肝癌患者介入手术前后免疫功能对比及预后的改善与影响探讨

1、华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文PAGE PAGE 33分类号 学号 学校代码 密级 硕士学位论文肝癌患者介入手术前后免疫功能对比及愈后的改善与影响探讨学位申请人： 学科专业： 肿瘤学 指导教师： 教 授答辩日期：二OO七年五月 Comparison of immune function wit小时 liver involvement in patients before and after operation and Discuss on t小时e improvement and effect after 小时ealingCandidate: Guo-YanWei Major

2、： OncologySupervisor : Prof.小时u-GuoQingDepartment of oncologyTongji 小时ospital, Tongji Medical College,小时uaz小时ong University of Science and Tec小时nologyWu小时an, 小时ubei 430030, P.R. C小时inaMay, 2007独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知,除文中已经标明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体

3、,均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期： 年 月 日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本论文属于 本论文属于 保密, 在 年解密后适用本授权书。 不保密。（请在以上方框内打“”）学位论文作者签名： 指导教师签名：日期： 年 月 日 日期： 年 月 日目 录一、中文摘要(1) 二、英文

4、摘要. .(4)三、正文前言 .(6)资料与方法(8)结果.(15)小结.(21) 愈后的改善与影响探讨.(22)参考文献(31)四、致谢.(50)肝癌患者介入手术前后免疫功能对比及愈后的改善与影响探讨华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科硕士研究生：郭彦伟硕士生导师：胡国清 教授中 文 摘要目的：1. 根据中晚期肝癌患者的术前症状，实施有效的介入治疗，检测肝癌患者在进行介入手术前后免疫功能状况。2.探讨肝癌患者愈后的改善与护理，减轻介入治疗的不良反应和并发症的发生，促进患者康复。方法：所有病例均采用Seldinger改良法行右股动脉穿刺术置入5FR小时导管插入主动脉弓成襻后拉置腹腔干“冒烟

5、”确认后在超滑导丝下将导管插入肝固有动脉行DSA造影：肝脏实质内可见肿瘤血管及肿瘤染色。遂行灌注化疗术：采用低压流控法行肿瘤血管栓塞术。拔出鞘级导管，穿刺处压迫止血后加压包扎。单向扩散法测定人体免疫球蛋白的含量，特异性单克隆抗体法测定人体外周血T淋巴细胞亚群，以及用植物血凝素(小时yto小时emagglutin, P小时A)非特异地刺激人体外周血T淋巴细胞，得到淋巴细胞转化率。比较介入手术前后不同患者各种免疫学指标的差异，并分析肝癌患者接受手术前后与患者免疫学指标的相关性。通过术前准备（健康教育、碘过敏试验、穿刺部位备皮、常规准备、术前用药、介入手术用药、常用器械准备、常用手术方法）；术中配合

6、；术后护理（穿刺部位护理、生命体征监测、胃肠道反应症状、发热、肝区疼痛、并发症、饮食指导、心理护理、随访）等三环节。从而提高了手术成功率及降低术后并发症的发生，提高肿瘤患者的生存年限。结果：通过介入手术前后患者的免疫指标检测，免疫指标的测量结果显示，进行介入手术前后患者的免疫指标存在差异，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM；人体外周血淋巴细胞转化率；人体外周血T淋巴细胞亚群CD4+细胞百分比及其CD4+细胞与CD8+细胞的比值，介入手术前患者上述免疫指标均明显低于介入手术后，都具有统计学意义(P0.05) 4.1.2人体免疫球蛋白含量 结果见表1，实验表明，三组调查对象体内的免疫球蛋白IgG,

7、IgA, IgM含量均存在差异，且差异有统计学意义(P0.001)。组间两两比较结果显示，介入手术前后患者其体内的免疫球蛋白含量的差异均有统计学意义(P0.001)，介入手术前患者的免疫球蛋白含量最低，而进行介入之后患者体内的免疫球蛋白含量大大提高。表1 介入手术前后患者免疫球蛋白含量的比较(g/L)、（S）（P0.001）人数IgGIgAIgM介入手术前366.450.560.850.161.080.06介入手术后368.070.861.550.171.490.094.1.3患者外周血丁淋巴细胞亚群最终测定的结果从表2中能够明显看到介入手术前后患者外周血T淋巴细胞亚群CD4+T淋巴细胞百分比

8、、CD 8+T淋巴细胞百分比及CD4+T淋巴细胞与CD8+T淋巴细胞的比值均存在差异，且差异有统计学意义(P0.001)。并且介入手术之后患者外周血中的CD4+T淋巴细胞百分比以及CD4+T淋巴细胞与CD8+T淋巴细胞的比值均远远高于介入手术前，显著性明显。表2 手术介入前后患者外周血T淋巴细胞亚群实验结果比较（%）、（S） (P0.001)人数CD4细胞百分比CD8细胞百分比CD4/CD8介入手术前3620.554.8637.583.160.540.46介入手术后3647.365.2629.553.171.590.494.1.4患者外周血淋巴细胞转化率从最终的测定结果而言，介入手术前后患者外

