醛固酮分泌外周阻力心肌舒缩功能前负荷后负荷交感N儿茶酚胺 CHF发病机制及药物作用环节受体阻断药扩血管药利尿药ACEI正性肌力药9/9/20224西医药理CHF心排出量RAAS被激活Ang心血管重构缺血症状血第一节 强心苷类（Cardiac glycosides)洋地黄毒苷 地高辛 去乙酰毛花苷丙 毒毛花苷-K来源于植物9/9/20225西医药理第一节 来源于植物9/3/20227西医药理【构效关系】甾核内酯环糖强心苷苷元（甾核内酯环）糖是强心苷作用的关键部位，是产生药理作用的基本结构能增加苷元的水溶性，数目多少决定作用强弱及持续时间9/9/20226西医药理【构效关系】甾核内酯环糖

3、强心苷苷元（甾核内酯环）糖是强 与脂溶性密切相关药物吸收率(%)起效时间作用消失时间半衰期消除方式血浆蛋白结合率(%)洋地黄毒苷9010024h310d5-7d肝为主95地高辛509012h12d33-36h60-90%肾排25西地兰20401030 min11.5d36h90-100%肾排30% 中毒（心律失常） 细胞内失K+ 最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动（治疗量）（过量）接近阈电位 自律性 0相除极速度、幅度 传导抑制强心苷作用机制:抑制Na+-K+-ATP酶 9/9/202215西医药理（治疗量）（过量）接近阈电位 自律性强心苷作用机制:9mv30 0-70-900

4、相Na+内流1相K+外流2相K+外流,Ca2+内流3相K+外流4相APD阈电位9/9/202216西医药理mv300相1相2相3相4相APD阈电位9/3/202218 后除极和触发活动（triggered activity） 后除极：在一个AP中，继0相除极后的除极。 频率较快、振幅较小的振荡性波动，易引起异 常冲动发放，引起触发活动。 根据后除极发生时间的不同分为： 早后除极（early afterdepolarization, EAD）迟后除极（delayed afterdepolarization, DAD）9/9/202217西医药理 后除极和触发活动（triggered activi

5、ty早后除极 (EAD ) 特点： 发生在完全复极之前的2相或3相中； 主要由Ca2+内流增多所引起；药物、低血钾均可引起 最大舒张电位水平较高（负值较小), 除极频率快，振幅小。C早后除极与触发活动AB9/9/202218西医药理早后除极 (EAD ) 特点：C早后除极与触发活动AB9/BA 1000ms 60/min 750ms80/min迟后除极与触发活动迟后除极 (DAD) 特点： 发生在完全复极的4相中（舒张早期）； 细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致； 最大舒张电位水平较低（负值大), 除极振幅较大。9/9/202219西医药理BA 1000ms 750ms迟后除极与触发活

6、动迟后除极 (2.负性频率作用衰心CO对压力感受器的压力 交感N兴奋性心率舒张期延长静脉回流冠脉供血心脏作功兴奋迷走神经9/9/202220西医药理2.负性频率作用衰心CO对压力感受器的压力 舒张3.对心肌电生理特性的影响电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维自律性 降低 增高传导性 减慢有效不应期 缩短 缩短9/9/202221西医药理3.对心肌电生理特性的影响9/3/202223西医药理4.对心电图的影响 治疗量：T波压低，双相，倒置 S-T段降低呈鱼钩状 P-R间期延长（房室传导） Q-T间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短） P-P间期延长（心率 ） 中毒量：各种心

7、律失常9/9/202222西医药理4.对心电图的影响9/3/202224西医药理9/9/202223西医药理9/3/202225西医药理5.其它对神经系统作用 迷走N；交感N；中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。抑制RAAS：降低血浆肾素活性，降低Ang、醛固酮水平而保护心脏。 利尿 正性肌力 CO 肾血流量抑制NKA(肾小管细胞) Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性9/9/202224西医药理5.其它对神经系统作用9/3/202226西医药理【临床应用】 1.CHF：CO，舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状，提高生活质量。 伴高血压、冠心病、瓣膜病、先心、风心（低排血量）疗效好 严重二尖瓣

8、狭窄及缩窄心包炎（机械梗阻性）无效 贫血、甲亢、VitB1缺乏（高排血量）；肺心病、心肌炎（伴心肌缺氧）诱发的CHF疗效较差 9/9/202225西医药理【临床应用】9/3/202227西医药理心收缩力心输出量心排空能力左心瘀血 肺循环瘀血 回心血量静脉压肾血流量尿量醛固酮分泌水钠潴留水钠潴留（咳嗽、咳血、 呼吸困难）右心瘀血 体循环瘀血 （静脉怒张、肝脾肿大、 下肢水肿、腹水）心衰（强心苷）9/9/202226西医药理心收缩力心输出量心排空能力左心瘀血 肺循环瘀2. 心律失常 房颤、房扑：房室结传导， 心室率 阵发性室上性心动过速：禁用于室速9/9/202227西医药理2. 心律失常9/3/

