DNA甲基化和癌症

1、DNA甲基化和癌症崔帆 侯玉溪 陈昱函 李文鹏 刘达1第1页summaryDNA甲基化及其作用DNA高甲基化与癌症DNA去（低）甲基化与癌症DNA甲基化与癌症的诊断DNA甲基化与癌症的治疗2第2页DNA甲基化及其作用3第3页DNA甲基化及其作用DNA甲基化生物体在DNA甲基转移酶（DNMT）作用下，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，将甲基转移至特定碱基上过程。SAMDNMTDNA碱基-CH3SAM分子式4第4页 在没有改变DNA序列前提下，对个体生长、发育、基因表示模式以及基因组稳定性起到主要调控作用。这种修饰是可逆，而且这种修饰在发育和细胞增殖过程中是能够稳定传递。表现遗传修饰现象大气

2、污染肺气肿、肺癌5第5页6腺嘌呤 N-甲基腺嘌呤胞嘧啶N-甲基胞嘧啶胞嘧啶5-甲基胞嘧啶原核生物这三种类型均存在高等真核生物中只存在第三种甲基化分类 第6页真核生物中，胞嘧啶被甲基化DNA甲基化：在DNA甲基转移酶作用下，将一个甲基添加到胞嘧啶5-碳分子上，形成5-甲基化胞嘧啶（5-methylcytosine）7DNA甲基化第7页This image shows a DNA molecule that is methylated on both strands on the center cytosine. 8第8页DNA甲基化作用9基因C T突变影响基因错配修复抑癌基因沉默第9页碱基C T

3、突变10DNA甲基化作用 甲基化 突变第10页影响基因错配修复 甲基化含有导向识别作用，而基因突变和基因开启子区高甲基化是错配修复基因表示缺点主要原因。11第11页 基因缄默12直接作用甲基化改变了基因结构，使基因不能与转录因子结合从而影响转录间接作用5端调控序列甲基化后与自身CG序列结合，阻止转录因子与基因形成复合物第12页甲基化异常在正常细胞中，散在C是被甲基化，而CpG岛没有被甲基化。一旦异常，在胚胎期，基因组范围DNA甲基化模式异常会造成胚胎致死，而在成体中，异常甲基化则意味着疾病，尤其是肿瘤发生。13第13页肿瘤发生14第14页诱导新血管生成无限复制潜能组织浸润和转移连续增值信号能量

4、代谢改变逃防止疫系统破坏逃避细胞死亡对生长抑制信号不敏感甲基化异常带来改变15第15页DNA甲基化与癌症发生发展有着亲密联络。 高甲基化抑癌基因缄默 低甲基化原癌基因被激活16研究表明CpG岛第16页DNA高甲基化与癌症17抑癌基因DNA错配修复基因miRNA 第17页抑癌基因高甲基化DNA高甲基化与癌症 在肿瘤细胞中，抑癌基因开启子区域CpG岛处于高甲基化状态，因而抑癌基因缄默，使得细胞脱离正常细胞周期，进入肿瘤发生过程。18第18页抑癌基因CpG岛甲基化最早发觉于Rb基因（retinoblastoma, 视网膜母细胞瘤）。今后在肿瘤细胞中陆续发觉一些细胞周期调控相关蛋白（p16INK4a、

5、p15INK4a、p14ARF、RASSF 1A 等）、细胞凋亡基因（DAPK、TMS1等）等高甲基化现象。19第19页20已知失活基因对细胞影响第20页 DNA修复基因高甲基化MMR基因确保了DNA复制高度保真一旦MMR基因发生突变或开启子甲基化引发错配修复基因失活，造成机体错配修复功效降低，进而造成整个基因组不稳定，从而使一些癌基因和抑癌基因突变在体内得到快速聚集，肿瘤由此发生，表现为肿瘤细胞DNA多为二倍体或近二倍体含量。MMR基因开启子高甲基化在结直肠癌、胃癌、脑胶质瘤等肿瘤细胞中都有报道。21第21页22相关抑癌基因突变造成疾病第22页microRNA超甲基化 microRNA表示下

