2022心肾综合征生物标志物临床应用研究进展(全文)

1、2022 心肾综合征生物标志物临床应用研究进展（全文）心肾综合征（Cardiorenal Syndrome，CRS）是指心脏或肾脏其中之一的急性或慢性功能障碍引起另一器官的急性或慢性功能障碍1。按照急性、慢性疾病和器官受累的序贯性，CRS 可分为 5 个亚型，包括急性心肾综合征、慢性心肾综合征、急性肾心综合征、慢性肾心综合征和继发心肾综合征2。心脏和肾脏损伤的生物标志物在应用于 CRS 的临床背景时可能提供有价值的信息，并可用于指示早期心脏或肾脏损伤、修复过程和长期后遗症3。生物标志物代表了预测 CRS 的机会，并可以鉴别 CRS 的表型，并作为靶向治疗干预的标志物。虽然心肌损伤肌钙蛋白（cT

2、n）和室壁张力B 型利钠肽（BNP）/N-末端 BNP 前体（NT-proBNP）的生物标志物在临床实践中常规使用，但急性肾损伤（AKI）的生物标志物正在成为一个新的研究热点。目前使用的 AKI 定义主要依靠肌酐或尿量的变化，导致不能及时对患者诊断，使救治病人的时机滞后了 2448 小时。本文主要讨论心肾综合征生物标志物再临床中的应用。1、肾脏生物标志物1.1 肾小球滤过和完整性标志物胱抑素 C（CysC）和蛋白尿代表了 CRS 中肾小球滤过和完整性的生物标志物。CysC 是一种 13-kDa 半胱氨酸蛋白酶，普遍存在于所有有核细胞中，以恒定速率产生，自由过滤，完全重吸收，并且不分泌到肾小管中

3、。在心血管健康研究中的慢性心力衰竭患者亚组中，血清 Cys C 的最高四分位数（1.55 mg/L）与根据基线特征调整的心血管死亡风险的 2 倍相关4。在出现急性心力衰竭（AHF）的患者中，血清 Cys C 是再住院、短期和长期死亡率的有力指标5-6并且与其他 CRS 生物标志物如 NT-proBNP 和 cTn 联合使用时具有额外的附加预后价值7。项主要心力衰竭试验的子研究：CHARM、GISSI-HF 和 Val-HeFT试验显示，白蛋白尿对心力衰竭患者的全因死亡率、心血管死亡和再入院有很强的预后价值8-11。重要的是要注意肾小球完整性的生物标志物，如采用血清肌酐和 Cys C 估算肾小球

4、滤过率（GFR）时的偏倚来源，特别是在晚期 CRS 中12-13。为此，肾小管分泌清除率的测量可以提供通过肾小管分泌和过滤消除的滞留溶质的不同代谢特征（例如，硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐）和从而改进肾功能和药物剂量的量化方法，并改进对心血管疾病和肾脏结果的预测14。1.2 肾小管损伤的标志物尿液显微镜检查是一种简易的临床生物标志物，在鉴别 AKI 的内在原因和 AHF 时血清肌酐的功能变化方面具有诊断价值。此外，基于肾小管上皮细胞和颗粒管型数量的尿沉渣严重程度评分在预测住院期间 AKI 恶化方面具有预后价值15。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是一种在中性粒细胞颗粒中发现的 25 kD

5、a 蛋白，由肾小管上皮、心肌细胞和其他特定器官部位分泌，已在在 AHF 和慢性心力衰竭患者发生 CRS 时进行了广泛的研究。 NGAL 是 AKI 时肾脏产生的最上调的蛋白质。一项入选了 10 项临床试验、涉及了约 2 000 例 CRS 患者的荟萃分析发现，早期血清和尿液中 NGAL 测量值是透析和死亡的预测因子，曲线下的合并面积分别为 0.78 和0.7516。在AHF 中连续测量 NGAL，可以增加对AKI 的预测价值，NGAL从基线到峰值的变化产生的曲线下面积为 0.91，而 NGAL 仅在入院时为0.6917。NGAL 检测可用于美国以外的临床应用。金属蛋白酶组织抑制剂-2（TIMP

6、-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白 7 （IGFBP7）的组合，这两种肾小管生物标志物都参与细胞损伤早期 G1 细胞周期停滞，可用于临床。Kashani 等18在 SAPPHIRE 验证队列中比较了 TIMP-2 和 IGFBP7 与其他 AKI 生物标志物的性能，在 728 例入组时没有 AKI 证据的危重患者中进行了比较。在这项研究中，尿液 TIMP-2 和 IGFBP7 的组合优于先前描述的 AKI 标志物。尽管 TIMP-2 和 IGFBP7 的性能已在多种 AKI 环境中得到验证，但尚未描述细胞周期停滞标志物与 CRS 之间的关系，也没有报道在 AHF 中连续测量这种生物标志物组合的研