9、周血淋巴细胞转化率存在差异，且差异有统计学意义(P0.001)。并且介入手术后患者淋巴细胞转化率要远远高于介入手术前，显著性非常明显。表3 介入手术前后患者外周血淋巴细胞转化率测定结果比较（S） （P0.001）人数淋巴细胞转化率介入手术前3654.455.87介入手术后3682.767.284.1.5 患者白细胞数量变化白细胞作为人体预防外界侵扰的第一道防线，通过对白细胞数量的增加与减少能够更加直观的了解到在对肝癌患者介入手术前后其免疫功能是否得到了有效而明显的提升，白细胞是血液中无色有核的细胞, 含白细胞在运动后出现过性增高，淋巴细胞在有多种免疫功能活性，其体积比红细胞大。主要负责保护机体

10、免受微生物的侵害，是机体防御和保护机能的重要组成部分。白细胞是人体的白色卫士，是清除异物的最有效物质。身体里白细胞减少会造成癌症患者免疫力低下影响治疗。一般而言，健康的正常人的血液中白细胞总数在4.0-11.0*109个/L。表4 介入手术前后患者白细胞数量测定结果比较（S）人数白细胞数量介入手术前362.00.25*109个/L介入手术后363.10.38*109个/L 从最终包细胞（表4）测定的结果而言，由于在未进行手术前患者体内的白细胞数量有了明显的增加，而白细胞数量的显著性增加意味着人体的免疫功能的改善，人体内部对于外界微生物的侵袭的抵抗能力的提高。因此白细胞数量的增加再一次验证了介入

11、手术后对于人体免疫功能的改善具有一定的效果。4.1.5 介入手术前后人体免疫功能改善的相关关系分析 通过SPSS19对36位患者各免疫功能数据在介入手术前以及介入手术后改善的相关性分析，根据之前的比较在进行介入手术后人体的各项指标均有很明显的提升，而从表5的情况来看，在进行介入手术后对于人体免疫功能的改善均具有显著性，且存在直线相关关系。因此，在对肝癌患者进行介入手术之后可以很好的改善人体免疫功能，提高人体的免疫力以及对外界微生物的抵抗作用，保证在手术之后人体因为身体虚弱而导致的各类并发症的发生，减少康复以及住院的时间。 表5 介入手术前后人体免疫功能改善的相关性分析（P0.01）IgG含量I

12、gA含量IgM含量CD4/CD8淋巴细胞转化率白细胞数量介入手术后0.9520.9430.9820.9640.9420.867术后护理4.1 穿刺部位护理为了有效减少介入手术对患者身体内部各项功能的影响，患者在接受完手术后应以平躺的姿势卧床休息，穿刺部位应给予1公斤重的砂袋加压，降低穿刺部位感染风险率，密切注意穿刺部位包扎是否有松动，术后六至八小时，指导患者进行下肢活动，并可抬高患肢30摄氏度。必要时给予药物处理。4.2 恶心、呕吐的护理及饮食指导本组一共有10例患者因为在手术之后出现了恶心、呕吐等症状，则主要是因为患者在手术过程中关注了一定剂量的化疗药物有关。因此在护理阶段，针对此类患者要注

13、意饮食结构，多补充高热量、高蛋白的食物，同时少食多餐，不宜过饱和过饿。多饮水，保证体内毒素的顺利排出。4.3加强心理护理介入手术虽然效果比传统的化疗要好，但是并不意味着不会出现相应的后遗症或者是不适症状。许多病人往往在进行介入手术之后会产生松懈心理，与此同时有部分病人会在术后出现呕吐、疼痛等症状，因此为了保证病人的安心康复，在术后及时告知其相关的不适症状出现的可能性，让患者有恰当的心理准备，减少病人的抵触心理与激动情绪，向病人强调术后严格卧床24 小时、穿刺患肢制动68小时 并保持伸直的必要性,使病人在更加安心、放心的环境下有效的配合医护工作人员进行术后的康复治疗。4.4出院健康心理指导根据病

14、人不同的生理状况与恢复情况，有针对性的提出出院后的康复建议与复查时间，给予合理的饮食建议，同时告诫家人应该对其进行合理的心理疏导，缓解患者生理与心理的痛苦，巩固治疗效果。4.5 随访及复查针对患者的实际情况，在手术之后的1-2个月内对患者进行了随访与复查，在复查的过程中再次对患者的免疫功能进行了检查，探讨合理的介入手术护理对患者的康复治疗的有效性。将36例患者随机分成两组，实验组与对照组，实验组在出院后采取更加有针对性的护理手段，包括心理护理与生理护理，对照组则根据常规的护理方式，两组之间免疫功能的数据如下：表6 出院后两组患者免疫球蛋白含量的比较(g/L)、（S）（P0.001）人数IgGI

15、gAIgM介入手术后368.070.861.550.171.490.09对照组 189.020.841.780.151.540.08实验组1811.020.742.090.162.040.07表7 出院后患者外周血T淋巴细胞亚群实验结果比较（%）、（S） (P0.001)人数CD4细胞百分比CD8细胞百分比CD4/CD8介入手术后3647.365.2629.553.171.590.49对照组1848.385.3327.863.311.730.38实验组1852.445.2525.353.222.240.43表8 介入手术前后患者外周血淋巴细胞转化率测定结果比较（S） （P0.001）人数淋巴细

