实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南解读

1、实体器官移植患者侵袭性真菌感染诊疗和治疗指南解读1解放军第309医院器官移植研究所第1页指南制订背景侵袭性真菌病（IFI）发病率在免疫功效低下患者中显著上升实体器官移植（SOT）患者为免疫功效低下经典群体，是真菌感染主要侵袭目标IFI已成为SOT病人移植物丢失和死亡主要原因正确认识不一样器官移植患者发生IFI危险原因，早期发觉疾病征兆并及时进行正确干预，显得更为必要 2中华器官移植杂志.;30(7):440-441.2第2页参考指南年中国侵袭性肺部真菌感染工作组侵袭性肺部真菌感染诊疗标准与治疗标准中华医学会重症医学分会20重症患者侵袭性真菌感染诊疗与治疗指南美国感染学会曲霉菌感染临床实践指南和

2、隐球酵母菌感染临床实践指南美国移植学会肾移植受者门诊监护推荐意见20美国移植年会肺部疾病：真菌性疾病数据更新 33第3页实体器官移植(SOT)患者侵袭性真菌感染(IFI)诊疗和治疗指南4SOT患者IFI流行病学SOT患者IFI诊疗实体器官移植患者侵袭性真菌感染预防SOT患者IFI治疗4第4页SOT患者IFI流行病学5SOT患者IFI发病率、死亡率及主要致病菌SOT患者IFI高危原因感染时机5第5页SOT患者IFI发病率、死亡率及主要致病菌IFI发病率影响原因移植器官种类免疫抑制程度各移植中心环境预防性药品使用是否66第6页SOT患者IFISOT患者IFI流行病学、死亡率及主要致病菌IFI死亡率

3、器官移植受者真菌感染发病率达20%40%*侵袭性念珠菌病死亡率可达 30%60%*死亡率70%以上，毛霉菌感染死亡率可达80% 90%7*中华内科杂志.;46(11):960-966.7第7页SOT患者IFI发病率、死亡率及主要致病菌IFI主要致病菌念珠菌和曲霉菌：占SOT患者IFI总量80%以上接合菌（毛霉菌为主）隐球菌肺孢子菌三唑类药品广泛使用造成：非白色念珠菌感染呈上升趋势曲霉菌及其它罕见真菌（接合菌、镰刀菌）、卡氏肺孢子菌发病率显著增加88第8页SOT患者IFI流行病学9SOT患者IFI发病率、死亡率及主要致病菌SOT患者IFI高危原因感染时机9第9页SOT患者IFI高危原因医疗与技术

4、因素环境因素特殊危险因素免疫抑制因素1010第10页免疫抑制过分原因使实体器官移植受者发生IFI危险性增加IFI实体器官移植术后联合免疫抑制方案中：大剂量激素维持和排斥反应冲击治疗移植前/后采取抗淋巴细胞抗体诱导治疗再次移植患者免疫高危状态进行特殊诱导治疗加重受者免疫抑制状态，使IFI易感危险增加1111第11页器官移植相关医疗与技术原因合并糖尿病、严重营养不良和多器官功效衰竭器官切取时意外污染术中大量输血或血制品重症患者较长时间呆在重症监护病房长时间放置引流管1212第12页环境原因住院或居住周围环境：施工工地、垃圾储存、处理中心医院空调系统和供水系统污染旅行或生活在IFI流行疫区从事职业（

5、如：农业、畜牧业、垃圾处理等）接触病原菌等1313第13页不一样SOT受者群特殊危险原因肾移植受者排斥反应发生率高，免疫抑制剂使用剂量相对大肺移植患者是发生肺部IFI高危人群，尤其是原发病为慢性支气管炎老年受者，易发生气管、支气管吻合口感染心脏移植中使专心室辅助装置（VAD）、大量输血、长时间留置导管，心肺联合移植术叠加了心、肺两器官移植危险原因肝移植术中大量输血、手术时间长和外周血白细胞降低多见，患者术后亦易发生IFI小肠和胰腺移植受者污染机会多、合并症亦多，是受者术后发生IFI 特殊危险原因1414第14页SOT患者IFI流行病学15SOT患者IFI发病率、死亡率及主要致病菌SOT患者IF

