年轻女性子宫内膜癌保留生育功能的治疗

1、年轻女性子宫内膜癌保留生育功能的治疗摘要：子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，且呈全 球性年轻化趋势，因此对于年轻女性选择保留生育功能的治疗 显得尤为重要，但同时也必须面对病情进展、耐药、肿瘤复 发，甚至死亡等风险。近年来，如何为年轻女性选择最佳的治 疗方案，进行了一系列研究。本文就年轻女性子宫内膜癌保留 生育功能的治疗作一综述。关键词：子宫内膜癌；年轻女性；保留生育功能Research Progress on Fertility-preservingTreatment for Young Women with Endometrial CarcinomaXU Ya-hui(Tianjin J

2、inghai Hospital, Tianjin 301600,China)orAbstract : Endometrial carcinoma is one of the most common gynecologic malignant tumors , and presents a trend of younger in a global scope , it is particularly important for young women to choose the fertility-preserving treatment. but also have to face the ?

3、 disease progression , resistance , recurrence ,第1页共10页 death. In recent years , how to choose the best treatment for young women , a series of studies have been carried out.The treatment on fertilitypreservation for young women with Endometrial carcinoma is reviewed.Key words : Endometrial carcinom

4、a ; Young women ; Fertility-preserving treatment子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，多见于围绝经 期及绝经后妇女，但也有部分患者较年轻，且年轻患者比例不 断增加，呈全球性年轻化趋势，40岁以下的年轻妇女子宫内膜癌占子宫内膜癌发病总数的2.1%14.4%1,其中约80麻曾生育或仍有生育愿望。子宫内膜癌的常见手术方式为全子宫 及双侧附件切除伴淋巴清扫，术后患者永久性失去生育功能， 加之雌激素缺乏带来一系列更年期症状，给年轻患者的生活质 量带来了影响。因此，如何保留年轻子宫内膜癌患者的生育功 能成为亟待解决的问题。本文就这一问题综述如下。1年轻女性子

5、宫内膜癌保留生育功能的安全性子宫内膜癌保留生育功能治疗的理想结果是既能获得成功的妊娠，又不会发生肿瘤所引起的不良结局2 o年轻子宫内膜癌患者的肿瘤多处于I期且具有分化程度较高（G1G2）、极少发生肌层浸润的特点，预后较好；止匕外，第2页共10页这些患者发生卵巢转移和输卵管转移的可能性较低，发生率分 别为5喷口 1.49%,这些特点都从一定程度上保证了保留生育功 能的可行性和安全性3 o由于子宫内膜癌发展缓慢，在诊治 过程中又强调子宫内膜活检的监测，对孕激素治疗反应不好的 顽固病例，可以及时发现，及时手术切除子宫，不会影响预后 2 o Kim等4报道16例放置左怏诺孕酮宫内节育器联合口 服醋酸甲

6、羟孕酮(medroxyprogesterone acetate , MPA 的 Ia期子宫内膜癌年轻患者，随访 1650个月，总的完全缓解 率高达87.5% (14/16),无一例由现病情进展。李春梅等5报道8例早期子宫内膜癌患者行宫腔镜电切联合孕激素治疗， 随访1177个月，6例患者在术后36个月获得完全缓解， 1例患者在术后5个月发现局部肿瘤复发，随后进行子宫加双 侧附件切除；4例患者在治疗结束后自然受孕，其中 3例健康 分娩；随访期间8例患者均无瘤存活。近期的一项循证医学的 证据表明6,保留生育功能治疗的总体缓解率达76.2%,复发率为40.6%,活产率为28%由此可见，保留生育功能的治

7、 疗是可行的。2年轻女性子宫内膜癌保留生育功能的适应证与禁忌证 子宫内膜癌患者保留生育功能治疗存在病情进展、耐药、 肿瘤复发，甚至死亡等风险，所以应严格掌握适应证与禁忌证 并充分病情告知。第3页共10页一般认为同时满足下列条件者才可进行保留生育功能的治 疗：年龄40岁，有强烈、迫切的生育要求；临床期别早（Ia期），MRI显示无肌层浸润和宫颈受累的证据；组织学 类型为子宫内膜样腺癌；肿瘤分化程度为高中分化；免疫 组化染色确定雌孕激素受体阳性 7;无肿瘤子宫外转移； 无相关药物和器具应用禁忌；患者依从性好、便于随访； 自愿选择保留生育功能的治疗并签署知情同意书。对于具有下列高危因素者，不宜进行保留