16、胞转化率介入手术后3682.767.28对照组1888.357.21实验组1895.847.34表9 介入手术前后患者白细胞数量测定结果比较（S）人数白细胞数量介入手术后363.10.38*109个/L对照组183.80.32*109个/L实验组184.50.52*109个/L从两组患者的最终数据比较而言，很明显实验组各项免疫功能的指标均优于对照组，虽然显著性不明显，仅具有统计学差异，但是各项数据的提升说明合理的护理对于患者自身的免疫功能的改善有良好的效果，有效减少患者在介入手术后并发症的发生率。从随访的结果中也证实了上述观点，对照组18例患者中，一共有4例患者在出院后先后出现了胆囊炎、胃肠道

17、粘膜糜烂溃疡等并发症的发生，其中两例是因为饮食不当所造成的，还有两例因为在出院后患者的心里不安因素以及照顾方式的错误所引起的。实验组18例患者中除了在住院期间因为介入手术过程中所使用的药物引起呕吐与恶心之外，出院后无一例出现并发症。讨论介入手术作为目前被普遍用来治疗癌症的手段与方式，随着科学技术水平、仪器设备的改善与提高，其手术的成功率与患者的治愈率也大大提高。相对于传统的化疗手术的后遗症、并发症的高发生率以及高费用相比，介入手术治疗是对于肝癌治疗相对经济实惠，安全有效，创伤小并且痛苦少，是目前国内外较为工人的中晚期肝癌治疗手段。主要通过病人大腿部血管插入一根导管到达肝脏肿瘤部位后，对肿瘤进行

18、栓塞/化疗。1.介入手术与人体免疫功能一般而言，人体免疫功能最大的作用是对抗外来感染细胞，保证人体的健康。虽然在抵御外敌时人体的免疫细胞，特别是白细胞数量会异常增多以保护我们。但是随着人体不断受到外界感染以及肿瘤细胞的侵扰，免疫系统会因此而逐渐失去效力，免疫功能调节逐渐失效，造成人体免疫细胞数量的急剧下降。人体免疫细胞除了常见的白细胞之外，最重要的是免疫球蛋白，一共5种IgG、IgA、IgM、IgD、IgE，其中前三种是人体内主要对抗感染的重要指标，他们的多少意味着人体对抗感染能力的强弱，而后两种主要是用于作用于人体过敏反应，因此并未对后两种免疫球蛋白进行检测。而通过在体外用植物血凝素(PHA

19、)非特异地刺激T淋巴细胞，可以得到机体的淋巴细胞转化率，一般认为转化率的正常值是60-70%，当免疫功能下降时，T淋巴细胞转化率也随之降低。所以，通过测定人体免疫球蛋白含量、人外周血T淋巴细胞亚群和人体外周血淋巴细胞转化率可以综合的说明机体的体液免疫和细胞免疫状况。在人体免疫系统中主要分为体液免疫与细胞免疫两类，免疫球蛋白属于体液免疫。在人体抵御外地的过程中细胞免疫其作用要大于体液免疫，是人体免疫功能的基础。其中T淋巴细胞是人体最重要的免疫细胞，又被称为CD4细胞，若人体内部的T淋巴细胞低于60%则会导致细胞免疫功能的缺失。因此，T淋巴细胞是检测人体免疫功能是否正常的重要指标。目前世界上死亡率

20、最高的艾滋病病毒就是通过大量攻击与破坏T淋巴细胞从而导致人体的免疫功能的缺失，最终人体丧失免疫功能，其他的病毒与细菌便乘虚而入。虽然目前从国内外相关的研究中尚没有明显的证据表明对肝癌患者进行介入手术之后能够大幅度的改善患者自身的免疫系统，提升患者的免疫能力。但是 就目前观察到的结果而言，很明显在进行介入手术之后患者的各项免疫指标均要高于在进行介入手术之前。这主要是因为介入手术治疗可以打破免疫系统与肿瘤之间的动态平衡，提高发挥免疫系统的抗肿瘤效应。同时因为介入手术相对于传统的化疗而言其对于患者体内的免疫细胞的破坏能力要远远小于前者，往往能够有效保留患者体内的免疫细胞，对免疫系统的破坏最小化。手术

21、之后对患者的免疫功能的检查也显示患者在进入手术之后免疫功能得到了大幅度的改善，无论是免疫球蛋白还是T淋巴细胞都已经逐渐趋于或已经达到正常值水平。而传统的化疗治疗虽然可以彻底将癌细胞全部杀除，但是因为放射性治疗会一同将免疫细胞以及人体其它有益一同杀死，导致原本就比较脆弱的患者的身体更加虚弱，因此患者需要更长时间的康复，而并发症的发生率也较介入手术要高许多。2.介入手术术后护理与此同时，在对患者手术治疗后的康复情况分析来看，良好的术后的治疗对于患者的康复尤为重要。特别是对于介入手术这样一种新型的还没有被广大患者所接受的治疗手段更是如此。因为许多的患者对介入手术的不了解造成他们对适时介入手术的认同感

