未来可能改变驱动基因阴性策略的研究

1、未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略研究P-AVS-.04-018 Valid Until .04本资料仅代表个人观点，意在促进学术信息沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局同意药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。第1页依据吸烟状态不一样NSCLC基因突变情况VanderLaan PA, et al. Lung Cancer. Feb;116:90-95. 超出50%NSCLC驱动基因阴性，或无靶向药可及NSCLC驱动基因阴性患者仍占比较高第2页 CSCO指南IV期无驱动基因、非鳞癌NSCLC治疗一线治疗推荐CSCO原发性肺癌诊疗指南PS=011.含铂双药方案：顺铂或卡铂为基础

2、双药 顺铂/卡铂+吉西他滨(1类证据)1,2,6顺铂/卡铂+多西他赛(1类证据)3顺铂/卡铂+紫杉醇(1类证据)1,4顺铂/卡铂+长春瑞滨(1类证据)1,3,5,7顺铂/卡铂+培美曲塞(1类证据)8,45含培美曲塞方案推荐46周期两药化疗后无进展患者予培美曲塞 单药维持治疗10-11(1类证据)卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗(1类证据) 12-14, 15-19或其它含铂双药联合贝伐珠单抗(2A类证据)36,37，贝伐珠单抗应用至疾病进展48,49重组人血管内皮抑制素联合 长春瑞滨和顺铂方案治疗24 周期，在可耐受情况下，可适当延长重组人血管内皮抑制素 使用时间(2B类证据)20第3页CSCO指南I

3、V期无驱动基因、鳞癌治疗 一线及二线治疗：总体推荐a：抗肿瘤治疗同时应给予最正确支持治疗b：假如疾病得到控制且毒性可耐受，可适当延长化疗周期数一线a PS=01含铂双药方案：顺铂为基础双药顺铂+吉西他滨(1类证据)1,2 顺铂+多西他赛(1类证据)3 顺铂+紫杉醇(1类证据)4顺铂+长春瑞滨(1类证据)1,3,5奈达铂为基础双药奈达铂+多西他赛(1B类证据)36,37卡铂为基础双药卡铂+吉西他滨(1类证据6 卡铂+多西他赛(1类证据)3 卡铂+紫杉醇(1类证据)1 卡铂+长春瑞滨(1类证据)7吉西他滨+顺铂/卡铂方案 4-6周期药化疗后非进展 且KPS80分患者可予 吉西他滨单药维持治疗(2B

4、类证据)22不适合细胞毒药品化疗可选择最正确支持治疗；勉励参加临床试验不适合铂类选择非铂双药方案： 吉西他滨+多西他赛(1类证据)8,9 吉西他滨+长春瑞滨(1类证据)9CSCO原发性肺癌诊疗指南第4页未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略研究可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略研究（一）适应人群：局部晚期NSCLC治疗策略：同时放化疗后免疫维持代表研究：PACIFIC第5页PACIFIC：研究设计*定义为自随机分组（发生于cCRT后6周内）至首次出现有统计肿瘤进展性事件或在无进展情况下死亡时间ClinicalT编号：NCT02125461；BICR：独立中心盲法评定；cCRT：同时放化

5、疗；DoR：缓解连续时间；NSCLC：非小细胞肺癌；ORR：客观缓解率；OS：总生存; PFS：无进展生存；PRO：患者汇报临床结局；PS：体能状态；q2w：每2周一次；RECIST：实体瘤疗效评价标准；WHO：世界卫生组织III期、随机、双盲，抚慰剂对照、多中心、国际性研究2：1随机分组，按年纪、性别和吸烟史分层 N=713关键次要终点ORR（BICR评定）DoR（BICR评定）安全性和耐受性PRO主要复合终点BICR采取RECIST v1.1标准*对PFS进行评定OScCRT后1-42天根治性含铂cCRT（2个周期）后未进展III期、局部晚期、不可切除NSCLC患者18岁WHO PS为0或

6、1预期寿命12周对存档组织样本进行了搜集全部入组人群Durvalumab10 mg/kg q2w治疗长达12个月N=476抚慰剂10 mg/kg q2w治疗长达12个月N=237RPaz-Ares L, et al. ESMO Abstract No. LBA1第6页BICR评定PFS（主要终点；ITT）Durvalumab（N=476）抚慰剂（N=237）分层风险比中位PFS，月（95CI）16.8 (13.0-18.1)5.6 (4.6-7.8)0.52（0.42-0.65）双侧检验，P1有利于Durvalumab，HR值1则有利于DurvalumabBICR：盲态独立中心评定；CI：置信