6、I高危原因感染时机15第15页感染时机SOT患者IFI易感时间分为三个阶段16术后1个月以院内感染为主肺部IFI感染、非侵袭性念珠菌感染均可发生曲霉菌感染多见于移植前有定植的患者术后1-6个月院内感染(和社区感染)常发生在移植后发生并发症、移植器官恢复不顺利的患者念珠菌感染常见于有引流装置和留置导管的患者深部曲霉菌感染明显增加术后半年后多数为社区感染IFI感染多见于加强免疫抑制、再次手术，留置导管和引流装置的患者对于肾、心脏和肝脏移植受者可能在此阶段发生新型隐球菌感染和慢性曲霉菌感染女性患者可以反复发生妇科系统真菌感染16第16页实体器官移植(SOT)患者侵袭性真菌感染(IFI)诊疗和治疗指南

7、17SOT患者IFI流行病学SOT患者IFI诊疗实体器官移植患者侵袭性真菌感染预防SOT患者IFI治疗17第17页SOT患者IFI诊疗诊疗标准参考国内侵袭性肺部真菌感染诊疗标准与治疗标准重症患者侵袭性真菌感染诊疗与治疗指南诊疗要素（三个指标）宿主原因临床特征生物学或组织感染真菌病理学（附录3）1818第18页诊疗依据宿主原因移植前后曾经接受强化免疫抑制治疗，伴有中性粒细胞减 少：中性粒细胞计数38 或36 且存在下列任何1种易感因素术前60 d内出现过长期中性粒细胞减少(10 d以上)术前30 d内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂有慢性基础疾病和侵袭性真菌感染病史或证实曾经有真菌定植其他微生

8、物感染症状和体征，使用大剂量广谱抗菌素或抗病毒剂多器官联合移植术后合并多脏器衰竭，长时间驻留ICU长期使用机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养等1919第19页诊疗依据临床特征20主要特征侵袭性感染部位有特殊影像学征象肺部CT晕轮征实变区域内出现液化坏死后的空腔阴影或新月征颅内影象提示占位或骨质破坏等20第20页诊疗依据临床特征次要特征呼吸系统：下呼吸道感染症状腹膜炎症状和体征泌尿系统中枢神经系统菌血症和脓毒血症的临床表现移植物吻合口狭窄体征和症状同时有环境因素存在持续发热超过96 h，合理的广谱抗生素治疗无效2121第21页诊疗依据微生物学标准分泌物或组织液真菌培养阳性直接镜检感染部位组织学

9、或细胞学真菌阳性直接镜检痰液或支气管肺泡灌洗液、胸腹腔冲洗液等细胞学检验，发觉真菌及菌丝连续2次以上血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验），或-1,3-D葡聚糖（G试验）阳性血液、脑脊液等体液隐球菌抗原阳性无菌体液中，直接镜检或细胞学检验，发觉除隐球菌外其它真菌未留置尿管情况下，连续2次清洁尿标本培养酵母菌阳性或尿检念珠菌管型血培养真菌阳性感染相关标本中(血液、痰液、支气管肺泡灌洗液和其它体液等)未培养和检测出任何致病细菌2222第22页诊疗方法诊疗分为三个级别拟诊（Possible）临床诊疗（Probable）确诊（Proven）2323第23页宿主因素临床特征微生物学组织病理学确

10、诊24一项宿主原因一项主要或两项次要临床特征一项明确活检组织病理学微生物（霉菌、酵母菌和肺孢子菌）证据，或培养和特殊染色证据 24第24页临床诊疗25宿主因素临床特征微生物学一项宿主原因一项主要或2项次要临床标准一项微生物学标准25第25页拟 诊26宿主因素临床特征一项宿主原因一项主要或2项次要临床标准有或没有疑似感染部位微生物学标准26第26页实体器官移植(SOT)患者侵袭性真菌感染(IFI)诊疗和治疗指南27SOT患者IFI流行病学SOT患者IFI诊疗实体器官移植患者侵袭性真菌感染预防SOT患者IFI治疗27第27页预防必要性SOT 患者免疫功效低下状态，一旦发生IFI，病情进展快速，不但

11、影响移植物功效，还可严重威胁患者生命当前临床上缺乏快速、特异诊疗伎俩，为降低IFI发病率和死亡率，对SOT患者采取合理预防办法，可到达保护移植物良好功效和患者长久存活目标节约医疗费用28中华器官移植杂志.;30(8):503-506.28第28页普通预防（General Prophylaxis）适合用于全部SOT患者存在宿主原因时，应择期进行移植手术，尤其怀疑有真菌定植受者，应事先进行检验和必要治疗对接收过强化免疫抑制治疗患者，适当调整免疫抑制药品剂量降低无须要侵入性操作、尽早拔除留置导管，缩短静脉通道保留时间等严格消毒隔离制度、无菌操作规范、探视制度及洗手制度，降低交叉感染发生有环境原因时，

