外源化学物致癌作用 (3)讲稿

1、外源化学物致癌作用 (3)第一张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月主要内容第一节 概述第二节 化学致癌过程第三节 化学致癌机制第四节 有关化学致癌的分子事件第五节 化学致癌物的分类第六节 化学致癌物的基本筛查方法第二张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月掌握基本概念；化学致癌物的代谢活化；直接和间接致癌物；体细胞突变；癌基因、抑癌基因；化学致癌多阶段过程熟悉IARC致癌物的分类、化学致癌性的判别；短期致癌实验、动物致癌实验和人群流行病学的观察。了解致癌作用的影响因素；化学致癌物的危险评价学习目标第三张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company LogoWorld C

2、ancer Report 2014第四张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company LogoChina第五张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Why？第六张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月基本概念化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。-化学致肿瘤作用化学致癌物(chemical carcinogen)是指具有化学致癌作用的化学物质。 第七张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月外源性化学物致癌过程的认识煤焦油和烟灰阴囊癌燃料膀胱癌多环芳烃皮肤癌联苯胺膀胱癌1775189519221

3、945PottRehnKenne- awayCase第八张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月化学致癌过程肿瘤（Tumor），指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物，在人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。癌症（Cancer) ，亦称恶性肿瘤（Malignant neoplasm），由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。第九张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月癌症发生发展过程营养调控修复增殖分化健康凋亡内源、外源性化学物调控-修复-启动细胞固定肿瘤癌启动阶段促进阶段恶性进展阶段第十张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月癌症发生发展过程-

4、引发阶段引发阶段：指致癌剂诱导细胞的基因突变或表观遗传变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。特征： （1）遗传改变的不可逆性； （2）启动细胞的表型可能正常，不具备自主生长性。第十一张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月肠癌发生的各个阶段和肿瘤相关基因的异常结肠癌发生发展过程第十二张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月结肠癌发生发展过程涉及多种基因改变第十三张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月促进阶段：是单克隆的癌细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。癌症发生发展过程-促进阶段Promotion: t

5、he accumulation of mutations in cell growth or proliferation-related genes 第十四张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月特征：1.在基因表达和细胞水平上有可逆性2.持续给予促长剂可维持促长细胞群3.对衰老、饮食和激素因子敏感4.内源性促长剂可引起自发促长作用5.剂量反应关系显示有可测定的阈值和最大作用6.以能否有效扩大引发细胞群来确定促长剂的强度癌症发生发展过程-促进阶段第十五张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月进展阶段：是指良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型或具有侵袭特性的肿瘤的过程。细胞

6、表现出高增殖率和低凋亡率。癌症发生发展过程-进展阶段Progression: a gain in tumor mass through increased rates of cell proliferation and/or reduced rates of apoptosis第十六张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月特征：1.不可逆性2.核型不稳定导致细胞基因组结构的形态学改变3.在进展阶段早期，已改变的细胞对环境因子敏感4.在进展阶段可观察到良性或恶性肿瘤5.进展剂使已促长的细胞进入此期癌症发生发展过程-进展阶段第十七张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月 体细胞基因组突变（

7、自发、环境因素、化学品、辐射、病毒）肿瘤基因激活（促进增殖）细胞凋亡调控基因改变（增加存活）肿瘤抑制基因激活（促进增殖和存活）异常蛋白质的表达和生长负调控蛋白表达的缺失克隆增殖体细胞突变的积累恶性肿瘤（癌症）癌症发生发展过程第十八张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月肿瘤抑制基因肿瘤基因第十九张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月不死性迁移性失去接触抑制生长信号的自给自足对程序性细胞死亡的逃逸第二十张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月每个人身上都有癌细胞？第二十一张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月化学致癌机制-肿瘤相关基因原癌基因：被激活或者异常表达后可使细胞发生

8、恶性转化的基因。抑癌基因：正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码蛋白质能降低细胞分裂活性，对细胞的生长、增殖、分化起负性调节作用。化学致癌机制与致突变有关，且致癌模式可以分为损伤-修复-突变-肿瘤模式。第二十二张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月细胞癌变的多阶段学说化学致癌作用多因素、多基因参与的多阶段过程致癌过程有多个与癌有关的基因参与不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响第二十三张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company Logo第二十四张