7、区间； HR：风险比；ITT：意向性治疗；NR：未到达； RR：相对风险Durvalumab（N=443）*抚慰剂（N=213）*治疗效果（HR 95CI）最正确总体应答，n（）完全缓解6 (1.4)1 (0.5)部分缓解120 (27.1)33 (15.5)疾病稳定233 (52.6)119 (55.9)疾病进展73 (16.5)59 (27.7)未评定10 (2.3)1 (0.5)缓解连续时间，月中位值（95CI）NR13.8 (6.0-NR)0.43 (0.22-0.84)数据截止时缓解率，12个月72.856.118个月72.846.8疗效RR (95 CI)：1.78 (1.27-2

8、.51)03530252015105Durvalumab(N=443)*抚慰剂(N=213)*患者（95CI）客观缓解P0.001(24.28-32.89)28.4(11.31-21.59)16.0Paz-Ares L, et al. ESMO Abstract No. LBA1第8页0.00.21.00.80.60.4远处转移及死亡时间（BICR评定，ITT）130死亡或远处转移概率自随机分组时间（月）抚慰剂DurvalumabBICR：盲态独立中心评定；ITT：意向性治疗Durvalumab抚慰剂分层风险比中位时间，月（95CI）23.2% (23.2-NR)14.6% (10.6-18.

9、6)0.52（0.39-0.69）双侧检验，P0.0001362124279121518存在风险患者例数Durvalumab抚慰剂4762374073362881739146224184129106633216540010Paz-Ares L, et al. ESMO Abstract No. LBA1Durvalumab有望成为完成cCRTIII期、局部晚期、不可切除NSCLC患者新治疗选择第9页未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略研究可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略研究（二）适应人群：晚期NSCLC一线治疗策略：化疗联合免疫治疗代表研究： KEYNOTE-021G、 KEYNO

10、TE 189第10页KEYNOTE-021G：一线化疗联合免疫治疗主要终点：ORR (RECIST v1.1)次要终点包含：PFS, DoR, OS, PD-L1 TPS, 安全性分层原因：PD-L1 TPS 1%或1%Borghaei H, et al. WCLC OA.17.01.随机，II期研究：晚期非鳞NSCLC一线培美+卡铂，Pembrolizumab患者入组标准：IIIB/IV期非鳞 NSCLC无 PD-L1 要求(N = 123)Pembrolizumab 200 mg IV 治疗 2 年+ Cb/Pem* Q3W x 4Cb/Pem* Q3W x 4分层原因：PD-L1 TPS

11、 ( 1% vs 1%)培美曲塞维持治疗长达2年(可选)*Cb AUC 5 mg/mL/min; pem 500 mg/m2.PDPembrolizumab 200 mgQ3W 治疗2 年(可选)第11页事件 n/NHR (95% CI)C+PC26/600.54 (0.33-0.88)P=0.0067单纯PC40/63事件 n/NHR (95% CI)C+PC26/600.59 (0.34-1.05)P=0.03单纯PC31/63Borghaei H, et al. WCLC OA.17.01.56.7单纯PC02040608010031.724.8%(95% CI 7.2%-40.9%)P

12、=0.0029P+PCORR,% (95% CI)PFS (%)069121518212427020406080100OS (%)02040608010030691215182124273时间(月)时间(月)57%37%77%69%52%29%70%56%中位值(95%CI)19.0(8.5-NR)8.9(6.2-11.8)中位值(95%CI)NR(22.8-NR)20.9(14.9-NR)ORR、PFS优于单独化疗，OS也显示出优势KEYNOTE-021G：一线化疗联合免疫治疗第12页安全性随访（90 天）生存随访（每3个月）安全性随访（90 天）生存随访（每3个月）Pembrolizuma

13、b 200mg+培美曲塞 500mg/m2 Q3W含盐抚慰剂+培美曲塞 500mg/m2 Q3W患者经病理组织学或细胞学证实IV期非鳞状细胞NSCLC 无EGFR敏感突变或ALK易位既往未接收过全身性治疗疾病状态可衡量ECOG PS 0-1Pembrolizumab 200mg + 培美曲塞 500 mg/m2 +顺铂 75 mg/m2或卡铂 AUC5 Q3W 连续4个周期盐溶液抚慰剂+培美曲塞 500mg/m2 +顺铂 75 mg/m2或卡铂AUC5 Q3W 连续4个周期R2:1Pembrolizumab 200mg Q3WPDPDPDPD可选择进行交叉治疗分层原因吸烟状态(从未吸烟 vs.

