对药物引起qt间期延长的认识

1、对药品所致QT间期延长认识第1页提要背景介绍QT间期QT间期延长与抗抑郁药品第2页提要背景介绍QT间期QT间期延长与抗抑郁药品第3页2011-8FDA西酞普兰剂量不适合超过40mg可能会引起潜在的心脏电生理活动异常（QT间期延长）FDA陈说-西酞普兰第4页西酞普兰和艾司西酞普兰针对QT间期临床研究研究时间： 4月9日-9月24日研究设计：多中心、随机化、双盲、抚慰剂对照、剂量递增屡次给药研究研究中心： 2家美国研究中心研究时间： 1月5日-5月12日研究设计：多中心、随机化、双盲、抚慰剂对照、剂量递增屡次给药研究研究中心： 2家美国研究中心第5页提要背景介绍QT间期QT间期延长与抗抑郁药品第6

2、页QT间期:QR s 波开始到T 波结束长度。其反应了心室去极化开始到复极化完成时间,其中大部分时间是反应心室复极化。QTc间期:因为QT间期随心率有显著改变，需要专心率对其进行校正即QTc间期QT间期延长：不论女性或男性,QTc500ms 都属于显著异常1;QTc改变3060ms，可能造成显著心率失常3；QT间期延长、T波和(或)u波异常、早搏后代偿间歇及心率减慢时易于发生尖端扭转型室性心动过速(tomade de pointes，TdP)2和心脏碎死。QT间期及QT间期延长1. ACC/AHA guidelines2. 取得性长QT间期综合征防治提议3. Committee for Pro

3、prietary Medicinal Products: Point to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongationby non cardiovascular medicinal products. http:/ /pdfs/human/swp/098696en.pdf. December 17, 1997心电图波形和间期心电图波形和间期心房去极化心室去极化心室复极化第7页QT间期延长综合征分类先天性QT间期延长综合征取得性QT间期延长综合征由基因缺点引发复极异常遗传性心脏病。由药品、心脏疾病心

4、力衰竭(心衰)、心肌缺血、心动过缓等或者代谢异常等原因引发以可逆性QT间期延长伴TdP发作临床综合征，其中药品性QT间期延长综合征最常见。 取得性长QT间期综合征防治提议第8页药品所致QT间期延长机制因为心室肌细胞复极相关离子通道以及蛋白结构和功效异常引发直接阻滞Ikr抑制Ikr通道表示心室复极贮备降低Ikr=快激活整流钾电流 取得性长QT间期综合征防治提议心肌细胞动作电位复极钾离子流减弱，动作电位时限和间期延长Ik1=内向整流钾电流Iks=慢激活整流钾电流第9页可能引发QT间期延长风险原因老年女性严重心脏病应用其它直接或间接延长QT间期药品（如利尿剂，能够引发低钾血症）有家族猝死病史有复杂用

5、药方案，其中存在抑制代谢酶高风险药品患者病史中一些简单特征须引发医生注意 Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. . 350(10): 1013-22第10页药品诱发TdP危险原因血药浓度增加不论是因为大剂量药品还是因为药品相互作用、代谢器官功效障碍所致血药浓度升高，均可使QT间期延长加重，易于发生TdP。随剂量增加(血浆药浓度升高)而出现QT间期延长加重，TdP危险性上升。静脉与口服用药比较与口服给药相比，同等剂量静脉用药通常血药浓度较高，心脏作用更强。亚临床型先天性QT间期延长综合征对药品易

6、感性 取得性长QT间期综合征防治提议第11页常见可造成QT间期延长综合征药品抗心律失常药：奎尼丁、索他洛尔、丙吡胺、普鲁卡因胺抗生素：大环内脂类、喹诺酮类、酮康唑精神科药品：如氯氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪及舒必利抗抑郁药:三环类（有阿米替林、氯米帕明）、四环类（马普替林）胃肠动力药：西沙必利、莫沙必利、多潘立酮抗组胺药：西替利嗪、特非那定其它：麻醉剂、利尿剂周云飞 刘铁榜.四川精神卫生，,21（1）：63-65第12页提要背景介绍QT间期QT间期延长与抗抑郁药品第13页精神科药品造成QTc 原因协同HERG钾通道阻塞药品浓度增加因为药品之间共享代谢通道而造成代谢相互作用Sala M et al.