22、的下降以及缺少相应的心理准备，以及相关家庭成员对介入手术之后的护理措施的忽略常常使得患者的康复实践的延长与并发症的发生。而介入手术后的患者护理应该从生理以及心理两方面一同入手，缓解患者对手术的恐惧感与不安全感。杨红梅认为对进入手术的患者应该进行全程的心理护理，包括手术前的心理疏导、手术中的心理压力释放以及手术后的心理情绪排泄，而护士也应该具备一定的心理专业素养，有效做好患者的心理护理工作。29加强患者对手术效果的心理暗示，缓解与释放患者的心理压力；重视对穿刺部位的护理，合理调配患者的饮食结构，充分的睡眠与休息时间,根据张咏梅,江智霞的研究，睡眠不足将会严重减弱人体的免疫功能，并且不利于患者的术

23、后康复30。这些都能够有效的提高患者在进行介入手术之后的恢复状况。虽然没有对患者具体进行介入手术之后的生活年限详细追踪与调查，但是在对患者进行合理的康复性护理之后，其治疗后的平均年龄必然会超过没有经过合理康复性护理的患者。3.介入手术并发症肝癌介入治疗术后的常见肝癌介入治疗并发症有胆囊炎、胃肠道粘膜糜烂溃疡、脾栓塞、食管胃底曲张静脉出血等，少见的有肝脓肿，非靶器官误栓，炎症等。由于肝癌介入治疗常规用碘化油乳剂加明胶海绵栓塞，一般较安全，只要应用适当，极少出现非靶器官梗塞坏死，一旦出现则需外科处理。术后要对病人进行合理护理，以避免和减轻不良反应，确保肝动脉插管化疗栓塞术的治疗效果。引起介入手术并

24、发症的原因多种多样主要有：一是操作技术不熟练,可使血管内膜损伤或穿破;血管痊孪导致导管打结、折断。认真、熟练的造影、操作技术可避免之。二是化疗药物的毒性反应。大剂量化疗药物对正常的血管结构可造成损伤,主要表现为肝动脉及其分支狭窄、不规则以至完全闭塞或动脉瘤形成。缓慢给药,结合抗凝药物可减少其发生率；部分化疗药物进入胃、十二指肠、胆囊等,可引起轻度胃肠道反应,表现为纳差、恶心、呕吐等。宜给予对症处理,如术前于5-HT3受体阻断剂、胃复安(甲氧氯普胺)等；骨髓抑制少数患者可出现臼细胞明显下降,应密切观察,必要时给予惠尔血(非格司亭)等升白细胞药物治疗；脱发程度不一,但对疗效影响不大,停药后多可恢复

25、；心、肝、肾毒性ADM及衍生物,均可导致心脏毒性,应严格控制剂量,特别是年老或有潜在心脏疾病者,并予维生素E、辅酶QIO等治疗；绝大多数化疗药物能引起肝脏损害,加重肝硬化进程,因此,应同时选用保肝药物,如肝泰乐(葡腔内酶)、强力宁等。DDP有明显的肾毒性,特别是大剂量使用(一般大于80mg)时,必须作水化处理。三是肝动脉栓塞的并发症误栓其他脏器栓塞剂逆流至其他脏器,可造成异位栓塞。若返流至胃十二指肠动脉或腹腔动脉分支,可引起消化道出血、穿孔,严重时引起胃十二指肠坏死、胰腺或脾脏梗死,表现为急性腹痛,发生率60%左右。严格操作规程,尽量超选择性插管,透视下缓慢推注栓塞剂,减少其逆流,可减少发生率

26、；栓塞后综合征表现为腹痛、发热、恶心、呕吐等。一般在栓塞后2-3天出现,1周左右自行消失。体温多在38-39C，发热前多发寒战等前驱症状,若体温较高,持续时间较久,多由肿瘤变性、坏死后物质吸收所致,可给予激素、解热镇痛药物及其他对症处理；肺部疾病发生栓塞剂经肝内动脉-静脉瘘到达肺部可引起肺栓塞、肺泡炎及间质性肺炎,发生率极低。对于造影发现肝内明显动脉-静脉瘘者应谨慎栓塞,必要时先堵瘘后再行栓塞治疗；肝功能损害多在栓塞治疗后1-5天出现,表现为ALT、AST、总胆红素(TBIL)一过性轻度升高,严重者可出现肝肾综合征。此常因化疗药物毒性及栓塞后肝脏缺血引起,需加强保肝治疗,并积极对症处理。特别需

27、要指出的是,TACE或TAE均可引起肝脏的远期不良反应,最终导致肝硬化,因此,应合理选择化疗药物及栓塞剂,超选择给药,并根据患者肝功能状态选择治疗间隔及次数；腹水形成栓塞后可出现腹水或腹水增加,一般约占20%,经积极治疗后,多在1-2个月消退。腹水的出现,可使病情迅速恶化,严格掌握适应证,可使并发症明显下降；造影剂副作用对伴有肾功能不全、糖尿病、脑血管病、陈旧性心肌梗死、高血压者,应尽量减少造影剂用量,以防发生不测；其他如胆囊梗死、肝脓肿等也可发生,应密切观察处理,必要时采取外科治疗。参考文献1 赵艳,陆春梅.肝癌介入治疗的护理体会J.中华现代外科学杂志,2008,5(8):636-637.2