9、，PPT共一百零四页，创作于2022年6月多阶段致癌的形态学和生物学特征第二十五张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company Logo化学致癌机制化学致癌机制其中最经典的是体细胞突变学说或称遗传损伤机制学说.与之对应的是非突变致癌学说，泛指所有不涉及碱基序列改变的致癌机制。目前普遍认为致癌物诱导肿瘤的形成是上述两种机制共同作用的结果。第二十六张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月体细胞突变学说致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突变癌基因的突变以及抑癌基因的突变或缺失在肿瘤中普遍存在，并且可以传递给子代细胞大多数致癌物在致突变试验中呈阳性DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生

10、发生染色体畸变基因组不稳定肿瘤细胞来源于单细胞克隆理论依据第二十七张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company LogoDNA的改变成了体细胞突变机制的分子基础第二十八张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月非突变致癌机制Company Logo基因结构未发生改变而是其调控出现异常。 有些致癌物对细胞DNA并无致突变作用。 因此，有学者提出非突变致癌学说或表观遗传致癌学说。第二十九张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月非突变致癌机制第三十张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月表观遗传变异表观遗传现象：是指基因表达发生改变但不涉及DNA序列的变化， 能够在代与代之间

11、传递。表观遗传变异包括基因沉默、DNA甲基化、核仁显性、休眠转座子激活和基因组印记等方面，周围的环境也很重要。基因表达模式第三十一张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月DNA甲基化DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5碳位共价键结合一个甲基基团，生成m5CpG。DNA的不同甲基化状态(过甲基化与去甲基化)与基因的活性和功能有关。 第三十二张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月CpG岛位于多种动物已知基因转录起始位点周围、由胞嘧啶(C)和鸟嘧啶(G)组成的串联重复序列。在结构基因的5端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含C

12、pG二连核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该结构。启动子区中CpG岛的未甲基化状态是基因转录所必需的。 第三十三张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月遗传学和表观遗传学基因序列发生改变基因序列不发生改变，可遗传第三十四张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月表观遗传变异特点可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变；没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释第三十五张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月表观遗传学机制第

13、三十六张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月DNA甲基化和肿瘤Company Logo甲基化甲基化第三十七张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月细胞异常增生肿瘤是正常细胞在致癌因素长期作用下，出现过度增生或异常分化而形成的新生物。与正常细胞相比，肿瘤细胞具有超常的增生能力。反复炎症刺激可使良性增生发展成异常增生，临床研究证实细胞增生是许多癌前病变的共同特征。第三十八张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月免疫抑制研究发现，某些肿瘤细胞能通过自分泌或旁分泌形式分泌免疫抑制因子，如转化生长因子（TGF-）、白细胞介素-6（IL-6）和前列腺素E（PGE2）等，能抑制机体对肿瘤细胞的

14、杀伤。第三十九张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月内分泌激素失衡长期使用激素可以导致肿瘤发生。环境内分泌干扰物（EEDs):存在于环境中并能干扰体内天然激素的合成、分泌、运输、结合、作用、代谢及消除的外源性化学物质，表现出拟天然激素或抗天然激素的作用，通过干扰机体的内分泌功能而致病。Company Logo第四十张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company Logo世界卫生组织早在2002年就指出EEDs污染呈现全球性EEDs三大特点-分布广泛第四十一张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company LogoEEDs三大特点-种类繁多第四十二张，PPT共一百零四

15、页，创作于2022年6月EEDs三大特点-危害严重危害严重：生殖与发育毒性、致癌、神经毒性、免疫毒性等。已知的EDCs和相关肿瘤乳腺癌：双酚A、雌二醇、二噁英、DTT、毒杀芬、邻苯二甲酸酯前列腺癌：双酚A、镉、雌二醇、乙烯雌酚睾丸癌：邻苯二甲酸酯、镉阴道癌、卵巢癌：乙烯雌酚 第四十三张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月化学致癌相关事件基因突变基因异常表达干扰细胞凋亡端粒调控异常细胞周期紊乱化学致癌相关事件第四十四张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月基因突变原癌基因抑癌基因凋亡相关基因肿瘤易感基因活化为癌基因，与膜有关的G蛋白ras基因、核转录因子的myc基因失活，调节转录的Rb

