2022医学课件仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与BE备案-zheng

1、仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与BE备案2022年6月24日第一页，共六十五页。目 录Contens12参比制剂遴选化学药BE试验备案和程序仿制药一致性评价工作流程申报资料要求34第二页，共六十五页。全面药学研究指定药检所复核检验全面药学比照研究省局：受理申请临床有效性试验无参比确定参比制剂备案省局：研制现场核查、生产现场检查、抽检3批一致性办公室：组织技术审评CFDA：行政审批处方工艺再开发BE豁免质量评价BE备案BE试验BE等效仿制药一致性评价工作流程解析一次性进口批件品种信息调研品种筛选申报资料不等效第三页，共六十五页。参比制剂遴选选 择 原 那么首选国内上市原研药品 原研地产化药品

2、作参比制剂，需先证明与原研药品一致选用国内上市国际公认的同种药物选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品参考文件普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（食品药品监管总局公告2016年第61号）征求意见时间2015.10.30-2015.11.20发布时间2016.03.18第四页，共六十五页。参比制剂遴选企业找不到且无法确定参比制剂，需开展临床有效性试验。总局关于落实?国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见?有关事项的公告食品药品监管总局公告2022年第106号总局药品审评中心正在拟定一致性评价临床技术指南选 择 原 那么第五页，共六十五页。参比制剂遴选药品生产企业 备

3、案 行业协会 推荐 原研企业国际公认的同种 申报药物生产企业 一致性评价办公室程序文件仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序（食品药品监管总局公告2016年第99号）征求意见时间2016.04.122016.04.30发布时间2016.05.19备 案 程 序电子版资料纸质版资料提 交第六页，共六十五页。参比制剂遴选一致性评价办公室程序文件仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序（食品药品监管总局公告2016年第99号）征求意见时间2016.04.122016.04.30发布时间2016.05.19备 案 程 序公开信息组织专家审核公布审核结果通过未通过尚需确定第七页，共六十

4、五页。参比制剂遴选备案资料的提交 1、药品生产企业：备案参比制剂 ?参比制剂备案表? ?综述资料? 生产品种现行有效的批准证明文件 生产产品首次批准和上市后变更等历史沿革情况的说明。第八页，共六十五页。参比制剂遴选备案资料的提交 2、行业协会：推荐参比制剂 ?参比制剂推荐表? ?综述资料? 行业协会资质证明复印件 推荐过程记录与说明 相关同品种生产企业同意推荐的证明性文件第九页，共六十五页。参比制剂遴选备案资料的提交3、原研药品、国际公认的同种药物生产企业：申报参比制剂 ?参比制剂申报表? ?综述资料? 申报参比制剂品种近三年生产、销售情况说明 进口原研药品与其原产国上市药品一致的承诺书 进口

5、原研申报参比制剂 原研地产化药品与原研药品一致的相关证明资料 原研地产化药品申报参比制剂第十页，共六十五页。参比制剂遴选1、公开备案信息，供参考备案编号接收时间申请人名称类别（备案/推荐/申报）拟评价品种信息拟定参比制剂信息 3、公布信息，需遵照公布参比制剂信息公 开 公 布2、审核一致性办公室组织审核公布目录第十一页，共六十五页。参比制剂遴选国际公认的同种药物定义： 在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。 -?普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原那么?参比制剂办理一次性进口的要求?原研地产化如何申报参比制剂？国产药品可否作为参比制剂?国内上市改剂型、改酸根、碱基的制剂，如

6、何选择参比制剂?常见问题第十二页，共六十五页。BE试验备案和程序参考文件国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（CFDA公告2015年第257号）发布时间2015年12月1日 备案要求 备案范围 备案资料 备案程序 BE/临床有效性试验 化学药BE试验备案信息平台简介第十三页，共六十五页。BE试验备案和程序1.执行时间 自2022年12月1日起，化学药BE试验由审批制改为备案管理。2.备案通道 国家食品药品监督管理总局“化学药BE试验备案信息平台以下简称备案平台， ，按要求填写备案信息，提交备案资料，获取备案号。备案要求第十四

