AML中国诊疗指南分享

1、版成人AML（非APL）中国诊疗指南解读吉林大学第一医院肿瘤中心血液科 谭业辉第1页二代测序、基因图谱分析8色流式细胞仪数字PCR技术发病机制深入了解检测水平深入MRD监测提升治疗方案优化造血干细胞移植进展支持治疗水平提升近年来AML进展J Clin Oncol. Feb 10;29(5):487-94BLOOD, 129: 424-447第2页ELN ELN NCCN国际指南更新第3页新指南特点：紧跟新分类纳入更新基因改变愈加细化愈加询证中国特色年3月 新版成人AML（非APL）中国诊疗指南发表第4页病史采集及主要体征试验室检验诊疗、分类预后和分层原因初始时入院检验、诊疗年纪60 岁AML患

2、者年纪60岁AML患者CNSL诊疗、预防和治疗尤其说明治疗主要内容将一系列分子遗传学突变纳入AML分型与预后分析深入将含有明确循证医学证据治疗方案作为首选方案第5页病史采集及主要体征年纪年纪以前有没有血液病史主要指骨髓增生异常综合征（）、骨髓增殖性肿瘤（）等以前有没有血液病史主要指骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）等是否为治疗相关性（包含肿瘤放疗、化疗）是否为治疗相关性（包含肿瘤放疗、化疗）有没有主要脏器功效不全（主要指心、肝、肾功效）有没有主要脏器功效不全（主要指心、肝、肾功效等）有没有髓外浸润主要指中枢神经系统白血病（）有没有髓外浸润主要指中枢神经系统白血病CNSL）、

3、皮肤浸润、髓系肉瘤第6页免疫分型3 血常规、血生化、出凝血检验细胞形态学细胞形态学细胞化学组织病理学21试验室检验依然强调形态学是基础国际指南要求外周血计数200个细胞，骨髓要求计数500个细胞第7页免疫分型3 血常规、血生化、出凝血检验细胞遗传学染色体FISH4细胞形态学细胞形态学细胞化学组织病理学21试验室检验第8页免疫分型3分子学初级检验次级检验5 血常规、血生化、出凝血检验细胞遗传学染色体FISH4细胞形态学细胞形态学细胞化学组织病理学21试验室检验第9页免疫分型3 血常规、血生化、出凝血检验细胞遗传学染色体FISH4细胞形态学细胞形态学细胞化学组织病理学21试验室检验第10页免疫分型

4、3分子学初级检验次级检验5 血常规、血生化、出凝血检验细胞遗传学染色体FISH4细胞形态学细胞形态学细胞化学组织病理学21试验室检验6、有意愿行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）患者能够行HLA配型第11页急性髓细胞白血病基因组和表观组The Cancer Genome Atlas AML substudy（200例AML)23种常见突变，237种突变可见于2个以上病例突变类型：转录因子融合(18%) 核仁磷酸蛋白（NPM1）(27%)抑癌基因(16%)甲基化相关基因(44%)信号转导基因 (59%)染色体修饰基因(30%)髓细胞转录因子基因(22%)黏结蛋白相关基因(13%)剪接体相

5、关基因(14%)N Engl J Med ; 368:2059-2074第12页AML相关基因改变1540例患者111种髓系肿瘤基因检验结果N Engl J Med. ;374(23):2209-2221.第13页细化分子学检测PML-RAR、AML1- ETO、 CBF-MYH11、MLL 重排、 BCR-ABL 融合基因C-Kit、FLT3-ITD、 NPM1、 CEBPA、 TP53、 RUNX1（AML1）、ASXL1 基因突变初级检验IDH1、 IDH2、 DNMT3a、 TET2 RNA 剪 接 染 色 质 修 饰 基 因 突 变（包 括 SF3B1、U2AF1、 SRSF2、 Z

6、RSR2、 EZH2、 BCOR、 STAG2）次级检验这些检验是（AML） 分型和危险度分组基础这些检验对于 AML预后判断及治疗药品选择含有一定指导意义第14页诊疗、分类AML诊疗标准参考 WHO （）造血和淋巴组织肿瘤分类标准， 诊疗 AML 外周血或骨髓原始细胞百分比下限为 0.200当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常（ t 8;21）（q22； q22）、 inv（16）（p13q22） 或（ t 16； 16）（p13； q22） 以及（ t 15； 17）（q22；q12） 时， 即使原始细胞0.200， 也应诊疗为 AML第15页人口、临床和治疗基因组改变染色体基因突变长