16、基因，错配DNA修复的hMLH1基因促凋亡基因：myc、P53、Bax抗凋亡基因：Ras、Bcl-2、Rb主要见于乳腺癌患者家属：BRCA1和BRCA2TEXT转移相关基因特定转移基因Mst1为代表；一些癌基因：Ras 、myc第四十五张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月端粒调控与细胞永生化Company Logo端粒（telomere）：是真核细胞染色体末端的一个特殊的DNA-蛋白质结构，其DNA由5TTAGGG-3六个碱基的重复序列组成，能稳定和保护染色体，在每次细胞分裂后，该重复序列都要缩短50-100bp，最终导致细胞衰老、死亡。端粒酶（telomerase): 是一种核糖核酸

17、蛋白酶，能在染色体末端合成端粒序列，以维持端粒的长度。端粒酶的活性存在于生殖细胞、永生细胞、癌细胞及活化的淋巴细胞中，大多数人原发肿瘤中含有端粒酶活性。 第四十六张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company Logo荧光原位杂交显示的端粒和端粒序列第四十七张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月端粒酶具有逆转录功能，能以自身为RNA为模板合成端粒DNA，从而维持端粒长度。被称为细胞分裂计时器，在细胞永生化过程中起着重要的作用。 第四十八张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月细胞周期调控紊乱细胞周期（cell cycle）是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的

18、全过程，分为间期与分裂期两个阶段第四十九张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company Logo细胞周期调控的核心成员：细胞周期素（cyclin），周期素依赖性蛋白激酶（cyclin dependent kinase，CDK）和CDK抑制蛋白（CDK inhibitor）第五十张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company LogoG1-S转换和G2-M转换关卡；细胞周期监控：DNA损伤感应、细胞生长阻滞、DNA修复和细胞凋亡启动。第五十一张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月细胞凋亡与肿瘤发生细胞凋亡（apoptosis）：细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗

19、传机制的控制自动结束生命的过程，是一种自然的生理过程。细胞坏死（Necrosis): 在种种不利因素下，由于细胞正常代谢活动受损或中断引起的细胞死亡。 第五十二张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月细胞凋亡和细胞坏死区别Company Logo第五十三张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月细胞凋亡过程促进细胞凋亡基因：p53、Rb、p16;抑制细胞凋亡基因：c-Myc、Ras、Bcl-2第五十四张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月细胞凋亡检测方法-Tunel第五十五张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月细胞凋亡检测方法-FACS第五十六张，PPT共一百零四页，创作于2

20、022年6月证据缺乏致癌性致癌证据不足致癌证据不足致癌证据充分无结果提示致癌性或者无相关研究数据无法明确化学物与致癌作用的关系部分动物诱癌实验阳性肿瘤发生率高，并有剂量-反应关系化学致癌物的分类-4级（IARC）第五十七张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月根据对人和动物致癌作用分类107582495121明确致癌性可能致癌性可能致癌性现有证据不足可能非致癌物第五十八张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月按化学致癌作用模式分类直接致癌物间接致癌物促癌剂不需要代谢活化即具有亲电子活性，能与大分子物质共价结合形成加和物：内酯类、氮芥、镍、镉、砷需要代谢活化后才具有致癌作用：芳香烃、亚硝

21、胺类、烟草、酒精、苯并蒽等单独作用不致癌，却可使启动的突变细胞克隆扩增，促进肿瘤的发展：DDT、多氯联氨、二噁英其他分类方法：引发物、促癌物和催展物第五十九张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月化学致癌物筛查的基本方法定量构-效关系分析遗传毒性实验细胞恶性转化实验哺乳动物致癌实验哺乳动物长期致癌实验促癌剂的检测转基因或基因敲除动物在致癌筛查中的应用人群肿瘤流行病学研究短期实验第六十张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月定量构象关系分析QSAR（quantitative structure-activity relationship)是利用理论计算和统计分析工具研究化和物与其生物学效