7、页，共六十五页。BE试验备案和程序3.提交备案时间 1备案准备 备案前，试验方案通过承担BE试验的药物临床试验 机构伦理委员会伦理审查； 2与药物临床试验机构签署BE试验合同。备案要求第十五页，共六十五页。BE试验备案和程序1.属于以下情形的化学药，应当进行BE试验备案1仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。2已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。3已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。备案范围第十六页，共六十五页。BE试验备案和程序2.属于以下情形

8、的化学药，如需开展BE试验，可按照?药品注册管理方法?的有关规定申报受理和审评审批1放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；2细胞毒类药品；3不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；备案范围第十七页，共六十五页。BE试验备案和程序2.属于以下情形的化学药，如需开展BE试验，可按照?药品注册管理方法?的有关规定申报受理和审评审批。4不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品；5注册申请人认为BE试验可能潜在平安性风险需要进行技术评价的药品。备案范围第十八页，共六十五页。BE试验备案和程序 注册申请人信息 产品根本信息 处方工

9、艺 质量研究和质量标准 参比制剂根本信息 稳定性研究 原料药 试验方案设计 伦理委员会批准证明文件等备案资料第十九页，共六十五页。执行GCP按照试验方案开展BE试验?关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告?2022年第257号仿制药生产企业第1例入组前完成所有信息登记向平台提交总结报告或情况说明提前30天，在化学药BE试验备案信息平台备案，提交资料向药物临床试验机构提出申请，获得伦理委员会批准，签署BE试验合同获得备案号发生变更中止试验BE试验备案和程序第二十页，共六十五页。BE试验备案和程序1.药物临床试验机构申请 注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批

10、准，并签署BE试验合同。2.备案 注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，提交备案资料。3.根本信息公开 注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的根本信息等向社会公开第二十一页，共六十五页。BE试验备案和程序4.信息公开及备案管理 注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示。1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效

11、。第二十二页，共六十五页。BE试验备案和程序5.按GCP开展BE试验 BE试验过程中，参比制剂、原料药、制剂处方、工艺等发生变更，注册申请人应停止试验，通过备案平台提交试验中止的申请，国家食品药品监督管理总局将公示其中止试验。 注册申请人根据变更情况，向国家食品药品监督管理总局提交备案变更资料，生成新的备案号后重新开展BE试验。第二十三页，共六十五页。BE试验备案和程序6.提交备案平台总结报告 注册申请人应当在BE试验完成或因故终止一年内，在备案平台提交BE试验的总结报告或情况说明。第二十四页，共六十五页。BE试验备案和程序7.提交总结报告 注册申请人完成BE试验后，应将试验数据申报资料、备案

12、信息及变更情况提交国家食品药品监督管理总局，在此根底上提出相应药品注册申请。 注册申请人要承诺其注册申请资料及数据的真实、完整、标准。8.未按本公告规定备案而开展的BE试验，国家食品药品监督管理总局不受理其注册申请。第二十五页，共六十五页。BE/临床有效性试验1.对有参比制剂开展BE试验的品种1未改变处方、工艺的，按一致性评价办公室的要求进行备案，备案通过后开展BE试验研究；2改变已批准处方、工艺的，完成药学研究后处方、工艺研究资料按CTD要求编写，向一致性评价办公室进行BE备案，开展BE试验研究。第二十六页，共六十五页。BE/临床有效性试验2.对需开展临床有效性试验的品种总局药品审评中心正在

13、拟定一致性评价临床技术指南根本思路：1未改变处方、工艺的，单独向CDE申报临床批件，获得临床批件后开展临床试验研究；2改变已批准处方、工艺的，按照?药品注册管理方法?补充申请，取得临床批件后，开展临床试验研究。以CFDA公布一致性评价临床有效性试验相关文件为准。第二十七页，共六十五页。化学药BE试验备案信息平台 化学药BE试验备案信息平台简介第二十八页，共六十五页。该平台由药审中心负责开发、维护。2022年11月工程进入试运行，2022年12月化学药BE试验备 案网站正式运行。截至目前平台中共有54条记录，已有3个品种备案成功深 圳信立泰药业股份有限责任