7、Ann Gen Psychiatry. Jan 25;4(1):1. 取得性长QT间期综合征防治提议HERG钾通道= HERG 基因编码钾离子通道存在于人类心室和心房肌细胞中, 其HERG 通道编码心脏快速延迟整流钾电流Ikr, 为心肌细胞动作电位三相复极期主要外向钾电流, 在心脏动作电位复极化过程中发挥着主要作用。第14页“精神用药造成QTc延长与TdP风险”文件综述Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. Oct;108(41):687-93.第15页背景很多抗精神病药品及抗抑郁药品可造成QTc延长，而且含有剂量依赖性。方法在PUBMED上检索相

8、关与惯用精神药品可致QTc和/或TdP风险文件。第16页结果新型抗精神病药品对QTc,TdP影响舍吲哚及氯氮平可显著延长QTc，主要发生于老年患者CYP2D6慢代谢或同时服用CYP2D6抑制剂者，如氟西汀、帕罗西汀、安非他酮、度洛西汀风险显著升高Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. Oct;108(41):687-93.第17页结果抗抑郁药品对QTc,TdP影响三环类和四环类抗抑郁药均可影响QT间期SSRI对QTc影响多为轻中度，显著小于三环、四环抗抑郁药Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. Oct

9、;108(41):687-93.QTc延长与基线对照QTc延长msTdP案例报道TdP风险评定*说明书提醒QTc间期延长/TdP，出现于药品过量及与有QTc间期延长现象其它药品联合应用, 治疗剂量未出现；+, 轻度 (5 and 9 ms) 或只出现于药品过量或中毒病例；+, 中度9 and 16 ms);+, 重度 (17 ms)TdP风险（Arizona CERT）:1, 可接收TdP风险;2, 极少TdP报道, 可能但不充分TdP风险报道3, 与TdP关联小, 在治疗剂量不可能，先天性QT综合征时TdP风险增加文拉法辛*西酞普兰*氟西汀帕罗西汀舍曲林艾司西酞普兰*氟伏沙明瑞波西汀度洛西汀

10、第18页美沙酮及左美沙酮具QTc延长及TdP高发生风险美沙酮左美沙酮水合氯醛哌醋甲酯阿托莫西汀泰必利卡马西平丙戊酸拉莫三嗪比哌立登安定结果镇静及其它精神科用物对QTc,TdP影响Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. Oct;108(41):687-93.QTc延长与基线对照QTc延长msTdP案例报道TdP风险评定第19页多项报道抗抑郁药品造成QT间期延长SSRIs（氟西汀、帕罗西汀、舍曲林）、三环类抗抑郁剂（氯米帕明、丙咪嗪）以及锂盐，都可造成QT间期延长1-3；除了抗精神病药品，抗抑郁药品也可造成QT间期延长，这些药品包含：去甲丙咪嗪、多赛平

11、、氟西汀、丙咪嗪、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛4 ；基础研究证实，舍曲林可阻滞心肌K+通道及Na、Ca通道5 ； 1. Elming H, et al: The importance of the QT interval:a review of the literature. Acta Psychiatr Scand ,107:96-101.2. Haverkamp W, et al. The potential for QT prolongation and pro-arrhythmia by nonanti-arrhythmic drugs: Clinical and regulatory

12、implications Report on a Policy Conference of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res , 47:219-33.3. Rodriguez de la Torre B. et al. Serum Levels and cardiovascular effects of tricyclic antidepressants and selective serotonine reuptake inhibitors in depressed patients. Ther Drug Monit , 2

13、3:435-440.4. Cubeddu LX. QT prolongation and fatal arrhythmias: a review of clinical implications and effects of drugs. Am J Ther. . 10(6): 452-75. Lee HA et al. Korean J Physiol Pharmacol. Oct;16(5):327-32第20页QT间期与尖端扭转性室速并非线性关系QT 间期常是预测造成晕厥或死亡尖端扭转性室速标识物但如同许多其它标志一样, 它与事件发生关系是不完全尖端扭转性室速发生和QT 间期延长并非线性

14、关系一些药品( 如维拉帕米和盐酸胺碘酮) 阻断Ikr 但极少引发尖端扭转性室速;Ikr 阻断剂抗组胺药品ter fenadine 并不显著延长动作电位却因引发尖端扭转性室速，并所以而退出市场Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. . 350(10): 1013-22第21页艾司西酞普兰用药剂量与QT间期关系美国FDA对编号SCT-PK-21研究结果进行分析显示：艾司西酞普兰10mg*30mg20mg*最大平均QTcNi延长*4.5 msec10.7 msec6.6 msec双侧90%置信区间上限6.4 msec12.7 msec7.9 msec*与基线相比改变，抚慰剂校正*艾司西酞普兰 10 mg ，20mg为说明书指导治疗剂量艾司西酞普兰在治疗剂量范围内应用安全SCT-PK-2