仿制药与原研药

1、仿制药和原研药：-中国面临一个无法回避难题第1页故事1：南通和北医三院全氟丙烷事件眼用全氟丙烷气体是用于玻璃体-视网膜脱离手术眼内填充气体材料。惰性膨胀气体，无毒、无炎症反应，可吸收空气及血液中氮、氧而膨胀，伤口愈合之后，气体可被血液及房水溶解而吸收。膨胀全氟丙烷保持适宜眼内压，让晶体更加好地和眼球贴合，可支撑视网膜复位第2页第3页更换国产原料，成品检测标准没有改变：能够看作“原研药与仿制药”关系第4页故事2：“研发一哥”恒瑞撤回重磅新药申请，孙飘扬首度公开喊话自查风暴公布日期：-04-08 起源：E药经理人 第5页第6页新药注册申请撤回原因：造假 or 不规范第7页一、明确评价对象和时限。化

2、学药品新注册分类实施前同意上市仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致标准审批，均须开展一致性评价。国家基本药品目录（）中年10月1日前同意上市化学药品仿制药口服固体制剂，应在20底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形品种，应在20底前完成一致性评价；逾期未完成，不予再注册。化学药品新注册分类实施前同意上市其它仿制药，自首家品种经过一致性评价后，其它药品生产企业相同品种标准上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成，不予再注册。3月5日第8页1月20日一致性评价任务艰巨：已经从“十二五”到了“十三五”第9页 部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距。第10页第11页第12页第1

3、3页第14页目 录仿制药与原研药概念和区分仿制药先天不足仿制药与原研药差异举例第15页 一、仿制药与原研药概念和区分第16页“质（主药、杂质）”不一样第17页 假如“参比制剂”选错了，仿制品与原研品差异就更大了。第18页 参比制剂必备质量标准属于厂家关键机密，不会轻易地公布于众。 仿制药和原研药规格通常不一样，假如参比话，需要重新申请规格。第19页通用名（Generic drug）是相对于专利保护期内原研药（Innovator Drug）而言一类药品；通用名药在我国就是仿制药已经有国家药品标准原料药或者制剂已在国外上市销售但还未在国内上市销售药品通用名药特征：已失去化合物专利保护，其它药产都可

4、注册生产；需要证实和原研药临床等效；不能使用原研药品牌名； - 摘自“中国通用名药发展研究汇报” 1 仿制药与原研药概念第20页商品名由SFDA同意通用名药典委员会商标名 由工商管理部门第21页 2 美国FDA关于“仿制药”要求仿制药和原研药治疗等效 A generic drug product is a therapeutic equivalent to a brand-name drug 仿制药是原研药一个复制：剂型、安全性、剂量、给药途经、质量、崩解行为和适应症都一样 A generic drug is a copy that is the same as a brandname dru

5、g in dosage, safety, strength, how it is taken,quality, performance and intended use 治疗等效仿制药能够和原研药相互替换而无需调整Products that are therapeutic equivalents can be freely substituted for each other without any adjustment indose or other additional therapeutic monitoring第22页 3 治疗等效性（Therapeutic Equivalence）药

6、学等效性（Pharmaceutical Equivalence）相同活性成份（active ingredients）相同剂型（dosage form ）相同给药路径（ route of administration ）一样剂量规格（ strength ）在规格、质量、纯度和成份符正当定标准外形、辅料、包装等（ shape, excipients, packaging. ）可不一样生物等效性（Bioequivalence）ADME第23页目 录仿制药与原研药概念和区分仿制药先天不足仿制药与原研药差异举例第24页仿制药先天不足源于知识产权保护知识产权保护能促进创新，不然就没有进步，只有me too

7、第25页原料生产和制剂工艺不同（专利成为障碍，绕开专利必定带来新未知原因）新工艺将产生与活性不相关新物质（杂质）晶型改变往往造成药效改变（唯一活性晶型专利将造成仿制药质改变）辅料不同带来差异（辅料与主药稳定性相互作用）产品质量不一样（生产过程决定质量）临床应用不同（同意适应证） 1 仿制药与原研药本质区分第26页 2 仿制药质量一致性评价内容 原研药 仿制药 化学（盐酸、甲磺酸？） 化学 生产 （专利保护） 生产 质控（工艺不一样杂质及限量不一样） 质控 检验 检验 标签 标签 动物试验 临床研究 以“生物等效性”代替 生物利用度物质基础一致药学研究治疗作用一致临床试验第27页质量研究必要性（

8、杂质限量）：药品按既定工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制杂质，包含工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，必须进行质量控制； 3 物质基础一致药学研究当前国内仿制药研究中杂质检验面临困难杂质起源不清：被仿制药和仿制药杂质种类、数量、产生和引入过程、降解路径都不清楚；杂质检出方法缺乏针对性：不知控制何种杂质？为何控制？缺乏安全性数据支持；第28页一般杂质：氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等；有关物质：生产中带入原料杂质、中间体、聚合体、副反应产物，贮藏中降解产物等，需确定杂质限量；有机溶剂残留：一些有机溶剂具有致癌、致突变，有害健康晶型：许多药品具有多晶型，晶型不一样，对生物利用度和

9、稳定性会产生影响）粒度（难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性均有较大影响）异构体（顺反异构体和光学异构体，不一样异构体可能具有不一样药效或生物有效性，甚至产生相反药理活性）其他 如聚合物药品检验平均分子量、供注射用原料药检验异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等 4 药学研究详细项目第29页 药品多晶型研究晶型是药品主要固态特征之一.药物不一样晶型，可含有不一样理化特征：不同熔点、密度、表观溶解度、溶出速率、光学稳定性等。药物不一样晶型，因为溶解度和溶出速率不一样，可影响药品生物利用度，进而造成临床药效差异。仿制药品首先应调研原研产品是否存在多晶型现象，若因躲避专利等开发与原

10、研产品不一样晶型，应当满足以下条件：新晶型原料药制备工艺稳定;新晶型原料药晶型稳定性符合要求；若为非溶液型制剂，新晶型制剂应该与原研产品生物等效;新晶型制剂稳定性不低于原研产品。 国内早期（3月前）上市难溶性口服固体药品制剂，在上市前研究工作中可能未对晶型问题进行研究，也未与原研产品进行人体生物等效性试验，所以可能存在与进口原研产品是否生物等效问题！第30页我国口服固体制剂溶出度/释放度研究存在问题当前尚无法定参比制剂目录，生产单位往往用国内某药厂产品作为参比；药典或标准转正时普通标准：照料绝大多数企业当前生产产品合格，确定出较为宽松溶出度试验条件来。把溶出度检验看成对固体口服制剂一个例行公事

11、检验：“片子压好了，一定要确定出一个良好溶出条件把主成份溶出来”而不是“为能符合一个严格溶出度试验条件，深入地研究制剂工艺”第31页目 录仿制药与原研药概念和区分仿制药先天不足仿制药与原研药差异举例第32页一、明确评价对象和时限。化学药品新注册分类实施前同意上市仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致标准审批，均须开展一致性评价。国家基本药品目录（）中年10月1日前同意上市化学药品仿制药口服固体制剂，应在20底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形品种，应在20底前完成一致性评价；逾期未完成，不予再注册。第33页从同意文号来看，卡博平（国药准字H2002）属于一致性评价范围药品第34页小 结仿制药：物美价廉