7、究。与充血测量相关的生物标志物，如 BNP 或 NT-proBNP，可能在AHF 的 CRS 分型分析中发挥作用，并指导去充血治疗19。新型 AKI 标志物可能具有的最关键作用，它们可以区分功能性功能障碍方面的阴性预测价值，真正 AKI 引起的血清肌酐波动。床边的这种区别可能会影响甚至指导未来 CRS 中目标导向治疗的实施；然而，肾小管生物标志物受肾组织基线功能程度的影响，因此在低滤过率时可能不准确，这是这些标志物的一个重要限制。最后，代表 AKI-慢性肾病（CKD）连续体向慢性转变的生物标志物可能有助于表型从急性 CRS 转变为慢性 CRS，并有助于适当的临床治疗和预后。2、CRS 中的心脏

8、生物标志物2013 年 ACCF/AHA 心力衰竭管理指南的 2017 年 ACC/AHA/HFSA 重点更新重申了现有的 1A 类推荐，即使用 BNP 及其非活性裂解 NT-proBNP 诊断/排除心力衰竭，以及确定 AHF 和慢性心力衰竭的预后和量化严重程度20。与肾功能正常的匹配患者相比，CKD 患者的基线 BNP 水平更高，因为肾清除受损（尤其是 NT-proBNP），以及慢性压力/容量超负荷和 CKD 相关心肌病21-22。与无肾功能损害的 AHF 患者相比，有 CRS 证据患者的 BNP 水平也显著升高23。未来的研究对于使用血管紧张素受体阻滞剂（ARB）/脑啡肽酶抑制剂治疗的情况

9、下，特别是存在 CRS 时确定 BNP 水平变化的原因。生长刺激表达基因 2 蛋白（ST2）是一种诱饵蛋白，由左心室和主动脉流出道的内皮细胞响应生物力学应变而产生24。ST2 与心脏中心肌细胞和卫星细胞上的白细胞介素 33（IL-33）受体结合，替换了有利信号的传导，导致了肌细胞功能障碍和组织纤维化。ST2 测量在预测心力衰竭相关死亡和住院方面为 BNP 水平提供了额外的价值，并且明显不受肾功能的影响20。半乳糖凝集素 3（Galectin-3）是-半乳糖苷结合凝集素家族的成员，由心脏巨噬细胞合成，已知与特定的细胞外基质蛋白相互作用，包括层粘连蛋白、联结蛋白和整合素。在最近一项对 232 例纽

10、约心脏协会心功能分级（NYHA）III 或 IV 级心力衰竭患者的研究中，Lok 等25使用了 NT-proBNP 和 eGFR 来调整心脏病的严重程度和肾功能不全的程度，并证明血清半乳糖凝集素 3 水平是心血管死亡率的独立预测因子26。在对CORONA试验和COACH 试验的二次分析中，半乳糖凝集素3 水平升高 15%的患者 36 个月内的因心力衰竭住院、全因死亡率和住院率显著增加27。Tang 等28在一项针对慢性心力衰竭受试者的单中心研究中报道，较高的半乳糖凝集素 3 水平与在包括 eGFR 在内的多个因素的多变量分析中，肾功能较差和生存率较差，并且半乳糖凝集素 3 仍然是全因死亡率的独

11、立预测因子。高敏心肌肌钙蛋白 I 和 T（His-cTn-I 和 His-cTn-T）已成为急性心肌梗死的诊断和预后标志物。除了诊断价值外，即使在没有心肌缺血或潜在冠状动脉疾病的情况下，在急性失代偿性心力衰竭中，心肌肌钙蛋白升高也具有预后意义，并且升高的水平与更高的死亡风险相关20。心肌肌钙蛋白升高的患病率随着 GFR 的下降而升高，持续升高与更高的死亡风险相关29。3、小结理想的生物标志物应该具备如下特征：能够反映早期疾病活动；在体内具有高度稳定性；与已知确认的其他危险因素无关；测定方法简便易行，具有高度敏感性、特异性；检验费用适用，具有较好的卫生经济学效应；结果容易被临床医师解释。目前临床证据尚未证实单独一种生物标志物能够满足以上所有条件，即便是联合应用生物标志物也是如此。此外，一些生物标志物的临床研