14、公司的替格瑞洛片，亚宝药业集团股 份有限责任公司的苯甲酸阿格列汀片，上海安必生制药技术有限 公司的孟鲁司特钠咀嚼片。现平台为非结构化的，预计从今年7月起全采用结构化的 平台。平台进展情况平台进展情况化学药BE试验备案信息平台简介第二十九页，共六十五页。企业使用申请人之窗账户进行登录新建备案终止备案撤销备案非结构化备案流程化学药BE试验备案信息平台简介第三十页，共六十五页。翻开网址 :/ 后进入用户登录页面；如果用户未注册账号，须首先在申请人之窗进行用户注册，操作如以下图；用户注册点击注册用户注册化学药BE试验备案信息平台简介第三十一页，共六十五页。用

15、户登录企业用户须使用药审中心的申请人之窗账户进行登录。企业用户登录方式有两种：账号密码登录和UKEY证书登录。方式一：账号密码登录管理人员同样使用此方式登录方式二： UKEY证书登录用户登录化学药BE试验备案信息平台简介第三十二页，共六十五页。新建备案 前期准备：在网站首页或者备案信息列表页面下载备案信息表模板，按模板要求填写，并准备需要上传的相关附件。 整个备案流程分为签署承诺书、上传伦理批件、填写备案申请表信息、上传备案信息表及相关附件、生成备案号等五个阶段。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介第三十三页，共六十五页。1.承诺书 首先需要签署承诺书:查看相应的承诺书条款，

16、清楚了解要求后，在同意签署以上承诺的地方选择“是，点击下一步进入上传伦理委员会批件页面。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介第三十四页，共六十五页。2.上传伦理委员会批件 填写伦理委员会批件号，并上传批件的PDF文件。上传成功后点击“下一步进入备案申请表页面。此时备案记录已经生成，备案状态为“待提交申请表 。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介第三十五页，共六十五页。3.填写备案信息申请表备案申请表共分为四局部，包括根本信息、申请人信息、参比制剂信息和生物等效性试验信息。依次填写并检查无误后点击“保存将进入备案资料上传页面。保存之后备案信息状态由“待提交申请

17、表变为“待提交资料 。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介第三十六页，共六十五页。4.上传备案信息表及相关附件 备案信息表及相关附件上传后点击“保存进入确认生成备案号页面，保存之后备案信息状态由“待提交资料变为“待生成备案号 。 假设使用了尚未在国内批准上市的原料药，需要填写与上传原料药的相关资料与附件。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介第三十七页，共六十五页。5.生成备案号 生成备案号必须使用ukey验证身份信息，点击“确认并生成备案号将弹出证书登录页面。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介第三十八页，共六十五页。点击登录将确认备案人身

18、份，确认成功后直接生成备案号。备案信息状态由“待生成备案号变为“已备案。至此整个备案流程完成。备案号生成后企业将无法修改备案信息，如修改须中止该备案记录再重新备案。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介第三十九页，共六十五页。中止备案 BE试验过程中，需要对原备案资料中原研药、原料药、制剂处方、工艺等进行变更，申请人应停止该BE试验，中止备案记录并上传总结报告，并提交备案变更资料重新备案，生成新的备案号后重新开展BE试验。 点击“中止备案按钮，弹出对话框：上传中止总结报告文件。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介第四十页，共六十五页。中止备案 上传完成后点击确