8、生育功能的治 疗：非内膜样腺癌，包括浆液性腺癌、透明细胞癌和癌肉 瘤，以及混合细胞腺癌和未分化癌；肿瘤分化程度为低分 化；免疫组化染色提示孕激素受体阴性； MRI显示病变侵 犯肌层或宫颈；合并子宫内膜结核或严重子宫畸形；合并 孕激素类药物应用禁忌，如：严重的肝肾疾病、凝血功能障 碍、既往有血栓形成、血栓栓塞史、合并其他严重恶性肿瘤或 脑膜瘤；合并卵巢转移；依从性差，无法按时复诊。3治疗由于子宫内膜癌常较早由现临床症状，诊断时多为早期， 预后较好，并且对于激素治疗有效，所以对于年轻女性子宫内 膜癌的治疗目的不仅是减少复发、延长生存时间，而且还应在 保证预后的基础上酌情保留其生育功能。年轻的子宫内

9、膜癌多 为I型（雌激素依赖型），往往是在子宫内膜增生过长或非典第4页共10页 型增生的基础上发展而来，由于子宫内膜不典型增生及子宫内 膜癌的发生与持续无对抗的雌激素作用有关，所以部分多囊卵 巢综合征及不孕妇女易患此病，这部分患者多希望保留生育功 能。子宫内膜癌保留生育功能的治疗方式主要是激素疗法。孕激素 孕激素是目前治疗子宫内膜癌的主要药物， 其作用机制是降低雌激素受体表达以及通过细胞内酶系统拮抗 雌激素的作用，并通过对性激素结合蛋白及生长因子产生影 响，直接干扰癌细胞代谢8。常用MPA MA （醋酸甲地孕 酮），但对于用药剂量和持续用药时间，由于目前缺少高质量 研究证据，尚缺少统一的给药方案

10、。有文献 9报道，MPA台 疗剂量为100800mg/d 口服，治疗时间为 414个月，也有 文章7显示MPM 200500mg/d 口服，孕激素的用药剂量并 非越大越好，美国 GOG勺研究指由MPAO服1000mg/d与 200mg/d相比，有效率并没有提高。Shirali 等10对16例接受MPA（160mg/d）治疗的年轻要求生育的子宫内膜癌患者， 10例（62.5%）对治疗有反应，6例（37.5%）对治疗无反应， 4例（25%）患者成功分娩后行全子宫切除术。MA剂量为160320 mg/d 口服，Eftekhar等11研究应用 MA治疗21例 Ia期高分化子宫内膜癌，初始剂量160 m

11、g/d，连用3个月。治疗过程中，所有患者每个月行宫腔镜检查、子宫内膜细胞学 检查及超声检查。诊断性刮宫病理正常可治疗3个月；病理仍第5页共10页为异常，剂量增加至 320 mg/d ,连用3个月再次诊刮，若异 常建议手术治疗，正常继续治疗3个月。结果显示18例(85.71%)治疗有效，13例320 mg/d治疗有效，5例妊娠，3 例复发，认为对于保守治疗无效患者提高MA剂量至320 mg/d可能有效，并无严重不良反应。止匕外，第四代孕激素地诺孕素，具有高效的肿瘤抑制效 应，尤其对于 MP阙药细胞，地诺孕素同样表现由抑制效应 12,具有良好的应用前景。其他药物对于使用孕激素后无反应的患者，可在排

12、 除疾病进展后短期联合使用他莫西芬或促性腺激素释放激素激 动剂(GnRHa如达菲林、抑那通、诺兰德。他莫西芬是选择 性雌激素受体调节剂，联合孕激素治疗克服了单独持续使用孕 激素治疗子宫内膜癌造成的患者子宫内膜孕激素受体敏感性下 调。GnRHaffi过降低外周GnRH我体的敏感性抑制性腺轴抑制 雌激素分泌，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用13 o他莫西芬用量为20 mg/d ,抑那通为3.75 mg/月。宫腔镜电切联合孕激素对于子宫内膜癌病灶孤立的患者，可先用宫腔镜局部切除病变组织和病灶下肌层，术后再 用孕激素治疗。Mazzon等14报道6例有保守治疗指征的年 轻子宫内膜癌患者，行宫腔镜下病灶切除