12、应主动检验并排除环境中感染隐患，如：及时处理漏水、溢水，防止布饰家俱和地毯，不布置花卉与观赏植物等远离建筑施工、污物集散地等，当患者离开保护性环境时，应戴保护性口罩2929第29页靶向预防(Target Prophylaxis）对SOT患者特定情况下、针对性防范办法接收强化诱导治疗免疫高危移植受者移植前有明确真菌定植或感染史多器官联合移植术后发生严重排斥反应，接收多疗程、超常规剂量冲击治疗，包含激素和抗体治疗合并明确其它微生物感染，接收各种大剂量广谱抗菌素、抗病毒制剂长时间治疗老年和单侧肺移植原发病为病毒性肝炎肝移植受者，术前肝炎病毒复制活跃移植后移植物功效延迟恢复，或原发无功效病例移植物还未

13、切除糖尿病和（或）巨细胞病毒感染3030第30页预防用药选择31预防用药选择与免疫抑制剂相互作用少低毒高效安全第31页实体器官移植(SOT)患者侵袭性真菌感染(IFI)诊疗和治疗指南32SOT患者IFI流行病学SOT患者IFI诊疗实体器官移植患者侵袭性真菌感染预防SOT患者IFI治疗32第32页治疗标准应依据移植器官特点有其它替换治疗器官应以保全生命为重，必要时降低免疫抑制剂剂量，甚至停用不能采取其它替换治疗器官应调整免疫抑制剂方案和剂量，仍以保全生命为重注意抗真菌药品与免疫抑制剂间相互作用寻找并降低危险原因足量、全疗程采取标准处方完成治疗计划卫生健康宣传教育，预防小区感染3333第33页确诊

14、治疗临床诊断治疗拟 诊 治 疗治疗策略 IFI病情进展快速，SOT患者因为免疫功效低下临床特征表现滞后，抗体反应迟缓，故应重视先发治疗和经验治疗3434第34页治疗策略3535预 防治 疗经 验治 疗先 发治 疗确 诊治 疗针对IFI高危患者，预先应用抗真菌药品以预防IFI发生当诊疗证据不足、又高度怀疑IFI时，为防止无须要致命性并发症、降低死亡率，在充分、全方面衡量移植患者整体情况后能够依据以往经验给予患者适当抗真菌治疗针对临床有宿主原因、环境原因或临床特点高危移植受者进行连续监测，检验内容包含：影象学和微生物学相关项目。发觉阳性结果马上开始抗真菌治疗。降低移植受者因免疫反应低下延误诊疗和治

15、疗，同时防止经验治疗带来用药过分和滥用针对明确真菌种类进行特异性抗真菌治疗第35页多烯类两性霉素B两性霉素B脂质体两性霉素B脂质复合物两性霉素B胶体溶液三唑类酮康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类米卡芬净卡泊芬净其他氟胞嘧啶抗真菌治疗药品3636第36页1,6葡聚糖1,3PPL 双分子层chitin 多烯类 - AmB - L-AMB 唑类 -氟康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑 麦角固醇甘露糖蛋白* Investigational真菌-1,3 葡聚糖合成酶 棘白菌素类 - 米卡芬净 - 卡泊芬净 DNA 合成 - 氟胞嘧啶 各种抗真菌药品靶向位点治疗药品3737第37页惯用抗真菌药品-多烯

16、类抗真菌药品适应证惯用剂量疗程多烯类两性霉素B 敏感真菌所致深部真菌感染且病情呈进行性发展者1.败血症2.心内膜炎3.脑膜炎（隐球菌及其它真菌）4.腹腔感染（包含透析相关者）5.肺部感染6.尿路感染7.眼内炎 先试以15 mg给药，当增至次0.60.7 mg/kg时即可暂停增加剂量 疗程13个月，长至6个月，视病情及疾病种类而定两性霉素B脂质体 起始0.1 mg/kg/日，剂量逐日递增至维持剂量:1-3 mg/kg/日疗程视病种病情而定3838第38页抗真菌药品适应证惯用剂量疗程三唑类氟康唑全身性念珠菌病第一日400 mg,维持200 mg/d视临床反应而定。隐球菌病第一日400 mg维持20

