抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活

1、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活 第一节 胆 碱 酯 酶 (cholinesterase,ChE) 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE) 又称真性胆碱酯酶,或特异性胆碱酯酶.ChE 胆碱酯酶( butyrocholinesterase,Bu- ChE) 又称假性胆碱酯,或非特异性胆碱酯酶. 两种胆碱酯酶的比较: 部 位 特 点 乙酰胆碱酯酶 神经末梢、终板 特异性高、作用强 丁酰胆碱酯酶 胶质细胞、肝肾 特异性低 血浆等 乙酰胆碱酯酶的结构及活性位点 AchE结构复杂，其基本单位为四聚体，由分子量为80000的等量亚单位组成，每一个亚单位均含有一个活性中心。活性中心有两

2、个能与Ach结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。阴离子部位可能是由谷氨酸残基上的羟基构成。酯解部位含有一个由丝氨酸残基的羟基构成的酸性作用位点和一个由组氨酸残基上的咪唑基构成的碱性作用位点，二者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合。AchE 活性中心 AchE Ach 胆碱 +乙酸 整个过程80微秒 1分子AchE 每分钟水解6105个Ach阴离子部位（谷氨酸残基）酯解部位 Ser-OH/His-咪唑环乙酰胆碱酯酶（AchE）简称胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程酶的阴离子部位通过静电引力与Ach分子中的季铵阳离子头部结合，同时酶的酯解部位的丝氨酸的

3、羟基与乙酰胆碱分子的羰基以共价键形式结合，形成Ach-AchE复合物。Ach的酯键断裂，生成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。 Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸 第二节 抗胆碱酯酶药 含义: 与AchE 结合，且较牢固，水解较慢，抑制AchE ，使AchE失去水解Ach的能力，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱作用。 分类: 根据对胆碱酯酶抑制的程度可分： 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类一、易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药一般特性【药理作用】 1.眼 瞳孔缩小,睫状肌调节痉挛，降低眼内压 2.胃肠道

4、 各药作用不同 3.骨骼肌神经肌肉接头 有间接和直接作用 4.其他作用 许多腺体分泌作用 , 影响心血管系 统,中枢作用。【临床应用】重症肌无力腹气胀和尿潴留青光眼竟争性神经肌肉阻滞药过量时解救阿尔茨海默病（Alzheimers disease AD） 又称原发性痴呆症 见P151Donepezil (多奈哌齐)Rivastigmine (利凡斯的明 卡巴拉汀)常用易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine）毒扁豆碱（physostigmine）依酚氯铵（edrophonium chloride）吡斯的明（pyridostigine）安贝氯铵(ambenonium chloride,酶

5、抑宁)加兰他敏(galanthamine)地美溴铵(demecarium bromide)他克林(tacrine) 新斯的明（neostigmine) 新斯的明 (neostigmine) 为人工合成品体内过程1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢 作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍 以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有 一定危险性。注射后510min起作用，维持24h。1. 药理作用： 对骨骼肌兴奋作用最强 抑制AchE Ach破坏 促进运动神经释放Ach 直接兴奋骨骼肌运动终板上N2-R作用特点： 骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、

6、 腺体、 眼、支气管平滑肌2. 临床应用（1）重症肌无力 过量造成胆碱能危象（2）术后腹胀气、尿潴留（3）阵发性室上性心动过速（4）对抗非除极化型肌松药 筒箭毒碱中毒3. 不良反应 较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤。 胆碱能危象:过量可造成神经肌肉接头的去极化型 阻滞,出现严重肌无力现象。 给急症病人用药前，必须注意对肌无力原因的鉴别。毒扁豆碱 (physostigmine,依色林,eserine) 本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴 奋虹膜括约肌上的M

7、受体，使瞳孔缩小， 前房角间隙变宽，房水易于回流而降低 眼内压。【特点】1. 主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2. 作用快、强、持久，可维持12天。3. 局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。 二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 有机磷酸酯类与易逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与AchE 结合更牢固，结果使AchE 失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状

8、 农业和环境卫生杀虫剂 如: 敌百虫等 战争毒气: 沙林等主要作为毒理有机磷+ AchE 磷酰化胆碱酯酶(失活） Ach蓄积 中毒症状 有机磷酸酯类分子中磷原子与胆碱酯酶丝氨酸的羟基以共价键牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶。磷酰化AchE 随时间的推移，可生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE， 即“老化”。中毒机制 中毒途径: 胃肠道 非职业性 呼吸道 皮肤、粘膜 中毒表现 M样、N样症状1.急性中毒 轻：以M症状为主根据中毒症状分 中：M、N症状 重：除M、N症状，CNS症状职业性 （1）M样症状 眼：瞳孔缩小 腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫。 平滑肌：呼吸道痉挛 呼吸困难 胃肠道（

9、+） 腹痛、腹泻。 膀胱逼尿肌（+）尿失禁 心血管：（-）心（-）血管 BP下降 （2）N样症状 所有交感、副交感神经节的N1受体、运动终板的N2受体均被激动。 副交感激动表现与M样作用一致； 交感兴奋常表现（+）心（+）血管，BP升高 N2受体兴奋表现肌肉震颤（3）中枢症状 有机磷酸酯类可使脑内的Ach含量增高而影响中枢神经，表现先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐），后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭。 急性中毒死亡可发生在5min至24h内,死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。2、慢性中毒 主要表现血中AChE活性下降，临床体征为神经衰弱症候群、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。 中毒诊

10、断及防治 1.诊断 测定其红细胞和血浆中的AChE的活性一般能明确诊断。 2.预防 3.急性中毒的治疗（1）消除毒物 ，切断毒源 a.清洗皮肤 b.经口中毒 洗胃、导泻 （2）使用解毒药物 1) 阿托品：对症 M症状须及早足量反复注射阿托品，对抗M症状（达到阿托品化），消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状。 2) AChE复活药 N症状 需与胆碱酯酶复活药合用阿托品化：瞳孔较前放大，皮肤变干，口干， 颜面绯红，肺湿罗音减少或消失， 心率增快，意识好转。 阿托品可缓解中毒引起的M样症状和部分中枢症状，但对骨骼肌兴奋（N症状）无效，也不能使被抑制的胆碱酯酶复活，故常用胆碱酯酶复活药合用治疗有机磷中毒。N症状：需与胆碱酯酶复活药合用。 胆碱酯酶复活药(cholinesterase reactivator) 一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE 恢复活性的药物。 常用的碘解磷定和氯解磷定为肟类化合物。 肟基：=NOH 碘解磷定（pralidoxime iodide,PAM） 1.解毒机制 （1）PAM + 磷酰化AchE AchE + 磷酰化PAM （2）PAM + 有机磷酸酯类 磷酰化PAM (无毒)难= 有机磷+12 2.临床应用 对不同的有机磷酸酯类中毒疗效不同 PAM 对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好 对敌百虫、敌敌畏疗效稍差 对乐果无效，且易引起苯中毒 PAM对骨骼肌的作用最明