14、 既往/当前吸烟 )顺铂 vs. 卡铂治疗PD-L1肿瘤状态（TPS1% vs. 1%）KEYNOTE-189研究：一线Pembro联合化疗 phase III研究主要终点：PFS第13页PFS显著优于化疗组第14页总生存数据未成熟第15页未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略研究可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略研究（三）适应人群：晚期NSCLC一线治疗策略：抗血管+化疗联合免疫治疗代表研究： IMpower150第16页IMpower150：一线化疗、抗血管生成、免疫治疗联合主要终点：研究者评定PFS次要终点：研究者评定ORR、OS、独立评审PFS、1年/2年OS、安全性等Atez

15、olizumab 1200mg d1+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期Atezolizumab 1200mgd1+贝伐珠单抗 15mg/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期) 21天/周期既往未接收治疗IV期NSCLC基于RECIST 1.1含有可测量病灶ECOG PS 0-1排除未治疗CNS转移，本身免疫性疾病或者既往接收过免疫治疗患者N=1200贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期IMpower150RAtezolizumab维持Atezolizumab+贝伐珠单抗维持贝伐珠单抗维持随机，III期研究：晚期非鳞NSCLC一线紫杉醇+卡铂，贝伐珠单抗，Atezol

16、izumab研究时间：3月2022年11月T-effector(由PD-L1,CXCL9，IFNmRNA表示评价)Reck M, et al. Presented at ESMO Immuno-Oncology Congress Abstract LBA1.第17页研究者评定ITT-WTPFS（B组 vs C组）数据截止日期：9月15日6.8月(95% CI: 6.0, 7.1) 8.3月(95% CI: 7.7, 9.8) HR, 0.617 (95% CI: 0.517, 0.737)P 0.0001最少随访: 9.5月中位随访: 15月里程碑PFS, %B组: atezo + bev +

17、 CPC组: bev + CP6个月67%56%12个月37%18%第18页数据截止日期：9月15日研究者评定Teff高表示-WTPFS（B组 vs C组）6.8月 (95% CI: 5.9, 7.4) 11.3月(95% CI: 9.1, 13.0) HR, 0.505 (95% CI: 0.377, 0.675)P 0.0001最少随访: 9.5月里程碑PFS, %B组: atezo + bev + CPC组: bev + CP6个月72%57%12个月46%18%第19页患者人群n (%)aITT（包含EGFR/ALK突变+）800 (100%)仅EGFR/ALK突变+b108 (14%

18、)ITT-WT692 (87%)Teff高表示 (WT)284 (43%)Teff低表示 (WT)374 (57%)PD-L1 IHC TC2/3或IC2/3 (WT)244 (35%)PD-L1 IHC TC1/2/3或IC1/2/3 (WT)354 (51%)PD-L1 IHC TC0和IC0 (WT)338 (49%)PD-L1 IHC TC3或IC3 (WT)135 (20%)PD-L1 IHC TC0/1/2或IC0/1/2 (WT)557 (80%)中位PFS，月1.0支持C:组bev + CPHazard Ratioc支持B组:atezo + bev + CP0.610.590.

19、760.480.500.770.510.621.250.390.68B组C组8.36.89.76.18.36.811.36.87.37.011.16.811.06.87.16.912.66.88.06.8生物标志物人群PFSa ITT、EGFR/ALK突变和 ITT-WT 所占ITT人群（n = 800）百分比；Teff为占ITT-WT人群（n = 658）百分比； PD-L1为占ITT-WT人群（n = 692）百分比；b 含有敏感 EGFR 突变或ALK易位患者必须在一个或多个已同意靶向药品治疗疾病进展或不能耐受之后；c ITT、ITT-WT和Teff高表示WT为分层HR，其它亚组为未分层

20、HR。.数据截止日期：9月15日第20页B组 vs C组初步OS数据观察到主动OS获益，下一次OS中期分析结果预计在上六个月公布。数据截止日期：9月15日ITT-WT初步OS结果（B组 vs C组）HR, 0.775 (95% CI: 0.619, 0.970)P = 0.0262最少随访: 9.5月14.4月(95% CI: 12.8, 17.1) 19.2月(95% CI: 16.8, 26.1) B组: atezo + bev + CPC组: bev + CPIMpower150是第一个在全部非鳞mNSCLC人群一线治疗中显示出含有统计学显著且含有临床意义上PFS获益免疫联合III期研究