17、0-400 mg/d视临床及真菌学反应而定粘膜念珠菌病50 mg/d口咽部714天，食道、支气管、肺部、尿道1430天血液病/恶性肿瘤病人预防治疗50 mg/d伊曲康唑系统性真菌感染：曲霉病、念珠菌病、隐球菌病和组织胞浆菌病第12天每日2次，第314天每日1次；每次200 mg静滴；维持口服序贯200 mg，2次/d直至含有临床意义中性粒细胞降低症消除。伏立康唑侵袭性曲霉病，氟康唑耐药侵袭性念珠菌感染(包含克柔念珠菌)，足放线病菌属和镰刀菌属感染静滴：每日2次；第一日每次6 mg/kg,维持每次4 mg/kg。口服给药：每日2次；第一日每次400 mg,每日每次200 mg 疗程视患者用药后临

18、床和微生物学反应而定。静脉用药疗程不宜超出6 个月。泊沙康唑预防13岁及以上高危患者曲霉菌和念珠菌感染一日3次，每次200 mg粒细胞缺乏前开始使用，直到中性粒细胞计数增加500个/mm3后7天治疗口咽念珠菌感染首剂200mg，维持100 mg/d普通为14天用于曲霉病、镰刀菌病和接合菌病引发难治性、对其它药品不能耐受或对其它药品耐药真菌感染 一日2次，每次400 mg，或一日4次，每次200 mg。 疗程依据患者基础疾病严重程度及患者免疫抑制状态恢复、临床疗效等决定惯用抗真菌药品-三唑类3939第39页抗真菌药品适应证惯用剂量疗程棘白菌素类卡泊芬净对其它治疗无效或不能耐受侵袭性曲霉菌病首剂7

19、0 mg维持50 mg/d取决于病人疾病严重程度、被抑制免疫功效恢复情况以及对治疗临床反应米卡芬净由曲霉菌和念珠菌引发真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病曲霉病 50150 mg/d念珠菌病 50 mg/d取决于病人免疫功效恢复情况以及对治疗临床反应惯用抗真菌药品-棘白菌素类4040第40页基于临床研究证据米卡芬净推荐使用剂量IFI 治疗成人患者预防治疗50100 mg/d1对于感染高危患者，及曾经罹患过IFI患者推荐100 mg/d经验治疗100150 mg/d病情危重者，或可能为霉菌感染者，推荐150 mg/d2念珠菌感染确诊治疗100-150 mg/d3,4其它药品治疗无效者，推荐150

20、 mg/d曲霉感染确诊治疗150-200 mg5病情危重者，或其它药品治疗无效，或伏立无法耐受，推荐200 mg411. Clinical Infectious Diseases.;39:1407-1416. 2.1062# poster on the 52nd ASH Annual meeting.3. Lancet.;369(9572):1519-1527. 4. Clinical Infectious Diseases.;45:883-893.5. Journal of Infection.;61(5):410-418. 41第41页SOT患者IFI治疗中特殊注意事项药品安全性SOT患者

21、常合并多脏器功效不全、免疫水平低下和免疫抑制剂毒、副作用等各种药品安全性敏感原因，因而安全用药非常主要。选择抗真菌药品时应充分考虑各类药品不良反应。必须详细了解所选药品代谢路径和方式，防止同时应用各种有共同不良反应药品。4242第42页抗真菌药品代谢路径常见毒、副作用多烯类两性霉素B、两性霉素B脂质体代谢路径不明输液反应、 肝/肾功效损害、低钾血症、血液系统毒性反应、心血管系统反应等。三唑类氟康唑肝脏以及胃肠道细胞色素P450同工酶代谢，经肾以原型排出。恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气；皮疹等。伊曲康唑肝脏内CYP450酶类代谢，极少从尿中排出。消化不良、恶心、腹痛和便秘，少可逆性肝酶增高。心力衰竭

22、伏立康唑肝脏细胞色素P450 同工酶代谢，CYP19 在代谢中有主要作用。视觉障碍、发烧、皮疹、周围性水肿等。造成停药最常见不良事件包含肝功效试验值增高、皮疹和视觉障碍。泊沙康唑肝脏代谢，肝脏内葡萄苷酸化为无生物活性代谢物。少见有QT间期延长、肝转氨酶升高。棘白菌素类卡泊芬净主要在肝脏代谢为无活性产物，注射后30 h内，只有少许被代谢或生物转化皮疹、皮肤潮红、瘙痒等；也见呼吸困难、转氨酶升高、血清碱性磷酸酶升高、血钾降低、嗜酸粒细胞增多、尿蛋白升高。米卡芬净主要经肝脏代谢，细胞色素P450CYP1A2、2B6、2C、3A催化，经尿液和粪便排泄。头痛、心悸、腹泻、皮疹，少见血液学异常、休克过敏样