7、久缓解整体生存准确率75%-80%年纪60 岁MDS或MPN病史治疗相关性/继发性WBC100109/L合并CNSL诱导化疗2 个疗程未达完全缓解（CR）预后和分层原因BLOOD, 129: 424-447第16页预后和分层原因不再强调正常核型不再强调正常核型RUNX1和ASXL1基因突变发生与预后良好组不含有预后意义第17页预后等级细胞遗传学分子学异常预后良好inv(16)(p13；q22)t(16；16)(p13；q22)t(8;21)(q22；q22)NPM1 突变但不伴有FLT3-ITD突变或伴有FLT3-ITD低等位基因频率CEBPA双突变预后中等t(9;11) (p22;q23)其

8、它异常NPM1 突变但伴有高FLT3-ITD野生型NPM1但不伴有FLT3-ITD突变或伴有FLT3-ITD低等位基因频率预后不良复杂核型(3种)，单体核型-5，-7，5q-，-17/abnl(17p)11q23染色体易位,除外t(9;11)t(9;22)(q34.1;q11.2)inv(3) (q21q26.2)，t(3;3) (q21q26.2)t(6;9) (p23;q34)TP53突变，ASXL1, RUNX1突变,野生型NPM1伴有FLT3-ITD高等位基因频率ELN第18页关于CBF-AML伴C-KIT第19页ASXL1对生存 影响Haematologica. Mar; 100(3

9、): 324330. 1696 例AML患者，ASXL1突变103例 (6.1%) ，ASXL1 常见于老年、男性、继发性AML，ASXL1阳性患者缓解率减低(56% versus 74%; P=0.0002)5 years: 15.9% versus 29.0%5 years: 30.3% versus 45.7%第20页Blood. Mar 1;119(9):2114-21TP53对生存影响UK MRC AML研究中166例伴有5, 7 or 17号染色体异常或复杂核型AML患者，(148预后不良，11例预后中等，7例预后良好），TP53突变率37%（61/166)第21页年纪60 岁AM

10、L患者治疗年纪60岁AML患者治疗.3CNSL诊疗、预防和治疗尤其说明治疗第22页年纪60岁AML患者治疗诱导缓解治疗常规诱导缓解方案：标准剂量阿糖胞苷100200mg/m2/d7天联合去甲氧柔红霉素（IDA）12mg/m2/d3天或柔红霉素(DNR)60-90mg/m2/d3含中大剂量Ara-C 方案AraC：1.02.0g/m2/q12h3-5天(第1、3、5或1-5天)HA蒽环类药品 HAA、HAD(标准剂量） HAD中剂量（Ara-C前4天为100mg/m2/d，第5、6、7天为1-1.5g/m2/q12h）诱导缓解治疗缓解后治疗3+7仍为首选方案不再细分是否有前驱血液疾病史第23页蒽

11、环类药品剂量探索第24页蒽环类推荐剂量化疗药品推荐使用剂量标准剂量Ara-C100200mg/m2/d7天IDA 10-12mg/m2/d3天：去除了8mg/m2剂量DNR 45-90mg/m2/d3天阿克拉霉素(Acla)20mg/d7天HHT 2-2.5mg/m2/d7天(或4mg/m2/d3天)临床工作中能够参考上述方案、药品剂量，依据患者情况调整。 第25页大剂量阿糖胞苷在诱导中探索第26页天津HAD（中剂量Arac）疗效RFSOSP=0.015P=0.074第27页年纪60 岁AML患者治疗诱导缓解治疗常规诱导缓解方案：标准剂量阿糖胞苷100200mg/m2/d7天联合去甲氧柔红霉素

12、（IDA）12mg/m2/d3天或柔红霉素(DNR)60-90mg/m2/d3含中大剂量Ara-C 方案AraC：1.02.0g/m2/q12h3-5天(第1、3、5或1-5天)HA蒽环类药品 HAA、HAD(标准剂量） HAD中剂量（Ara-C前4天为100mg/m2/d，第5、6、7天为1-1.5g/m2/q12h）诱导缓解治疗骨髓抑制期（停化疗后第714 天）、恢复期（停化疗后第2128 天）复查骨髓依据骨髓抑制期、恢复期骨髓情况进行治疗调整标准剂量Ara-C 诱导治疗后监测含中大剂量Ara-C 方案诱导治疗后监测缓解后治疗3+7仍为首选方案第28页标准剂量Ara-C诱导治疗后监测第29