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35、综述肝癌介入手术预后相关因素进展华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，根据最新统计，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。原发性肝癌按细胞分型可分为肝细胞型肝癌、胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。按肿瘤的形态可分为结节型、巨块型和弥漫型。原发性肝癌在我国属于高发病，一般男性多于女性。中国是乙肝大国，我国的肝癌多在乙肝肝硬化的基础上发展而来，丙肝病人也在逐渐增加，乙肝后也会发展为肝癌。目前我国发病人数约占全球的半数以上，占全球肝癌病人的55%，已经成

36、为严重威胁我国人民健康和生命的一大杀手，其危险性不容小视。近年来，随着医学影像学的发展，介入手术已被医学界广泛运用于癌症以及其他病症的治疗。所谓介入治疗是是利用现代高科技手段进行的一种微创性治疗。肝癌的介入手术主要通过导管动脉灌注化学药物和栓塞制剂从而阻断肿瘤的血供，控制肿瘤的生长，使肿瘤缺血坏死缩小。因为介入手术成功率高、病症复发率低，相对于传统化疗治疗对患者体内细胞破坏较小。因此介入治疗是目前治疗无法切除肝癌的首选手段，主要通过病人大腿部血管插入一根导管到达肝脏肿瘤部位后，对肿瘤进行栓塞/化疗。介入治疗也是不愿意接受手术的肝癌患者的首选治疗手段。和手术相比，介入治疗的优点是对患者创伤小，手

37、术时间短，单次治疗费用较低，对肝癌的近期治疗效果可以，如接受介入治疗患者的 1年生存率近70%，2年生存率接近40%。介入治疗还能将部分不能手术切除的肝癌转化为可以切除，从而提高治疗效果。介入治疗的缺点是大多数肿瘤不能完全坏死，需多次治疗。远期效果较差也是介入治疗的主要缺点，很少有超过3年还生存者。此外，介入治疗不可避免会对正常的肝实质带来损害，因此肝功能太差的病人也不适合治疗。但是由于介入手术相对于传统手术而言出治疗效果较好之外，治疗之后的住院时间相对于传统外科手术的治疗较少，一般而言介入治疗住院时间前后大概一个多星期，并且无论是用药还是其他的费用也相对较为便宜，就医成本相对较低，因此越来越

38、被广大的患者所接受。本文综述了影响肝癌介入手术预后的相关因素,并讨论影响肝癌介入手术并发症发生的诱因以及未来发展方向。一 发病原因总的来说，原发性肝癌的病因至今未能完全阐明，但已证明与以下因素密切相关： 1、病毒性肝炎：流行病学统计表明，乙肝流行的地区也是肝癌的高发地区，患过乙肝的人比没有患过乙肝的人患肝癌的机会要高10倍之多。长期的临床观察中发现，肝炎、肝硬化、肝癌是不断迁移演变的三部曲。近来研究表明，与肝癌有关的病毒性肝炎主要包括乙型肝炎（HBV）、丙型肝炎（BCV），而其中又以乙型肝炎最为常见。 2、酒精：俗话说“饮酒伤肝”，饮酒并不是肝癌的直接病因，但它的作用类似于催化剂，能够促进肝癌

39、的发生和进展。有长期酗酒嗜好者容易诱发肝癌。这是因为酒精进入人体后，主要在肝脏进行分解代谢，酒精对肝细胞的毒性使肝细胞对脂肪酸的分解和代谢发生障碍，引起肝内脂肪沉积而造成脂肪肝。饮酒越多，脂肪肝也就越严重，进而引起肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生。如果肝炎患者再大量酗酒，会大大加快加重肝硬化的形成和发展，促进肝癌的发生。 3、饮食相关因素：肝癌的发生与生活习惯息息相关。长期进食霉变食物、含亚硝胺食物、微量元素硒缺乏也是促发肝癌的重要因素。黄曲霉毒B1是目前已被证明有明确致癌作用的物质，主要存在于霉变的粮食中，如玉米、花生、大米等。另外当摄食大量的含有亚硝酸盐的食物，亚硝酸盐在体内蓄积不能及时排出，

40、可以在体内转变成亚硝胺类物质，亚硝酸盐含量较高的食物以烟熏或盐腌的肉制品为著，具有明确的致癌作用。同时肝癌的发生也与遗传因素、寄生虫感染等因素相关。1二肝癌的早期发现、早期诊断1对高危人群的筛查是早期发现、早期诊断的主要途径复旦大学肝癌研究所的随机对照研究(RCT)表明,对高危人群每6个月监测甲胎蛋白(AFP)和B超,有助于发现早期肝癌,提高病人生存率,筛查组HCC相关的死亡率下降37%。意大利Colombo等应用超声监测447例代偿期肝硬化病人15年,也发现筛查有效且合算。但Bruix等认为,AFP作为筛查手段,价值还很有限。 新型造影剂进一步提高超声和MRI的敏感性。超声造影有助于评价HC