13、术，术后第 5d开始 服用MA 160 mg/d并持续6个月，患者均无复发，4例患者成第6页共10页 功怀孕并分娩。此种手术需保证切缘阴性，而且子宫组织切除 不宜过多，否则会导致宫腔形态严重改变，影响术后妊娠。左怏诺孕酮宫内缓释系统（曼月乐） 近年来有使用 曼月乐治疗子宫内膜癌的报道，植入曼月乐后可每36个月复查一次，每次行内膜活检，如无疾病进展，总使用时间为1年。李瑜等15对经组织病理学确诊为子宫内膜增殖性病变及 早期子宫内膜癌的15例患者放置曼月乐，放置后每 3个月1 次行子宫内膜组织病理检查，39个月后所有病变内膜均转化呈分泌期子宫内膜或子宫内膜间质呈蜕膜样变。但有学者发 现含孕酮IUD

14、没能阻止子宫内膜不典型增生发展为子宫内膜 癌，所以能否单独使用含孕酮IUD仍有争议。韩国学者对 5例患者行联合 MPA 500 mg/d 口服及含孕酮IUD治疗，4例完全 缓解，1例部分缓解7 , Kim等4亦有联合治疗的报道。4年轻女性子宫内膜癌保留生育功能的风险与手术病理分期的准确性相比较，影像学检查与活检 病理资料不如前者准确性高，Meta分析显示16,内膜活检检由子宫内膜癌的敏感度约为90%所以对于子宫内膜癌患者的临床分期可能存在低估的风险，而导致患者延误病情，失去 治疗良机。虽然保守治疗的方法很多，但并不是每个患者都能通 过治疗使病情得到有效的控制，少数患者会由现耐药、病情进第7页共

15、10页 展、肿瘤复发转移，使后续治疗难度加大，甚至失去治疗机 会。虽然保守治疗成功，但因其他原因难以自然受孕或助 孕失败或妊娠流产。所以，治疗前必须向患者充分说明保守治 疗的利弊风险。5年轻女性子宫内膜癌保留生育功能治疗期间的随访对于保留生育功能的子宫内膜癌患者，必须进行长期密切 的随诊，不仅要密切监测子宫病灶的局部复发，而且还应密切 监测同时存在的卵巢肿瘤。每3个月复查一次阴道超声，每36个月行子宫内膜活检及宫颈涂片，在活检阴性后可再巩 固治疗3个月，若治疗6个月，病理学仍无明显改善，则应再 进行全面评估，考虑放弃保留生育功能的治疗，改行手术治 疗，以减少远期的发病率和死亡率。子宫内膜活检以

16、宫腔镜检 查为宜，目前的证据显示，子宫内膜癌患者接受宫腔镜检查 后，发生腹水癌细胞阳性的风险不会增加，而宫腔镜有助于判 断子宫内膜病灶的范围17 o Cicinelli等18将140例经手术分期的子宫内膜癌患者按是否行宫腔镜检查分为两组，平均 随访62个月，发现宫腔镜检查并不增加子宫内膜癌患者肿瘤 细胞腹腔播散及盆腔复发的风险，也不影响患者的总体生存 率、盆腔复发率及无病生存率。止匕外，随访期间还应常规进行 盆腔核磁检查，一般每 6个月1年复查一次19 o第8页共10页6年轻女性子宫内膜癌保留生育功能治疗后的生育问题妊娠是保留生育功能的最终目的，但由于这些患者通常伴有影响生育功能的其他因素，如多囊卵巢综合征等导致排卵功 能障碍的疾病，所以治疗成功后的妊娠率很难确定。鉴于子宫 内膜癌保守治疗后存在复发的风险，因此，宜及早妊娠。对于 无不孕史的患者可在治疗结束后尝试自然妊娠，3个月后若无法自然受孕，应及时进行夫妇双方生育力的评估，选择相应的 辅助生殖技术；对于有不孕史的患者可在治疗结束后直接接受 促排卵治疗或辅助生殖技术，目前没有证据表明辅助生殖技术会增加子宫内膜癌复发的风险。毛愉燕等20报道3例子宫内膜癌保守治疗成功获得妊娠，并且首次生育后随访时间均已超过5年，未行根治性手术。7年轻女性子宫内膜癌保留生育功能完成生育后的治疗由于