6、降使这些癌基因编码蛋白质表示升高，从而加速肿瘤发生发展。23第23页24开启子CpG岛甲基化抑制基因转录经过以下路径1) DNA甲基化阻止转录因子与其识别位点结合；2) DNA甲基化使其更易与转录抑制蛋白结合，使该基因转录失活；3)甲基化CpG岛使其招募组蛋白脱乙酰酶(HDAC)家族组员而改变染色体状态，从而影响基因转录。第24页DNA低甲基化与癌症25第25页 原癌基因激活DNA低甲基化与癌症正常细胞中，因为甲基化作用原癌基因多处于缄默状态，但在各种肿瘤细胞中，均发觉原癌基因处于低甲基化状态，而且低甲基化状态与其蛋白表示升高亲密相关，表明低甲基化状态可使原癌基因激活。26第26页 转座子活化

7、转座子是可移动基因序列，包含LINE-1、HERV-K等，在人类基因组中含量丰富，正常情况下处于被甲基化状态而转录缄默。而在肿瘤细胞中，因为基因组总体甲基化水平降低，这些序列也因去甲基化而活化，转移位置造成基因片段插入和缺失27第27页 诱导染色体不稳定性肿瘤细胞中基因组总体甲基化水平降低，造成高频率染色体重组或杂合性丢失（loss of heterozygosis, LOH），使得基因组不稳定性增加，Science 登载3篇论著认为这可能是造成肿瘤发生原因之一。28第28页DNA甲基化与癌症诊疗29第29页DNA甲基化与癌症诊疗 表观遗传学改变是细胞癌变主要特征之一，所以，细胞DNA甲基化改

8、变能够作为癌症早期诊疗主要依据30第30页31第31页DNA甲基化检测稳定性好，有组织特异性，易于检测且其异常程度常与癌症进展相关。32第32页DNA甲基化与癌症治疗33第33页DNA甲基化与癌症治疗甲基化过程是可逆，所以能够甲基化位点为靶点，靶向用药进行肿瘤预防、治疗。1 、经过去甲基化恢复一些关键抑癌基因或DNA修复基因活性最多是DNMTS抑制剂，它经过抑制DNMT活性以逆转异常DNA甲基化。第一个表型修饰药品为5-azacytidine(氮杂胞苷)及其类似物5-aza-2-deoxycytidine（5-aza-CdR）34第34页352 、针对肿瘤相关癌基因开启子低甲基化而进行靶向甲基

9、化治疗。DNA介导DNA甲基化RNA介导DNA甲基化：双链RNA能够介导开启子区域DNA甲基化，从而抑制基因转录表示。第35页36假如你在网上搜索“熊顿”或者“抗癌漫画”，会有一篇篇详实报道映入眼帘，告诉你一位笔名为“熊顿”80后女漫画家与绘画自励励人，与癌症、肿瘤坚强斗争故事。熊顿抗癌漫画第36页书扉页，熊顿写道“我愿用微笑为你赶走这个世界 阴霾”癌症对我们来说就是噩梦，对于患者来说，悲伤也是一天，高兴也是一天，那么何不开开心心过每一天!37滚蛋吧，肿瘤君第37页愿她在天堂还像以前一样高兴，安好11月16日17：25分，肿瘤君最终还是带走了熊顿，令人扼腕叹息，许多网友在其微博寄托哀思。即使已经离开，但我们会记住她乐观和坚强。38第38页滚蛋吧，肿瘤君 为医生我们责无旁贷，攻克恶性肿瘤是我们最终目标感激熊顿乐观心态，也感激熊顿没有放弃信念39熊顿，本名项瑶，1982年出生，超人气绘本达人，被誉为中国版高木直子第39页THANK YOU40第40页5-aza-CdR是胞嘧啶类似物，在DNA