慢性肾脏疾病治疗思考 2课件

1、慢性肾脏疾病治疗思考中南大学湘雅二医院 彭佑铭遗传因素环境因素遗传性疾病传染性疾病环境因素与遗传因素的关系肾脏疾病治疗的哲学问题肾脏疾病ESRD缓解痊愈临床表现病理病因微生物肿瘤糖尿病高血压高血脂肾结石轻微病变系膜增生膜性肾病毛内膜增肾炎新月体硬化性肾炎浮肿蛋白尿血尿血压增高生化变化未病之病将病之病已病之病上医中医下医CKD干预思考肾脏疾病治疗的哲学问题发展认识肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构慢性肾脏疾病定义标准1、肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）/= 3个月, 可以有或无GFR下降,可表现为下面任何一条: 肾脏病理学检查异常 肾

2、脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像 学检查异常2、 GFR/= 3个月, 有或无肾脏损伤证据慢性肾脏疾病定义分期及发病率慢性肾脏疾病分期阶段描述GFRml/min/1.73m2 处理方案CKD危险增加/=90，有危险因素筛查，减少危险因素1肾脏损伤GFR正常或增加/=90诊断治疗，减少CVD危险，延缓进展2轻度下降60 - 89评估进展3中度30 - 59治疗并发症4重15 - 29替代治疗准备5肾衰竭15（透析）替代治疗K/DOQI推荐计算GFR公式:Cockcroft-Gault公式: Ccr(ml/min)=(140 年龄)(0.85女性)/(72 Scr)慢性肾脏疾病定义分期及发病

3、率CKDESRD1 million20 million慢性肾脏疾病定义分期及发病率慢性肾脏疾病发病率：城市10%；农村11%；欧美稍低2011年全国新导入患者的原发病情况54.219.49.92.72.810.9原发性肾小球疾病糖尿病肾病高血压肾损害肾结石多囊肾病其它原发疾病2010年新导入2011年新导入原发性肾小球疾病55.7%54.2%糖尿病肾病17.3%19.4%高血压肾损害9.6%9.9%肾结石3.0%2.8%多囊肾病2.7%2.7%其它11.7%10.9%湖南地区IgA肾病所占ESRD病因中的比重IgA肾病其他慢性肾炎慢性肾炎 IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病，常以单纯血尿和

4、/或蛋白尿为主要表现，肾活检是确诊IgA肾病的主要方法。 IgAN是导致慢性肾衰竭的常见原因之一。IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病24概述 IgA肾病的临床特点血尿/血尿+蛋白尿 大于95 %纯蛋白尿小于5%尿检异常起病隐匿（半数体检发现）相当部分或多或少存在上呼吸道感染尿检多为血尿/血尿+蛋白尿部分伴有高血压肾功能不全25概述 IgA肾病病理表现特点病理表现多样化系膜增殖轻微病变新月体局灶节段硬化增生硬化病因层面干预 - IgA 肾病 位于呼吸道和消化道的入口处属于粘膜相关淋巴组织(MALT)在粘膜局部产生IgA发挥免疫效应扁桃体隐窝易为细菌病毒存留繁殖，形成病灶血液供应十分丰富静脉血

5、汇入颈内静脉扁桃体结构与功能Waldeyer 环病因层面干预 - IgA 肾病 腭扁桃体咽扁桃体腭扁桃体舌根扁桃体腭扁桃体咽扁桃体腭扁桃体舌根扁桃体未吞咽吞咽扁桃体环安检门扁桃体环是空气和食物进入人体的安检门IgAN组生发中心CD21反应强于非肾炎组在小结间区，IgAN组CD3反应强于非肾炎组IgAN组生发中心CD68反应强于非肾炎组非肾炎组IgAN 组IgAN组IgA阳性细胞多IgAN扁桃体过度免疫应答证据扁桃体免疫病理形态学改变与非肾炎组不同刘莎，彭佑铭，刘虹,刘伏友 IgA肾病与慢性扁桃体炎患者腭扁桃体病理形态学对比研究 中华肾脏病杂志 2007；23；11，非肾炎组IgAN 组非肾炎组

6、IgAN 组非肾炎组IgAN 组病因层面干预 - IgA 肾病 IgAN扁桃体过度免疫应答证据 CD5+CD19+ B 细胞在IgAN扁桃体表达增强 IgAN与no-IgAN扁桃体CD5+CD19+B细胞百分率的比较（P0.01）中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料 2009组别nCD5+CD19+B细胞百分率中位数CD5+CD19+B细胞四分位间距IgAN100.11950.113-0.123no-IgAN100.0400.024-0.058CD19+CD5+B细胞IgANCD19CD5No-IgAN病因层面干预 - IgA 肾病 IgA1阳性细胞在IgA肾病病人扁桃体中的表达IgA1表