41、C的血管分布和血供情况,陈敏华等的研究显示,超声造影诊断伴肝硬化的2 cm以下占位性病变的准确性为89.3%,略好于增强CT(88.4%)。丁红等发现,超声造影鉴别肝癌与良性病变的敏感性为90.6%。三维成像技术的发展为诊断和治疗提供了新的手段。Choi等发现,组织特异性MRI增强剂如超顺磁性氧化铁(SPIO)可进一步提高HCC诊断的特异性和敏感性。 Hsia等报告,在诊断HCC方面,-谷氨酰转移酶(GGT)比AFP好,IL-6和IL-10有助于识别低AFP的HCC。Guttmann等发现,GPC3可用于HCC的早期诊断和筛查,诊断伴肝硬化HCC的阳性率达90%,不伴肝硬化者阳性率为57%。4

42、2%的高度异型增生结节或早期癌(1.5 cm)GPC3阳性。美国斯坦福大学So等的研究表明,GPC3、IGSF1和PSK-1是表达上调最明显的膜蛋白,可作为诊断标志物和治疗靶点。2HCC的治疗策略研究 复旦大学肝癌研究所的研究显示,在1958-2004年间所治疗的经病理证实的6591例原发性肝癌病人中,有951例生存5年以上,其中546例 (57.4%)是小肝癌(5 cm以下)切除。2335例小肝癌病人切除术后5年生存率为57.6%,10年生存率为39.5%,为大肝癌的近两倍。随着外科手术技术和围手术期处理等的进步,HCC切除术后的近期效果明显改善,病人术后5年生存率为36%50%。局部和全身

43、疗法的进步,使部分“不能切除”的HCC降期后变为“可根治”。Lau总结1966-2005年间7篇研究结果后报告,不同降期手段后二期切除,包括经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)、全身化疗/化学免疫疗法、经动脉90Y微球治疗、化疗、外放射131I-铁蛋白抗体、肝动脉结扎合并插管(HAL+HAI)、放射免疫治疗和超分割局部外放疗等,8%18%的病人可获得降期后切除,其5年生存率为25%57%。由于大多数肿瘤降期后仍有残存,影像学肿瘤完全坏死或AFP降至正常,并不等于组织学完全坏死。周信达等报告,146例不能切除的肝癌病人,降期后切除,5年生存率为59.2%。Poon等报告,HCC切除术后5年复发率在7

44、5%以上,其中80%以上发生于余肝。目前仍无可被广泛接受的有效的预防性辅助治疗。由于复发多在余肝,积极的治疗(包括再切除、局部消融、TACE甚至肝移植等)有助于延长生存。周信达等报告,复发后再切除的370例病人,其5年生存率为60.6%。105例手术切除术后病人接受预防性肝动脉化疗,其3年复发率由33%降至18%。外科技术的改进进一步提高了手术的安全性和效果。彭淑牖等报告,可应用彭式刮吸刀技术对118例行肝尾状叶切除。Iwamoto等采用“血管造影性亚肝段切除(angiographic subsegmentectomy, AS)”治疗小HCC,同时栓塞供应HCC的动脉和门脉,导致 HCC及其周

45、围肝实质坏死,达到与外科亚肝段切除相近的效果,共治疗45例75个HCC(最大3 cm),病人4年生存率为78%,仅7个肿瘤3年内复发。Zak等采用盐水冷却射频消融(RFA)辅助肝切除,可减少术中出血和术后并发症。Wang等报告,应用冷冻疗法处理切缘(特别是1 cm的肿瘤),可减少局部复发,延长生存。3肝移植是肝癌的可取治疗手段肝移植可同时去除肿瘤和潜在的肝病,如能严格选择接受移植病人,术后4年生存率可达75%。Suh等报告,韩国4个中心对312 例HCC病人实施移植75例尸体供肝移植(DDLT),237例活体供肝移植(LDLT),DDLT后病人3年生存率为61.1%,LDLT后为73.2%。樊

46、嘉等报告,279例HCC病人接受移植后3年无瘤生存率为69%。王学浩等报告48例LDLT病人(部分是肝癌病人),3 年生存率达91%,6例生存5年以上,无供体死亡。随着LDLT的推广,愈来愈多的超过Milan标准的HCC病人接受肝移植。樊嘉等提出,可扩大至单个肿瘤9 cm,或不多于3 个,最大5 cm,总体直径总和9 cm。病人3年生存率与Milan标准和UCSF标准无明显区别。Ichida甚至提出,进展期HCC病人可通过接受介入治疗降期后再进行移植。香港玛丽医院范上达等认为,适于移植、肝功能Child A的HCC病人接受肝切除的生存率与肝移植相近。美国Roayaie等认为,切除和移植均可作为