9、202229西医药理【不良反应】治疗指数小 1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，出现最早，无特异性（与药物剂量不足不易鉴别） 2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊等。色视障碍（黄、绿视），具特异性，有诊断价值，但少见 3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等，为强心苷的最严重不良反应 9/9/202228西医药理【不良反应】治疗指数小9/3/202230西医药理中毒预防及救治： 1.祛除诱因：低钾、低镁、高钙、心肌缺氧2.警惕中毒先兆，停药是关键 3.快速型心律失常，应补K+（口服或静滴），苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）4.心动过缓、传导阻滞（阿托

10、品） 5.严重者，地高辛抗体Fab片段9/9/202229西医药理中毒预防及救治：9/3/202231西医药理两步给药法：全效量法（洋地黄量、负荷量即有效控制症状的足够剂量），适用于急、重症（少用，中毒率达20） 维持量 每日维持量给药方法 地高辛 全效量0.25mg tid2 维持量 0.25mg /天 每日维持量 0.25mg /天，67天达稳态浓度给药方法9/9/202230西医药理两步给药法：全效量法（洋地黄量、负荷量即有效控制症状的足够非苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药 氨力农、米力农、维司力农 CA 磷酸二酯酶 ATP (-)1受体激动药 多巴酚丁胺cAMP5-AMP9/9/2022

11、31西医药理非苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药 cAMP5-AMP9/3第二节减轻心脏负担药一、利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利9/9/202232西医药理第二节减轻心脏负担药一、利尿药9/3/202234西医药 【药理作用】 水钠排泄 血容量 前负荷利尿药 钠排泄 胞内Ca2+ 外围阻力 后负荷 改善心功能， CO，缓解淤血症状9/9/202233西医药理 【药理作用】 【临床应用】 轻度CHF单用噻嗪类 中度CHF袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作、 急性肺水肿呋塞米9/9/202234西

12、医药理【临床应用】9/3/202236西医药理二、血管扩张药1.钙拮抗药 短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 致CHF恶化，CHF者的病死率 ，不用 长效制剂：氨氯地平 大规模研究仍在进行中 （可能与 心肌肥厚、抗白介素等作用有关）争议9/9/202235西医药理二、血管扩张药争议9/3/202237西医药理二、血管扩张药 2.硝酸酯类（释放NO） 3.肼屈嗪、硝普钠（NO） 4.哌唑嗪（阻断1 受体） 药理作用:改善CHF的血流动力学； 扩张静脉 回心血量 ，降低前负荷， 缓解肺淤血症状 扩张动脉 降低外阻，降低后负荷， CO,改善组织缺血9/9/202236西医药理二、血管扩张药 9/

13、3/202238西医药理第三节ACEI及Ang受体拮抗药一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI) 卡托普利（captopril）9/9/202237西医药理第三节ACEI及Ang受体拮抗药一、血管紧张素转化1、治疗CHF的作用机制 ACEI 抑制ACE Ang、缓激肽扩张血管，降低前后负荷，CO扩张冠脉，冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量醛固酮释放，水钠潴留抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚9/9/202238西医药理1、治疗CHF的作用机制9/3/202240西医药理 血管紧张素原 激肽原 肾素 激肽释放酶 血管紧张素 缓激肽 ACE 血管紧张素

14、 PGE2 NO 血管平滑肌 肾上腺皮质 血管舒张 （分泌醛固酮） 增殖 收缩 水钠潴留 外周阻力 外周阻力 血压 血压9/9/202239西医药理 血管紧张素原 二、血管紧张素受体（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断Ang的作用对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）9/9/202240西医药理二、血管紧张素受体（AT1）拮抗氯沙坦（losartan第四节受体阻断药美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（carvedilol ） CHF 交感神经活性增高 心肌耗氧量，损伤心肌RAAS活性 受体下调(肌浆网摄入Ca 2+，加剧 CHF舒张功能障碍）9/9/202241西医药理第四节受体阻断药9/3/202243西医药理 【药理作用及机制】 1、阻断1受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性，P，心脏前后负荷，心肌耗氧量，使CO 2、抑RAAS，扩张血管，水钠潴留，逆转心室重构 3、NA心肌细胞内Ca 2+和自由基心肌损伤和死亡 4、延长左室充盈时间，心肌血流灌注 5、抗心律失常作用，CHF猝死的发生率 6、卡维洛尔阻断受体，后负荷。9/9/202242西医药理 【药理作用及机制】9/3/202244西医药理【临床应用】负性肌力作用可能使CH