7、达在扁桃体中浆细胞的胞浆，其阳性细胞弥漫分布在上皮内、上皮下交界区、小结帽。生发中心、弥漫淋巴组织表达较少组别nIgA1阳性细胞百分率中位数IgA1阳性细胞四分位间距IgAN100.06550.0615-0.080no-IgAN100.03550.021-0.043IgAN组与非肾炎组扁桃体IgA1阳性细胞百分率的比较（ P0.01 ）中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料 2009IgANNo-IgAN病因层面干预 - IgA 肾病 34菜花型萎缩粘连型充血肿胀型火山型黄色斑点型溃疡型粘液包裹型正常IgAN是否需要治疗干预的其他标记物 IgA肾病腭扁桃体表型35“扳机式” 损伤粘膜免疫组织骨髓抗

8、原IgA肾病治疗环节思考肾脏肾脏： 损伤-修复，再损伤-再修复- 硬化肾脏病理改变的多样化抗原肾活检明确为IgA肾病肾脏IgA免疫荧光及病理改变扁桃体表观尿液成分改变确定腭扁桃体处理指征血尿和/或蛋白尿未消失抗感染治疗1个月免疫抑制治疗36个月有蛋白尿或/和肾纤维化者合用ACEIARBIgAN治疗的新思路?手术或非手术？象汽车保养一样, 对IgAN患者进行终身医学维护?病因层面干预 - IgA 肾病 37IgA肾病 5年 重复肾活检5年前：23个肾小球，8个肾小球球性硬化，3个肾小球节段性硬化，1个肾小球纤维性新月体形成(12/23=0.52)5年后：19个肾小球，5个肾小球球性硬化，其余肾小

9、球系膜细胞、系膜基质节段性轻度增生（5/19=0.26），IgA(3+)5年后：7个肾小球，肾小球系膜细胞、系膜基质节段性轻度增生5年前：28个肾小球，6个肾小球球性硬化，2个肾小球节段性硬化（8/28=0.29）IgA(+)IgA(3+)IgA(-)男，45岁，第一次肾活检时，血尿蛋白尿，血肌酐156nml/l,轻度高血压，激素+免疫抑制，血尿蛋白尿消失，复发频率高，第二年摘除扁桃体，继续用药，血尿蛋白尿消失，血肌酐正常，停药八个月，接受第二次肾活检，随后骁悉1片维持3个月。女，26岁，第一次肾活检时，血尿蛋白尿，血肌酐正常，激素+免疫抑制，半年难恢复正常，摘除扁桃体，继续免疫抑制治疗，逐渐

10、好转，已发，一年后，血尿蛋白尿消失，停药一年接受第二次肾活检肥胖糖尿病高血压高血脂病因层面干预 糖尿病，高血压 病因层面干预 糖尿病，高血压 糖尿病肾病发病概况全球两亿糖尿病病人其中3040患有糖尿病肾病病因层面干预 糖尿病，高血压 肾结石多饮水病因层面干预 梗阻性肾病 病理层面干预病理层面干预免疫损伤局部血流动力学损伤网络信息处理中心 肾脏结构重朔RASMMP/TIMPPA/PAI病理层面干预肾脏固有细胞 肾小球系膜细胞，肾小球上皮细胞，肾小球内皮细胞，肾间质成纤维细胞，肾小管上皮细胞肾脏局部侵润细胞 巨噬细胞，血小板，多形核白细胞和淋巴细胞等 在慢性进展中这些细胞不仅可以直接合成细胞外基质

11、，而且可以产生蛋白酶调节细胞外基质的代谢 肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化病理层面干预 肾脏初始损伤 （炎症免疫、高血压、高糖，等） 炎症细胞 肾脏固有细胞 血液动力学改变 炎症介质 细胞因子生长因子 RAS 纤溶系统，AGEs 补体 ，MIF IL-1,IL-6,TGF-beta Ang II PAI-1 细胞张力改变 ECM 合成 降解 肾脏结构重塑 肾小球血液动力学改变（三高） 肾脏硬化慢性肾脏疾病的病理机制病理层面干预免疫因素和非免疫因素对肾小球的影响免疫因素非免疫因素时间推移病理层面干预局部RASPA/PAIMMPs/TIMPs肾小球血流动力学紊乱信号通路，细胞因子网络

12、病理层面干预糖皮质激素免疫抑制剂ACEI&ARB肾炎治疗史上三个里程碑病理层面干预糖皮质激素基本构型曲安西龙强的松龙强的松O HO6119166位甲基化（受体结合）；11位羟基化（不经肝）；9位氟化（HPA轴抑制）；16位羟基化（盐皮质活性） 怎样合理使用糖皮质激素？病理层面干预这能否认为是标准口服糖皮质激素疗程吗？612163060标准疗程要服多少强的松？病理层面干预ACEI和ARB在RAS系统与KKS的地位激肽原血管紧张素原（112）Ang I（110）Ang II（18）Ang 17激肽释放酶肾素ACEACE缓激肽（BK）肽链内切酶无活性肽BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素AT1受体A