47、HCC病人的一线治疗选择,但各有利弊。移植可同时治疗HCC和伴随肝病,但术后肿瘤和HBV/HCV复发可影响病人生存,此外,供体来源等问题以及病人需长时间等待而可能丧失治疗机会。切除虽无等待时间,但由于伴随肝病,适于切除的病人比例不高。如果移植等待时间较长,失去机会的比例也较高,则倾向于选择手术切除,移植可作为切除术后的补救措施。切除术后HCC复发再行肝移植治疗的结果不一,有人认为较差,有人认为与原发性HCC移植效果相近。法国Adam等回顾性分析了其15年间治疗的358例合并肝硬化的HCC病人,发现HCC切除术后复发再移植者的手术死亡率和复发率均高于首选移植者,且预后较差。此外,肝切除后再移植,

48、降低了病人的可移植性以及病人长期生存的机会。Lo等认为乙肝免疫球蛋白(HBIG)是HBV复发的最有效预防措施。联合应用HBIG 和拉米夫定被广为接受。移植后的主动免疫疗法的想法很吸引人,但迄今结果不一致,如含有pre-S的重组疫苗等新型疫苗可能更有效。肝移植后,几乎所有病人均发生HCV复发,术前抗病毒疗法可有助于降低移植后HCV感染风险,但疗效有限,IFN的有效率在20%以下。复发HCV治疗的研究多属非RCT且样本量较小,IFN/利巴韦林的剂量和疗程不同,中位有效率为23% (5%-35%)。应用长效IFN+利巴韦林已成为多数移植中心的治疗选择。4微创治疗观念逐渐被广泛接受不同局部RAF治疗技

49、术之间以及消融与手术切除之间的比较是值得关注的热点。陈敏山等通过RCT研究比较了RFA和手术切除治疗180例单个肝癌(5 cm)病人的疗效,发现RFA组的3年和4年总生存率分别为71.4%和67.9%,手术切除组分别为73.4%和64.0%。两组3年和4年的无瘤生存率分别为64.1%、46.4%和69%、51.6%,均无明显统计学差异。但RFA的优点在于微创。日本Omata等的RCT研究显示,RFA治疗HCC病人的生存率明显好于经皮酒精注射(PEI)治疗,且局部复发低于PEI。陈敏华等报告,经皮RFA治疗邻近重要器官等特殊部位(如结肠、膈肌和胆囊)的HCC,同样可获得较高的肿瘤坏死率(95%以

50、上),较低的并发症发生率(2.9%),病人5年生存率达47.3%,该研究结果拓宽了RFA的适应证范围。Kakizaki等的研究显示,对于肝脏膈顶部位的HCC,在CT引导下经肺穿刺RFA,除气胸需引流外,无其他并发症。Omata等通过RCT研究发现,21例采用RAF联合IFN治疗的病人(且反应良好),5年生存率达83%,未用或IFN治疗无效者的5年生存率分别为45%和50%。5多模式综合疗法治疗进展期HCC韩国Han等报告,对进展期HCC可采用不同的多模式综合治疗。联合TACE和局部放疗治疗不能切除HCC的有效率达63.3%,病人3年生存率达33.2%,中位生存期达26个月。化放疗(CCRT)联

51、合反复肝动脉灌注化疗(HAIC)治疗HCC合并门脉癌栓,两者的有效率分别为45.0%和29.7%,病人3年生存率为21.0%。日本Monden等联合应用5-氟尿嘧啶(5-FU)和IFN-治疗不能切除HCC合并门脉主要分支癌栓,有效率达 44%,包括22%的完全应答(CR),这可能是目前治疗进展期HCC的较理想方案。Gish等进行的期临床试验结果显示,采用胸腺肽1联合TACE治疗不能切除的HCC,可延长病人生存,但肿瘤反应无明显差别。迄今仍没有一种化疗药物或方案被RCT证明是有效的。已发现许多新型药靶,由此产生的许多新疗法已进入临床前期试验和临床期试验。Carr等报告,他们采用90Y微球治疗12

52、0例不能切除HCC病人,结果显示,30%获得部分应答(PR),50%稳定,80%的病人CT表现为肿瘤血管明显减少。陈志南等报告,抗肝癌新药-HAb18G/CD147明显抑制HCC的生长和转移,临床有效率和总体反应率分别达到27.4%和86.3%,还可抑制移植术后HCC转移复发。Chen等发现PI-88对肿瘤血管生成和转移有明显抑制作用,其已进入期临床试验阶段。 Wiedmann等发现,苯达莫司汀(bendamustine)可明显抑制HCC生长,其治疗进展期HCC的临床试验也在进行中。6转移复发的预测与干预治疗张倜等通过比较来自不同转移潜能HCC的肿瘤血管内皮的基因表达谱发现,血小板源性生长因子

53、受体(PDGFR)过量表达与HCC转移特性有关,可作为预测HCC术后复发转移的标志和抗肝癌转移靶点。香港Lee等发现,L1粘附分子 (L1CAM)在HCC转移过程中发挥重要作用,可作为预测临床预后以及HCC病人术后复发风险的新指标。薛同春等报告,随着HCC转移潜能升高,趋化因子受体水平逐渐降低,特别是CXCR4。任宁等发现,大或侵袭性HCC可释放更多的循环DNA,外周血循环DNA浓度与HCC病人预后有关。逄锦忠的研究显示,外周血循环DNA的微卫星改变与HCC组织中具有高度的一致性(84.6%),血浆DNA中D8S298 LOH与HCC转移有关。Xu等发现,Hcrp1位于8p22,在HCC中表达