22、应之间的定量关系。该方法是集生物、化学和统计学为一体的一项综合技术，它的理论基础是影响化学反应速率的能力将体现为不同的活性指数或可量化的响应指数。Company Logo第六十一张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Hansch方法：以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量。Free-Wilson方法：方法均是将分子作为一个整体考虑其性质，并不能细致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二维定量构效关系Company Logo第六十二张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月优点：快速、经济、有效，是人类最早的合

23、理药物设计方法之一。QSAR缺点：物理意义模糊，且在分析是没有涉结合“生物学因素”，精准度收到质疑因此，必须建立高效、精准且功能强大的分析系统第六十三张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月遗传毒性实验许多化学致癌物具有诱导突变的作用，因此目前致突变实验是毒理学安全评价应用最多的实验。基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验);染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;原发性DNA损伤：DNA加合物，DNA链断裂，DNA修复诱导试验；体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。 第六十四张，PPT共一百零四页，创作于2

24、022年6月优点：简单、快速、费用低廉、无需特殊检测仪器缺点：无法检出非遗传毒性致癌物。致突变实验阳性阴性遗传毒性致癌物 具有致突变性的非致癌物 非致突变性的非致癌物 非致突变性的致癌物第六十五张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月细胞恶性转化实验细胞恶性转化（ cell malignant transformation) 是指外源性因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，包括细胞形态、细胞增殖速度、生长特性、染色体畸变等变化，目的在于揭示体外培养细胞在接触受试物后，细胞生长自控能力的丧失，接触抑制消失，细胞排列紊乱或呈灶状生长。观察终点：细胞恶性变，可以筛查遗传毒性致癌物质，也可检测

25、非遗传毒性致癌物。Company Logo第六十六张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月细胞系1）细胞株，叙利亚仓鼠胚胎细胞（SHE），最早应用的原代细胞系；2）细胞系，C3H/10T1/2、BALB/C-3T3；3）病毒感染的Bhas 42细胞系，将v-Ha-ras癌基因转染的BALB/c 3T3细胞，被认为是已经启动的了的细胞，可以直接检测促癌剂Company Logo第六十七张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company Logo结果分析方法光镜电镜SEM其他：RT-PCR，WBHE&ICH评价方法转化灶细胞密集堆积，周围交叉排列；集落中有圆形细胞，外围少数交叉；整个击

26、落均可见交叉排列和重叠生长。第六十八张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company Logo软琼脂克隆法细胞转化分析CytoSelect第六十九张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月哺乳动物短期致癌动物短期致癌实验（limited in vivo bioassay):实验观察不是终身而是在有限的时间范围内，而且观察的靶器官限定为一个而不是全部。国内外常用的有以下四种： 1、小鼠肿瘤诱发实验 2、雌性SD大鼠诱发实验 3、大鼠肝转变灶实验 4、小鼠皮肤肿瘤诱发实验观察终点：癌前病变如腺瘤、瘤性增生结界Company Logo第七十张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月小鼠

27、肿瘤诱发实验-肺乌拉坦i.p injection30 w氨基甲酸乙酯在体内的代谢途径至少有三种：超过90%的它可被分解为乙醇，氨和淡水化合物。约0.5%的它被细胞色素P450氧化成DNA加聚物，造成DNA双链破坏，可导致癌变。约0.1%的它被细胞色素P450氧化为N-羟基-氨基甲酸乙酯，后者能诱导铜离子调控的DNA损伤第七十一张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company Logo大鼠肿瘤诱发实验第七十二张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月小鼠皮肤诱发肿瘤实验Company Logo 哺乳动物短期致癌试验：于小鼠皮肤局部连续涂抹受试物，以观察皮肤瘤和癌的发生；一般20周可结

