20、肝性脑病神经科学研究所

1、肝 性 脑 病Hepatic Encealoathy康利军浙江大学神经科学医学院KAN肝性脑病是指在排除其它已知脑病的前提下，继发于各种急慢性肝病或精神综合症。的门体分流的神经神经精神毒性物，急慢性循环入症状严重肝病脑意识、急性肝衰竭、肝硬化行为失常、病因1、肝硬化2、门体分流手术（经颈静脉肝内门体分流术TIPS）3、重症性肝炎、性肝炎、药物性肝病的肝功能衰竭阶段4、性肝癌5、急性妊娠期脂肪肝6、严重胆道肝硬化发生HE者占70%TIPS门体分流手术（经颈静脉肝内门体分流术TIPS）transjugularrahepatic portosystemic st诱因上消化道大量排钾利尿、放腹水高蛋白

2、饮食药、便秘、尿毒症外科手术、。肝性脑病的类型第11届世界胃肠会议工作组HE类型HE命名A(Acute)与急性肝功能衰竭相关的脑病(Acute)B(Bypass)无固有肝病、与门体旁路相关的脑病(Bypass)C(Cirrhosis)与肝硬化和门脉高压或门体分流相关脑病(Cirrhosis)HE亚型HE再分型C(Cirrhosis)发作性HE突发性HE自发性HE复发性HE持续性HE轻度HE重度HE治疗依赖性HE轻微型HE（亚临床性HE）肝性脑病临床分期分期意识状态神经系统改变脑电图一期（前驱期）轻度性格改变和行为失常，但应答准确。可出现扑翼样震颤、生理反射（+）、病理反射（-）对称性慢波（每秒

3、47次）二期（前期）嗜睡、昼睡夜醒、理解力、定向力、计算力等意识障 碍和行为失常。出现扑翼样震颤、肌张力增高、生理反射（+）、病理反射（-）对称性慢波（每秒47次）三期（昏睡期）昏睡能唤醒、常有意识不清、幻觉、理解力、计算力尚失。出现扑翼样震颤、肌张力明显增高、生理反射（+）、病理反射（-）对称性慢波（每秒47次）四期（期）神志完全尚失，不能唤醒, 可有阵发性。无法引出扑翼样震颤、生理反射（-）、病理反射（+/-）极慢波（每秒1.53次）扑翼样震颤是由于既有基底节病变又有小脑性共济失调而引起。 此种震颤粗大，节律稍慢，通常呈对称性，累及上肢及下肢，肌张力高低可变。当平伸手指及腕关节时，腕关节突

4、然屈曲，然后又迅速伸直，加上震颤多动，类 似鸟的翅膀在扇动，故称扑翼样震颤。多见于代谢性疾病，如肝豆状核变性、肝以及尿毒症等；也见于呼吸衰竭时肺性脑病。是不随意运动的表现，是神经-肌肉疾病与的区别：的病理现象，表现为横 纹肌的不随意收缩。肝性脑病的发生机制脑病肝病氨学说-氨基丁酸学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说其他神经毒质1、门体分流性HE门腔静脉之间侧支循环 来自肠道的毒物未被肝脏解毒和清除体循环 脑 功能紊乱2、急性肝性脑病 暴发性肝功能衰竭脑组织的功能和代谢一、氨学说oxication ）（ ammonia（一）氨的诱发（二）氨对神经系统的毒性作用氨的形成和代谢机体清除氨的主要途径

5、氨对神经系统的毒性机理正常情况氨的生成与清除鸟氨酸循环 肾排出 肠道蛋白质NH3尿素精氨酸组织产NH3及肾泌NH3NH3尿素鸟氨酸1）氨清除氨的清除：肝脏尿素的鸟氨酸循环OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶CPS：氨基甲酰磷酸酶氨清除鸟氨酸循环所需基质缺失鸟氨酸循环肝功能ATP酶系统受损尿素 门体分流肠内氨不经鸟氨酸循环进入体循环血氨血 NH3 urea NH3proteinNH3StingCirculation门- 体分流Liver failure肝衰竭2）氨产生增多正常情况，氨产生途径：12含氮物质的分解（肠道）肾脏、肌肉和脑肝功能时氨产生增加机制：肠腔产氨肌肉产氨肾脏产氨含氮物质的分解：氨基酸氧