19、定，将提交保存报告文件，备案信息状态由“已备案变为“备案中止。企业用户将可重新备案。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介第四十一页，共六十五页。撤销备案 BE试验过程中，发现存在缺陷和风险的，申请人应撤销该BE试验，并上传总结报告。 点击“撤销备案按钮，弹出对话框：上传撤销总结报告文件。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介第四十二页，共六十五页。撤销备案 上传完成后点击确定，将提交保存报告文件，备案信息状态由“已备案变为“备案撤销。企业用户将不可重新备案。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介第四十三页，共六十五页。备案记录维护 管理员登录之

20、后进入备案信息管理列表，可以在此查看所有已备案完成信息。管理员可以对不符合要求的试验进行叫停或者撤销操作。企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介第四十四页，共六十五页。?化学药品CTD格式申报资料撰写要求?2022.9.25 ?关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知?2022.11.27?化学药品新注册分类申报资料要求试行的通告?2022.5.42022.3.28 国家食药监总局公布了?化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求(征求意见稿)?，详细列出了开展化学仿制药普通口服固体制剂一致性评价工作内容。参考申报资料要求第四十五页，共六十五页。化学仿制药申报资料要求沿

21、革相关公告/通知文件号发布日期执行日期相关内容药品注册管理办法附件2 化学药品注册分类及申报资料要求2007年局令第28号2007.7.102007.10.1提交综述（1-6号）、药学研究（7-15号）、药理毒理综述（16，局部用药21）、临床研究综述（28）化学药品CTD格式申报资料撰写要求食药监办注201198号2010.9.25鼓励鼓励提交CTD格式要求化学药品新注册分类申报资料要求（试行）2016年第80号2016.5.42016.5.4第一部分用于注册分类1、2、3、5.1类申报（共34项）；第二部分用于注册分类4、5.2类申报（共16项）化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料

22、要求（试行）试行即将发布即将发布参照上述文件编写（共14项）申报资料要求第四十六页，共六十五页。送审稿内容一、申报资料工程 (一) 概要1-6号资料 (二) 药学研究资料7-8号资料 (三) 体外评价9-11号资料 (四)体内评价12-13号资料 (五)参考文献和实验资料14号资料二、申报资料工程说明 针对以上各项分别描述具体要求三、申报资料撰写说明申报资料要求第四十七页，共六十五页。PPT模板： 1ppt /moban/ PPT素材： 1ppt /sucai/PPT背景： 1ppt /beijing/ PPT图表： 1ppt /tubiao/ PPT下载： 1ppt /xiazai/ PPT

23、教程： 1ppt /powerpoint/ 资料下载： 1ppt /ziliao/ 范文下载： 1ppt /fanwen/ 试卷下载： 1ppt /shiti/ 教案下载： 1ppt /jiaoan/ PPT论坛： 1ppt PPT课件： 1ppt /kejian/ 语文课件： 1ppt /kejian/yuwen/ 数学课件： 1ppt /kejian/shuxue/ 英语课件： 1ppt /kejian/yingyu/ 美术课件： 1ppt /kejian/meishu/ 科学课件： 1ppt /kejian/kexue/ 物理课件： 1ppt /kejian/wuli/ 化学课件： 1p

24、pt /kejian/huaxue/ 生物课件： 1ppt /kejian/shengwu/ 地理课件： 1ppt /kejian/dili/ 历史课件： 1ppt /kejian/lishi/ 概要历史沿革 介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况批准及上市情况自评估报告临床信息及不良反响最终确定的处方、工艺及标准情况生物药剂学分类申报资料要求工程-概要第四十八页，共六十五页。 剂型与产品组成 产品再评价研究处方组成、制剂再研发(处方工艺有改变的品种) 生产信息 生产商、批处方、生产工艺及控制、关键工艺步骤和中间体的控制、工艺验证和评价(工艺有改变的品种)等 原辅料的控制 制剂的质量控制 质量标