28、束实验，较敏感的小鼠为SENCAR小鼠。此试验也可设计为检测受试物的引发活性或促长活性。典型的引发剂为致癌性多环芳烃，促长剂为佛波醇酯(TPA)，巴豆油。第七十三张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月大鼠肝转化灶实验对大鼠进行肝大部切除，给以受试物，二乙基亚硝胺(DEN)，促长剂为苯巴比妥(PB)。一般可在814周结束实验，观察肝转化灶生成。转化灶可用组织化学或免疫化学方法鉴定。此试验也可设计为检测受试物的引发活性或促长活性。第七十四张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月何时应考虑进行致癌性评价When and Why ?人体可能长期暴露于该化学物；该化学物或其代谢物的化学结构与已

29、知致癌物相似；反复染毒毒性试验提示该化学物可能产生癌前病变。通常应该在申请上市之前进行第七十五张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月哺乳动物长期致癌实验动物选择：断乳或断乳不久的大鼠和小鼠，雌雄各半。动物数量：每组至少有雌雄各50只动物，共100只。在出现第一个肿瘤时，每组还应有不少于50只动物染毒途径和时间：原则上试验期限要求长期或终生，一般小鼠1.5年，大鼠2年。第七十六张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company Logo剂量：致癌试验一般设三个试验组。ICH(1995)提出，高剂量选择可以根据：毒性终点，即最大耐受剂量(MTD);药代动力学终点，啮齿动物血浆AUC(

30、时量曲线下面积)为人的25倍；选择吸收饱和剂量;药效学终点，不应产生生理学和内稳态紊乱;最大可行剂量，受试物在饲料中最高含量为5。限制剂量为1500mg(kg体重d)。 第七十七张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company Logo剂量：致癌试验一般设三个试验组。ICH(1995)提出，高剂量选择可以根据：毒性终点，即最大耐受剂量(MTD);药代动力学终点，啮齿动物血浆AUC(时量曲线下面积)为人的25倍；选择吸收饱和剂量;药效学终点，不应产生生理学和内稳态紊乱;最大可行剂量，受试物在饲料中最高含量为5。限制剂量为1500mg(kg体重d)。 第七十八张，PPT共一百零四页，创作

31、于2022年6月中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水平的1/2或1/3。低剂量组应不影响动物的正常生长、发育和寿命，即不产生任何毒性效应。但低剂量组应高于人的接触剂量，一般不低于高剂量的10。中剂量组介于高、低剂量之间，如有可能按受试物的毒物动力学性质来确定。Company Logo第七十九张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月结果观察、分析和评定-肿瘤发生率肿瘤发生率（）（实验结束时患肿瘤动物总数有效动物总数）100，有效动物总数指最早发现肿瘤时存活动物总数。第八十张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月结果观察、分析和评定-肿瘤多发性肿瘤多发性：是指一个动物出现多个

32、器官肿瘤或一个器官出现多个肿瘤。一般计算每一组的平均肿瘤数和每一组中出现2、3个或多个肿瘤的动物数或比例。第八十一张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月肿瘤潜伏期即从摄入受试物起到发现肿瘤的时间，因为内脏肿瘤不易觉察，通常将肿瘤引起该动物死亡的时间定为发生肿瘤的时间。应对试验结果进行仔细的统计学分析，并研究剂量反应关系结果观察、分析和评定-潜伏期第八十二张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company Logo致癌试验阳性的判定标准阳性4321对于对照组也出现的一种或数种肿瘤，试验组肿瘤发生率增加；试验组发生对照组没有的肿瘤类型；与对照组比较，试验组每个动物的平均肿瘤数增加。试

33、验组肿瘤发生早于对照组第八十三张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月人群流行病学研究Company Logo（一）接触标记 （二）生物效应标记 （三）敏感性标记 流行病学调查时确定人类致癌物的唯一手段。第八十四张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月转基因小鼠在致癌筛查中的应用Company Logo1转癌基因小鼠。与转录启动子连接的癌基因转入后可直接在某些特定的组织中高效表达，使该组织细胞处于引发状态，这类转基因动物是研究化学物致癌作用的敏感体系。携带癌基因的转基因动物可用于致癌试验，试验周期仅3个月左右，有希望发展成代替长期动物致癌试验的试验系统。这些携带有癌基因的转基因动物，可