23、反应、肝功效异常等。氟胞 嘧啶5-氟胞嘧啶约有给药80-90%药品不吸收，随粪便排出。恶心、呕吐、腹泻和皮疹常见，较少见精神错乱、幻觉、头痛、头晕和嗜酸性粒细胞升高，肝毒性，表现为肝功效改变， 白细胞或血小板降低，偶有再障。各类抗真菌药品代谢路径和常见毒、副作用4343第43页SOT患者IFI治疗中特殊注意事项药品相互作用保持SOT患者血中免疫抑制剂药品浓度，对维持移植器官功效和长久存活是十分必要选择抗真菌治疗药品时，应充分了解所选药品与患者当前应用免疫抑制剂之间相互作用依据病情和移植器官情况，选择药品间相互作用影响较少制剂4444第44页抗真菌药品免疫抑制剂他克莫司环孢菌素A多烯类两性霉素B

24、、两性霉素B脂质体二者适用时增加肾毒性，应防止适用二者适用时增加肾毒性，应防止适用。三唑类氟康唑二者适用可引发他克莫司血浆浓度升高，及时调整他克莫司剂量。氟康唑200mg/d和环孢菌素A适用时，可使环孢菌素A血药浓度升高，致毒性反应发生危险性增加，监测下环孢菌素A慎重应用伊曲康唑二者适用期间需监测他克莫司血浆浓度、药品作用及副作用，必要时应该减量二者适用期间需监测环孢菌素A血浆浓度、药品作用及副作用，必要时应该减量伏立康唑二者适用时他克莫司浓度峰值（Cmax）和曲线下面积（AUC）分别增高117和221；当已经接收他克莫司治疗患者开始使用伏立康唑治疗时，提议他克莫司剂量减至原来剂量1/3，并严

25、密监测血药浓度；停用伏立康唑后仍需严密监测他克莫司浓度，如有需要可增大他克莫司剂量。伏立康唑可使环孢菌素ACmax和AUCt最少分别增高13和70；当已经接收环孢菌素A治疗患者开始应用本品时，提议其环孢菌素A剂量减半，并严密监测环孢菌素A血药浓度；停用伏立康唑后仍需严密监测环孢菌素A浓度，如有需要可增大环孢菌素A剂量。泊沙康唑泊沙康唑能使他克莫司Cmax和AUC显著升高(分别为121%，358%，P0.01)；适用时提议他克莫司剂量减至常规剂量1/3泊沙康唑能使环孢菌素去除率降低16%33%；适用时，提议环孢霉素A剂量减至常规剂量3/4各类抗真菌药品与免疫抑制剂间相互作用4545第45页各类抗

26、真菌药品与免疫抑制剂间相互作用两性霉素B及其脂质体与免疫抑制剂适用可增加肾毒性，应防止适用三唑类与免疫抑制剂适用可增加毒副反应，需监测血药浓度，必要时调整剂量4646第46页抗真菌药品免疫抑制剂他克莫司环孢素A棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净能使他克莫司12小时血药浓度下降26；二者适用时，提议对他克莫司血药浓度进行标准检测，同时适当地调整他克莫司剂量。环孢素A能使卡泊芬净AUC增大大约35；二者适用时会出现肝脏ALT和AST水平一过性升高米卡芬净未发觉环他克莫司和米卡芬净之间有药代动力学影响未发觉环孢素和米卡芬净之间有药代动力学影响卡泊芬净与免疫抑制剂适用存在显著药品间相互作用，尤其与环孢霉素A适用可引发肝转氨酶一过性升高，FDA不推荐二者适用米卡芬净与免疫抑制剂无显著相互作用，可安全适用，无需调整剂量各类抗真菌药品与免疫抑制剂间相互作用4747第47页SOT患者IFI治疗中特殊注意事项特殊情况下药品剂量调整肾移植患者和正在接收透析患者，或其它脏器移植受者，出现肾功效不全或功效功效受损时，应计算患者当前肌酐去除率，依照抗真菌药品说明书调整改疗剂量肝移植术后肝功效未恢复或其它器官移植后伴有肝功效损害时，应用抗真菌药同时必须应严密监测肝功效改变，主动保肝治疗，必要时降低有肝损害作用抗真菌药剂量，甚至停用4848第48页IDSA 推荐调整剂量米卡芬净用于