6、化酶肠腔内食物蛋白质的消化终产物氨基酸细菌尿素酶由血液弥散入结肠的尿素肝脏鸟氨酸循环尿素脉氨血氨增高的原因：1、肠腔产氨：肝硬化胆汁门脉高压肠粘膜淤血、水肿抑制肠道细菌功能，促进肠蠕动肠内积食细菌丛生氨产生肝硬化伴有消化道氨产生肝硬化合并尿毒症尿素弥散入肠腔氨产生2 肌肉产氨：烦躁不安肌肉致腺苷酸分解产氨3 肾脏产氨：肝功能伴有继发性碱的NH3 +正常情况下,肾小管上皮细胞H+ 4NH随尿排出体外吸收入血氨对脑组织的毒性作用：1)引起星形胶质细胞水肿（谷氨酰胺 ）；2)使脑内兴奋和抑制神经递质平衡紊乱（Glutamate，Ach;GABA,谷氨酰胺）；3)干扰脑细胞能量代谢（ATP）；4)氨对

7、神经细胞膜的抑制作用(Na-K-ATP酶活性；与K+竞争)；能量代谢失衡，ATP生成兴奋性神经递质生成减少、抑制性递质增多二、假性神经递质学说falseneurotransmitter假性神经递质堆肝功能严重积在脑干网状结构的神经突触部位神经冲动的传递20%肝昏迷患者血氨正常假性神经递质：苯乙醇胺羟苯乙醇胺在结构上与真性神经递质相似，但不能完成真性神经递质的功能正常及假性神经递质HOHO CHOHCH2NH2苯乙醇胺enyle去甲肾上腺素noradrenalinenolamineHOHO CHCH2NH2HO羟苯乙醇胺octopamine多巴胺dopamineCHOHCH2NH2CHOHCH2

8、NH2假性神经递质的形成过程在肠中分解正常：食物蛋白质AA（芳香族AA）肠道细菌脱羧酶胺类（苯乙胺、酪胺）门脉单胺氧化酶解毒清除肝假性神经递质的形成过程肝功能严重：肝单胺氧化酶活性胺类分解门-体分流苯乙胺、酪胺绕过肝脏体循环中苯乙胺、酪胺苯乙醇胺、羟苯乙醇胺（FNT）非特异性-羟化酶入脑brain酪胺苯乙胺liver酪胺苯乙胺gut 酪氨酸苯丙氨酸TyrosineenylalanineTyramineenylethylamineNormal metabolism酪胺苯乙胺酪胺苯乙胺TyrosineenylalaninetyramineenylethylamineLiverfailure酪胺苯乙

9、胺TyrasineenylalaninetyramineenylethylamineSting门- 体分流Liver Failure肝衰竭羟苯乙醇胺Octopamine-羟化酶enylenolamine苯乙醇胺酪胺tyramine enylethylamine苯乙胺酪氨酸Tyrasineenylalamine苯丙氨酸 Sting门- 体分流Liver failure肝衰竭假性神经递质（FNT）引起脑病的机制扑翼样震颤;网状结构上行激动系统功能生理作用弱竞争取代NNTFNT脑干网状结构与意识上行激动系统通过突触间神经递质的信息传递激动整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于清醒状态。次级神经

10、元神经递质突触真性神经递质去甲肾上腺素+多巴胺FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统纹状体扑翼样震颤三、血浆氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis)正常：支链氨基酸/芳香族氨基酸=3.03.5（亮、异亮、缬氨酸）（酪、苯丙、色氨酸）branched（BCAA)aa/aromatic(AAA)aa3.03.5Liver failure:BCAA/AAA0.61.2支链氨基酸亮、异亮、缬氨酸芳香族氨基酸酪、苯丙、色氨酸血浆氨基酸失衡原因肝功能，门体分流增加胰岛素灭活血浆胰岛素骨骼肌、脂肪对BCAA的摄取和分解胰高血糖素灭活血浆BCAA 胰岛素血氨组织和分

11、解胰高血糖素胰高血糖素蛋白质中AAA，而肝利用AAA的能力血浆AAA 芳香族氨基酸与肝性脑病BCAA与AAA特点：同属电中性氨基酸，由同一载体转运通过血脑屏障入脑。AAA，AAA入脑1）假性氨基酸增多；2）5-HT增多（抑制作用）氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。四、 -氨基丁酸学说- aminobutyric acid (GABA)学说正常时GABA来源及代谢：神经细胞内：谷氨酸脱羧产生血中：肠细菌丛作用于肠内容物产生肝清除严重肝病时脑内GABA增高原因：123肝分解GABA减少，或侧支循环上消化道，GABA生成增多血脑屏障通透性增高GABA的毒性作用：GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。突触后抑制协同作用安定和妥类药物能诱发肝性脑病肝性脑病的影响（一）消化道导致血氨及其他物增加食管下端和胃底部静脉曲张发生上消化道。（二）碱促进氨的生成与吸收呼吸性和代谢性碱促进氨的生成与吸收。（三）质损伤。加重肝脏损伤细菌及其毒素加重肝实（四）肾功能（五）高蛋白饮食导致血中物质增多。蛋白被肠道细菌分解，产生大量氨及物质。剂增加GABA的抑制效应（六）安定及妥类药。肝性脑病