34、用来研究外源化学物与肿瘤相关基因的作用及外源化学物在致癌不同阶段中的作用机制。第八十五张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月2肿瘤抑制基因敲除小鼠。在P53-/-小鼠，肿瘤(特别是淋巴肉瘤)的发生比正常小鼠(P53+/+)增加而且提前。由于P53-/-小鼠的肿瘤发生具有组织特异性，进一步研究这些肿瘤的遗传学基础有助于鉴定P53基因的功能。而半合子小鼠(P53+/-)在出生后6个月内自发癌发生率低，但在之后发生淋巴瘤和软组织肉瘤，其中大部分丢失P53野生型等位基因。这种小鼠对遗传毒性致癌物敏感性并不增加。这种半合子小鼠也可用于鉴定致癌过程中的协作基因。而且缺P53小鼠加速形成恶性肿瘤，提示

35、此基因主要在进展阶段起作用。P53在肿瘤发生中的作用有待进一步研究。 第八十六张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Company Logo癌症可以预防第八十七张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Nutrition in Cancer PreventionDiets contain both inhibitors and enhancers of carcinogenesisAnimal studies also test the effect of food and nutrition on cancer and provide guidance for epidemiolog

36、ical studies第八十八张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月Carbohydrate and Glycemic IndexHigh glycemic-index diet associated with increased risk of cancers including ovarian, endometrial, breast, colorectal, pancreas, and lungLimit processed foods and refined sugars and emphasize whole grains and low GI foods第八十九张，PPT共

37、一百零四页，创作于2022年6月Fruits and VegetablesFruits and vegetables found to be associated with lower risk in 128 of 156 dietary studiesIncreased consumption of fruits and vegetables is associated with lower risk of cancers of the oral cavity, esophagus, stomach, colon, rectum, and bladderEvidence less stron

38、g for hormone-related (类激素相关）cancers such as breast and prostate cancer第九十张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月1. BroccoliMost attention as a breast cancer prevention foodResearch has shown it blocks tumor growth, preventing the further spread of cancer if it does occur anti-cancer benefit from other cruciferous v

39、eggies, including cauliflower, cabbage, Brussels sprouts, and kale - eat one or more of these vegetables every day第九十一张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月2. GarlicGarlic seems to have an impact on cell cycling (process by which a normal, healthy cell might become cancerous) Credit for regulating this goes to the

40、component of garlic called allyl sulfide Allyl sulfides are found throughout the onion familyPrevents breast cancer第九十二张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月2. GarlicGarlic seems to have an impact on cell cycling (process by which a normal, healthy cell might become cancerous) Credit for regulating this goes to the

41、 component of garlic called allyl sulfide Allyl sulfides are found throughout the onion familyPrevents breast cancer第九十三张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月3. ApplesAn apple a day may keep cancer away but theres a catch. Peeling apple-tossing away a rich source of fiber, antioxidants, and other compounds needed f

42、or anti-cancer nutrition. Lab studies show that apple peel can actually fight the spread of cancer cells. 第九十四张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月4. PomegranatesEarly stages research Cell culture study suggests that the fruit contains a compound that might help fight cancers growth especially estrogen-dependent c

43、ancers (breast, endometrium). Also help fight heart disease and prostate cancer.第九十五张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月5. WalnutsWalnuts contain many helpful nutrients and healthy -3 fatty acids, which help your body fight inflammationResearch also suggests that walnuts may actually slow the growth of breast can

44、cer tumors, so this tasty nut could play a role in breast cancer management even after diagnosis第九十六张，PPT共一百零四页，创作于2022年6月6. FishGreat sources of -3 fatty acids include certain fish and fish oil (salmon, mackerel, sea bass, and tuna)Smart protein source since nutrition recommendations include limiting intake of red meat and processed meats, such