13、T2受体AT3受体AT4受体AT17受体无活性肽血管收缩基质增生醛固酮分泌血管舒张抗增殖淍亡？血管完整性 PAI-1血管舒张抗增殖ACEIARB病理层面干预病理层面干预病理层面干预病理层面干预病理层面干预糖尿病肾病分期Mogensen(1984年)I期： 肾小球高滤过和肾脏肥大期（部分缓解）II期： 正常白蛋白尿期（运动后白蛋白尿）III期：早期糖尿病肾病（UAE20-200ug/min,30- 300ug/24h,BP升高）IV期：临床糖尿病肾病（大量蛋白尿，GFR， KW结节）V期： 终末期肾衰竭（GFR1ml/month下降）病理层面干预希氏内科学（1997年，20版）早期糖尿病肾病（U

14、AE20-200ug/min,30-300ug/24h, 6个月内重复检查2次）临床期糖尿病肾病 UAE持续超过20-200ug/min或尿蛋白超过0.5g/24h，肾功能进行性下降，血压增高。除外其他肾病晚期糖尿病肾病 氮质血症 水肿 高血压加重 合并其他微血管病变病理层面干预糖尿病肾病分期Brenner (Kidney 2000年)正常白蛋白尿(Normoalbuminuria)微量白蛋白尿(Microalbuminuria)肾病（Nephropathy）病理层面干预糖尿病肾病分期希氏内科学（2007年，23版）病理层面干预糖尿病肾病分期希氏内科学（2007年，23版）病理层面干预 分期

15、GFR UAE 血压 病理病程1 高滤过高于正常小于30mg/d正常肥大02 微量白蛋白尿高于正常正常30-300开始增高肥大基质增多5-153 明显蛋白尿正常下降300增高基质增多 K-W结节10-204 进展性肾病下降增高增高K-W结节硬化15-255 ESRD小于15ml/min大量增高硬化25-30The kidney physiology and pathophysiology 2007（4th）病理层面干预糖尿病肾病分期糖代谢异常细胞内葡萄糖水平增高高糖细胞膜葡萄糖转运体功能失常多元醇代谢通路的激活NADPH+H+ NADP-激活醛糖还原酶（AR）山梨醇 脱氢酶（SDH） 葡萄糖山

16、梨醇果糖NAD- NADH+H-山梨醇细胞内聚集 细胞内高渗细胞结构破坏NA-K ATP活性降低竞争性结合肌醇载体耗竭肌醇池病理层面干预糖代谢异常蛋白激酶C（PKC）激活PKC血小板二酰甘油（DAG）合成血高葡萄糖影响和调节血管多种生理功能细胞合成ECM增多钾钠ATP酶抑制 启动增强ECM转录水平 PLA2活性增加NO生成降低增加PAI-1病理层面干预糖代谢异常糖基化终末产物（AGE）影响AGE生成的因素：高糖、时间、蛋白半衰期（胶原）葡萄糖 + 氨基酸R amadri 产物（糖-蛋白复合物）AGESchiff 缄数天数周、数月胶原降解减慢 基质堆积 基膜增厚肾小球肥大硬化病理层面干预 （导致

17、糖尿病肾病发生功能形态学改变的基础）肾小球高滤过肾小球毛细血管压增高（糖尿病肾损伤关键）入球和出球小动脉阻力下降入球小动脉阻力下降更明显细胞因子作用糖代谢异常病理层面干预肾小球毛细血管压增高肾小球高滤过肾功能恶化蛋白尿细胞增生 ECM增多血浆中大分子物质滞留内皮细胞 系膜细胞 上皮细胞张力增高病理层面干预病理层面干预糖尿病肾病的诊断问题糖尿病蛋白尿糖尿病肾病？病理层面干预糖尿病肾病的诊断问题糖尿病肾病的诊断应该是： 排除性诊断？病理层面干预临床层面干预高血压的严重程度慢性肾脏疾病（CKD）进展历程 150120906030150GFRml/min/1.73m2微量白蛋白尿大量白蛋白尿高血压和蛋

18、白尿是慢性肾脏病进展的重要危险因素第1阶段高灌注第2阶段肾功能轻度第5阶段ESRDESRD：终末期肾病，即需要血透或肾移植第3阶段肾功能中度第4阶段肾功能重度Segura J,et al. Kidney Intern 2004; 92（Suppl）: S45-S49心血管和肾脏危险临床层面干预控制蛋白尿控制血压 130/80mmHg 300mg/24hr临床层面干预 高血压的定义是年轻和老年成人中，连续测量血压值140/90 18岁及以上成人的血压分类分类收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)理想血压120和80正常血压130和85正常高值130-139或85-89高血压*1期140-159或9

19、0-992期160-179或100-1093期180或110*在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均数。高血压慢性肾脏疾病的危险因素临床层面干预控制血压临床层面干预临床层面干预Effect of Proteinuria on Loss of GFR24-H Proteinuria （g）GFR Decline （mL/min/y） 1 31-3 63-7 10 7 17As the magnitude of proteinuria increases, GFR declines at a faster rate.慢性肾脏疾病的危险因素蛋白尿临床层面干预血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系（MDRD研究）蛋白尿13g/d MAP 98（135/80）mmHg有协同肾保护作用蛋白尿 3g/d MAP 92（125/75）mmHg有协同肾保护作用高血压慢性肾脏疾病的危险因素临床层