25、准、分析方法及验证、杂质谱分析、批检验报告等 对照品 包装材料 稳定性 稳定性数据及总结、后续稳定性承诺和稳定性方案(处方工艺有改变的品种工程-药学研究资料申报资料要求第四十九页，共六十五页。7. (2.3.P) 制剂药学研究信息汇总表中国-CTDICH-CTD2.3.P.1剂型及产品组成2.3.P.1Description and Composition of the Drug Product2.3.P.2产品开发2.3.P.2Pharmaceutical Development2.3.P.3生产2.3.P.3Manufacture2.3.P.4原辅料的控制2.3.P.4Control of

26、 Excipients2.3.P.5制剂的质量控制2.3.P.5Control of Drug Product2.3.P.6对照品2.3.P.6Reference Standards or Materials2.3.P.7包装材料2.3.P.7Container Closure System2.3.P.7稳定性2.3.P.8Stability申报资料要求工程-药学研究资料第五十页，共六十五页。8. (3.2.P) 制剂药学申报资料中国-CTDICH-CTD3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.1Description and Composition of the Drug Product3.

27、2.P.2产品开发3.2.P.2Pharmaceutical Development3.2.P.3生产3.2.P.3Manufacture3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.4Control of Excipients3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5Control of Drug Product3.2.P.6对照品3.2.P.6Reference Standards or Materials3.2.P.7包装材料3.2.P.7Container Closure System3.2.P.8稳定性3.2.P.8Stability申报资料要求工程-药学研究资料工程-药学研究资料第五十一页

28、，共六十五页。申报资料要求质量一致性评价 国内外质量标准收载情况比较 关键质量属性研究(影响一致性评价的关键参数) 参比制剂与被评价制剂的检验结果参 比 制 剂 参比制剂的选择 根本信息 质量考察 溶出曲线考察 溶出曲线稳定性考察(用于理化性质不稳定品种)溶出曲线相似性评价 体外溶出试验方法建立含方法学验证 批内与批间差异考察 溶出曲线相似性比较结果工程-体外评价第五十二页，共六十五页。体外溶出曲线的研究2016.3.18 国家食药监总局正式公布了普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则，该指导原则适用于仿制药一致性评价中普通口服固体制剂的体外研究工作,对于开展化学仿制药普通口服固体制剂的一

29、致性评价工作具有规范的指导意义。申报资料要求工程-体外评价第五十三页，共六十五页。溶出仪的机械校验 为保证体外溶出研究数据的准确和重现，2016.4.29 国家食药监总局正式公布了药物溶出度仪机械验证指导原则，该指导原则详细规定了一致性评价中所使用溶出度仪机械验证的各项技术要求，包括水平度、垂直度、温度、同轴度、转速等多个参数的要求，从源头上保证结果的准确。申报资料要求工程-体外评价第五十四页，共六十五页。建立溶出曲线的程序预实验确定参比查阅文献测定、比较确立方法总体评估适度的区分力申报资料要求工程-体外评价第五十五页，共六十五页。溶出曲线研究注意的问题对每种药物都试图建立一个体内外相关的溶出

30、曲线测定方法不现实。有的无法建立，有的非常困难。建立具有适当区分能力的溶出曲线是可行的，主要用于监测上市后产品的处方工艺改变和批间质量的变化。仿制药与参比制剂体外溶出曲线相似，并不等于二者体内生物等效，但可降低不等效的可能性。如不进行溶出曲线研究，直接进行临床试验,那么生物不等效的风险要大大增加，也无法保证持续生产出等效的产品。申报资料要求工程-体外评价第五十六页，共六十五页。研究制剂的内在质量特点用于评价仿制药与参比制剂质量一致性降低生物不等效性的风险利用药品特征溶出曲线，提升质量标准控制水平1234申报资料要求溶 出 曲 线 研 究 的 作 用 工程-体外评价第五十七页，共六十五页。申报资料要求生物等效性临床有效性相关技术指南正在制定中2.5. P制剂临床试验信息汇总表注册分类4、5.2类-申报资料要求(试行)附件4 制剂临床试验申报资料 注册分类4、5.2类-申报资料要求(试行)附件5?关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告?(2022年第80号)附件二?以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原那么?(食药总局公告2