54、下调,编码抑制生长蛋白,降低HCC细胞侵袭能力。血清IL-18与肝损害有关,而血管内皮生长因子(VEGF)与HCC血管侵犯和肝内转移有关,如果病人两者水平均高,即使在根治性切除术后,HCC复发的风险仍很高。骨桥蛋白(OPN)、热休克蛋白27(HSP27)在肝癌转移中发挥重要作用,可用于肝癌转移复发的预测。OPN 通过上调基质金属蛋白酶2(MMP-2)、尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)及其他相关基因促进HCC转移。外周血AFP mRNA和HS-GGT可用于监控HCC术后复发转移。E-Cadherin表达下调,N-cadherin表达上调与HCC侵袭和转移有关,联合监测两者有助于评价HCC的生物学

55、行为。p120ctn在HCC胞浆和核中表达上调,而膜表达下降,与肝内播散和转移有关。程树群等认为,HCC切除术后HBV复制活跃者,接受拉米夫定和胸腺肽1治疗可延缓HCC复发。张巨波等报告,槐耳颗粒与5-FU联合可抑制HCC切除术后转移复发。Liu等发现,PTK787/ZK222584可抑制VEGF受体,抑制HCC增殖,诱导凋亡,其与IFN-联合应用可抑制血管内皮细胞(而非肿瘤细胞)增殖,协同作用抑制HCC转移。此外,STAT3与HCC的生长、转移有关,可作为治疗靶点。王鲁等发现,大剂量、长疗程IFN-可明显抑制肿瘤生长和HCC切除术后复发,且呈剂量依赖关系,其可能通过抗肿瘤血管生成起作用,可应

56、用于临床。经过数十年努力,肝癌的临床研究取得了显著进展。在21世纪,生物学和分子生物学将在HCC的研究和防治方面发挥重要作用。在诊断方面,分子诊断与分期将成为可能,可根据HCC侵袭性指标判断HCC外科治疗的指征和手术预后。在治疗方面,微创外科的概念将被广为接受。转移复发研究是进一步延长病人术后生存的重要课题。HCC转移是一多基因参与、多步骤的复杂过程,受癌细胞、微环境和宿主遗传学等相互作用的影响。目前,以HBV疫苗预防乙肝以及对HBV和HCV感染的有效治疗等为重点的一级预防,早期诊断和早期治疗为主要内容的二级预防仍将占据HCC研究的重要地位。二介入手术并发症肝癌介入治疗术后的常见肝癌介入治疗并

57、发症有胆囊炎、胃肠道粘膜糜烂溃疡、脾栓塞、食管胃底曲张静脉出血等，少见的有肝脓肿，非靶器官误栓，炎症等。由于肝癌介入治疗常规用碘化油乳剂加明胶海绵栓塞，一般较安全，只要应用适当，极少出现非靶器官梗塞坏死，一旦出现则需外科处理。术后要对病人进行合理护理，以避免和减轻不良反应，确保肝动脉插管化疗栓塞术的治疗效果。引起介入手术并发症的原因多种多样主要有：一是操作技术不熟练,可使血管内膜损伤或穿破;血管痊孪导致导管打结、折断。认真、熟练的造影、操作技术可避免之。二是化疗药物的毒性反应。大剂量化疗药物对正常的血管结构可造成损伤,主要表现为肝动脉及其分支狭窄、不规则以至完全闭塞或动脉瘤形成。缓慢给药,结合

58、抗凝药物可减少其发生率；部分化疗药物进入胃、十二指肠、胆囊等,可引起轻度胃肠道反应,表现为纳差、恶心、呕吐等。宜给予对症处理,如术前于5-HT3受体阻断剂、胃复安(甲氧氯普胺)等；骨髓抑制少数患者可出现臼细胞明显下降,应密切观察,必要时给予惠尔血(非格司亭)等升白细胞药物治疗；脱发程度不一,但对疗效影响不大,停药后多可恢复；心、肝、肾毒性ADM及衍生物,均可导致心脏毒性,应严格控制剂量,特别是年老或有潜在心脏疾病者,并予维生素E、辅酶QIO等治疗；绝大多数化疗药物能引起肝脏损害,加重肝硬化进程,因此,应同时选用保肝药物,如肝泰乐(葡腔内酶)、强力宁等。DDP有明显的肾毒性,特别是大剂量使用(一般大于80mg)时,必须作水化处理。三是肝动脉栓塞的并发症误栓其他脏器栓塞剂逆流至其他脏器,可造成异位栓塞。若返流至胃十二指肠动脉或腹腔动脉分支,可引起消化道出血、穿孔,严重时引起胃十二指肠坏死、胰腺或脾脏梗死,表现为急性腹痛,发生率60%左右。严格操作规程,尽量超选择性插管,透视下缓慢推注栓塞剂,减少其逆流,可减少发生率；栓塞后综合征表现为腹