13、页含中大剂量Ara-C 方案诱导治疗后监测指南，达PR，再诱导失败才认为治疗失败第30页年纪75 岁或有严重非血液学合并症患者治疗年纪6075岁患者诱导治疗适合强烈化疗没有不良原因没有不良原因标准剂量化疗不适合强化疗低强度化疗标准剂量化疗支持治疗诱导治疗：治疗前应尽可能取得遗传学检测结果低强度化疗低强度化疗支持治疗不良预后原因：1，不良遗传学异常；2，前期血液学病史；3，治疗相关AML对于治疗前没有取得遗传学结果患者，治疗标准能够参考没有不良预后原因情况依据年纪，PS，合并疾病以及不良预后原因分为3类进行推荐第35页标准剂量：AraC(100mg/m2/d7天)联合IDA(8-12mg/m2/

14、d)或DNR(40-60mg/m2/d)或Mitox(6-8mg/m2/d)(即7+3方案，可能需2疗程)低强度化疗：包含：地西他滨（20mg/m2/dX5-10天）；小剂量化疗G-CSF(如小剂量AraC为基础方案CAG、CHG、CMG等，C-阿糖胞苷、A-阿克拉霉素、H-高三尖杉酯碱、M-米托蒽醌)；地西他滨联合小剂量化疗。详细方案为8-10mg/m2/d第36页HOVON43研究813例初发非M3 AML，中位年纪67岁（6083岁）；DNR 45mg/m2 VS 90mg/m2 OS 获益被限制于 60 至 65 岁以及少数合并关键结合因子（CBF） AML 患者第37页地西他滨对比选

15、择性治疗（TC）临床研究截止到年生存分析，地西他滨组中位生存期7.7月，TC组5.0月, p=0.037对于接收后续治疗患者，地西他滨组中位生存期8.5月，TC组6.7月，p=0.044J Clin Oncol. Jul 20;30(21):2670-7一项多中心、随机对照、开放III期临床研究 （DACO-016）485例AML患者， 65岁；新诊原发或继发性AML；细胞遗传学预后差或中等随机分组地西他滨 5天方案(n=242)LDAC20 mg/m SCD1-10 Q4W(n=215)支持治疗(n=28)第38页缓解后治疗标准剂量为基础方案巩固强化：Ara-C 75-100mg/m2/d5

16、-7天，可与蒽环或蒽醌类(IDA、DNR或Mitox等)、HHT、鬼臼类等联合。总缓解后化疗周期4-6疗程。AraC1-1.5g/m2/d4-6个剂量，1-2疗程：年纪70岁，普通情况良好、肾功效正常(肌酐去除率70ml/min)、预后良好核型或伴有良好分子遗传学异常正常核型患者。后改为标准剂量方案治疗，总缓解后治疗周期4-6疗程。减低剂量或非清髓预处理异基因造血干细胞移植：年纪70岁，普通情况良好、主要脏器功效基本正常、伴有预后不良原因、有适当供者患者去甲基化药品地西他滨治疗，直至疾病进展 第39页60岁AML患者治疗小结诱导缓解：依据年纪、状态、不良原因进行分别治疗：仅在60-75、能耐受

17、强治疗、无不良原因患者中首选标准治疗巩固治疗：年纪70岁，普通情况良好、主要脏器功效基本正常患者考虑中剂量或RIC第40页中枢神经系统白血病预防和治疗AML患者CNSL 发生率远低于急性淋巴细胞白血病，普通不到3%。参考NCCN意见，在诊疗时对无症状患者不提议行腰椎穿刺（腰穿）检验有头痛、精神混乱、感觉改变患者应先行放射学检验（CT/MRI），排除神经系统出血或肿块。若体征不清楚、无颅内出血证据，可在纠正出凝血紊乱和血小板支持情况下行腰穿，已达CR患者，尤其是治疗前WBC40109/L或单核细胞白血病（M4和M5）、t（8;21）/AML1-ETO、inv（16）白血病患者，提议最少行腰穿、鞘注1 次，以进行CNSL筛查脑脊液中发觉白血病细胞者，应在全身化疗同时鞘内注射（鞘注）第41页尤其说明注意心脏毒性：注意监测心功效（包含心电图、心肌酶、超声心动图等）DNR 最大累积剂量550 mg/m2，IDA 最大累积剂量为290 mg/m2，Mitox 累积剂