21、，为这部分患者提供了一个新标准治疗方案第21页未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略研究可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略研究（四）适应人群：晚期NSCLC一线治疗策略：免疫联合免疫治疗代表研究： CHECKMATE012、 CHECKMATE227第22页CHECKMATE012：两种免疫治疗联合主要终点：安全性 (AE发生率、至最终一次给药100天sAE情况)次要终点：ORR，DoR，24周PFS(依据RECIST V1.1)开放性，多队列I期研究，晚期或复发NSCLC一线Nivolumab联合Ipilimumab复发IIIb/IV期NSCLC既往未接收化疗(允许新辅助或辅助化疗)

22、TKI治疗已终止超出2周ECOG PS 0-118岁稳定，已治疗脑转移提供治疗前组织标本未接收免疫抑制剂量激素治疗Nivolumab 1mg/kg q2wIpilimumab 1mg/kg q6w Nivolumab 3mg/kg q2wIpilimumab 1mg/kg q12wN=39 疾病进展毒性不可耐受或患者要求退出Nivolumab 3mg/kg q2wIpilimumab 1mg/kg q6wn=38 主要关注Nivo 3mg/kg，临床较佳剂量Hellmann MD, et al. Lancet Oncol. Jan;18(1):31-41.第23页Nivolumab与Iplim

23、umab联合治疗，整体ORR为43%PD-L1表示1%，联合治疗ORR高于单药Nivolumab(与以往单药研究结果对比)临床活性不一样PD-L1表示ORRHellmann MD, et al. Lancet Oncol. Jan;18(1):31-41.PD-L1表示高，ORR有提升趋势CHECKMATE012：两种免疫治疗联合第24页CHECKMATE012：两种免疫治疗联合Nivolumab与Iplimumab联合治疗，24周PFS率为68%及47% (Ipi q12w，q6w)肿瘤改变情况PFSHellmann MD, et al. Lancet Oncol. Jan;18(1):31

24、-41.第25页NCT0947：两种免疫治疗联合主要终点：安全性次要终点：ORR，DoR，24周PFS(依据RECIST V1.1)剂量扩展研究还在继续开放性，多队列Ib期研究：晚期NSCLC，二线Durvalumab + TremelimumabTremelimumab q4w：1 mg/kg, 3 mg/kg,10 mg/kgDurvalumab q4w：3 mg/kg, 10 mg/kg,15 mg/kg, 20 mg/kg Durvalumab q2w：10 mg/kgTremelimumab q12w：1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg入组标准：IIIb/IV期NS

25、CLC既往未接收免疫治疗(疫苗除外)既往可接收其它系统性治疗18岁Antonia S, et al. Lancet Oncol. Mar;17(3):299-308. 第26页NCT0947：两种免疫治疗联合Durvalumab 20mg/kg q4w+Tremelimumzb 1mg/kg安全性可控，临床有效率高，为深入III期研究选择剂量ORR 23%，DCR 35%，疗效与PD-L1表示状态无关Antonia S, et al. Lancet Oncol. Mar;17(3):299-308. 病灶缓解情况依据PD-L1表示疗效第27页MYSTIC： PD-L1联合CTLA-4随机、开放

26、III期研究：Durvalumab联合Tremelimumab或单用Durvalumab对比含铂化疗方案一线治疗晚期或转移性NSCLC3期随机开放性研究？第28页CHECKMATE227：PD-1联合CTLA-4共同主要终点：OS, PFS 次要终点：ORR、12周疾病相关症状改进随机、开放III期研究：Nivolumab联合Ipilimumab或单用Nivolumab对比含铂化疗方案一线治疗晚期或转移性NSCLC3期随机开放性研究1:1:1随机疾病进展或不可耐受毒性PD-L1+(1%)PD-L1(3个)，驱动基因状态(阴/阳性)疗效分析包含全部意向性人群(ITT人群)研究假设：试验组和对照组人群OS预计分别为11个月和7个月周，2:1对照，检验水准=0.05；检验效能=0.85. 预计到达研究终点需要OS事件数为291，考虑到病例脱落，计划入组450例，实际入组437例复发耐药IIIB/IV期NSCLC年纪 18-75岁有可测量病灶既往接收过一线和二线治疗*ECOG PS 0-1 N=437安罗替尼 (12mg/q,po d1-14，q3w)，用药至疾病进展或不可耐受毒性 主要终点：总生存期(OS) 次要终点：无进展生存期(PFS)客观缓解率 (ORR)安全性R