抗体偶联药物行业专题研究：群雄纷争-ADC药物领域快速发展

1、抗体偶联药物行业专题研究：群雄纷争_ADC药物领域快速发展 HYPERLINK /SH600030.html 1 抗体偶联药物：靶向杀伤肿瘤细胞的“生物导弹”兼具单抗药及细胞毒素优点，ADC 药物临床价值巨大肿瘤治疗的“生物导弹”，临床价值潜力巨大。抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）与不同数目的小 分子毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成，是近年来肿瘤学发展最快的药物类 别之一。由于兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点， ADC 药物可高效杀伤

2、肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好 的疗效，被称为肿瘤治疗领域的“生物导弹”。此外，ADC 药物具备与其他疗法联合的协 同作用并可用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患者，展示出巨大的临床治疗价值。ADC 药物通过抑制肿瘤 DNA 复制或阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞死亡。ADC 药物进 入血液循环后，与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合，形成 ADC-抗原复合物，被肿瘤细胞内 吞，进而经过溶酶体降解，细胞毒素在胞内释放，结合至 DNA 小沟或微管蛋白，抑制肿 瘤 DNA 复制或阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞死亡。疏水性小分子毒素还可以通过细胞膜扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为“旁

3、观者效应”。对于部分抗体靶标异质性表 达的肿瘤，旁观者效应是 ADC 药物杀伤肿瘤细胞的关键机制。ADC 药物经历三代变革，技术日臻成熟第一代 ADC 药物以靶向 CD33 的 Mylotarg 为代表性药物，使用鼠源抗体，免疫原性 较强，易产生人抗鼠抗体；连接子不稳定，毒素在血浆中提前释放导致严重的毒性反应； 细胞毒素药物效力不足，不足以杀死肿瘤细胞。第二代 ADC 药物以靶向 CD30 的 Adcetris 和靶向 HER2 的 Kadcyla 为代表，使用人 鼠嵌合抗体、人源化单抗代替鼠源单抗，采用了毒性更高的细胞毒素和更稳定的连接子， 但药物/抗体比率（DAR）不均一，循环中的未结合细

4、胞毒素的裸抗占比较多，竞争偶联药 物抗原结合位点，降低了疗效；此外，药物过多的与抗体结合易引起抗体聚集、清除速度 加快、非特异性毒性增加等问题。第三代 ADC 药物得益于定点偶联技术的发展，可将 DAR 值稳定在 2-4 左右，稳定性 和药代动力学得到改善；同时利用可剪切连接子发挥旁观者效应，提升了疗效，降低了毒 性反应，代表药物为靶向 HER2 的 Enhertu。ADC 药物曲折中发展，市场快速成长ADC 药物发展曲折中前行，近年来进入爆发阶段。早在 1913 年，德国诺贝尔奖得主 Paul Ehrlich 就首次提出了 ADC 药物的设想。1958 年 Mathe 首次将抗鼠免疫球蛋白与

5、 MTX 偶联用于治疗白血病，但由于免疫原性等问题，实验未获成功。直到 1975 年，杂交 瘤技术生产单克隆抗体的发展正式拉开了 ADC 药物研发的序幕。利妥昔单抗和曲妥珠单 抗的上市为 ADC 药物的面市进一步奠定了基础。2000 年，首款 ADC 药物辉瑞的 Mylotarg 获 FDA 批准上市用于治疗急性髓系白血病（AML），但由于连接子不稳定、细胞毒素提前 释放引起严重毒性反应，Mylotarg 于 2010 年撤市。随后辉瑞调整剂量，并补充更多数据 后，该款药物的收益-风险比终于获得认可，2017 年 Mylotarg 重新上市。从 Mylotarg 首 次上市到再次上市的 17

6、年间，一共仅有 3 款 ADC 药物获批上市，随后在生物技术的不断 突破下，ADC 药物发展逐步成熟，上市品种快速增加。全球共有 14 款 ADC 药物获批上市，国内已获批 4 款。截至目前，全球已有 14 款 ADC 药物获批上市，7 款用于血液肿瘤，7 款用于治疗实体瘤，靶点涉及 CD33、CD30、CD22、 CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19 和 TF。其中，4 款 ADC 药 物在中国上市。荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗于 2021 年 6 月 9 日在国内获批上市， 成为首个获批的国产 ADC 新药。此外，Adcetris 和 Kad

7、cyla 于 2020 年获 NMPA 批准在 中国上市, Besponsa 于 2021 年 12 月在中国获批上市。越来越多的 ADC 药物获批激发 了药企对于 ADC 的研发热情，随着临床进展的推进，未来将有更多 ADC 药物及适应症推 进到临床后期进而获批上市。全球 ADC 药物市场规模快速增长。已经上市的 ADC 药物在全球市场各个地区均展现 出良好的销量增长态势。美国：首款 ADC 药物在美国上市，目前在上市药物数量及市场规模均遥遥领先 于其他地区。自 2011 年以来共有 11 款 ADC 药物获批上市，2016-2020 年，美 国 ADC 药物市场规模从 3.29 亿美元增长

8、至 14.70 亿美元，CAGR 高达 45%， 是全球增速最快的地区。欧洲：目前共有 7 款 ADC 药物获批，2016-2020 年，欧洲地区 ADC 药物市场规 模从 3.59 亿美元增长至 5.81 亿美元，CAGR 为 13%。日本：自 2014 年以来共有 4 款 ADC 药物获批，2016-2020 年，日本 ADC 药物 市场规模从 1.03 亿美元增长至 2.22 亿美元，CAGR 为 21%。中国：全球上市较早的 Adcetris 和 Kadcyla 2020 年在中国获批上市，2020 年两 款药物合计销售额为 57 万美元。2021 年 6 月，首款国产创新 ADC 药

9、物-荣昌生 物的 RC48（爱地希）上市，目前共有 3 款 ADC 药物在中国上市销售。中国刚 刚迎来 ADC 药物的研发热潮，我们预计市场将在未来 5 年内快速成长。2 全球 ADC 研发热情高涨，差异化竞争是关键全球 ADC 热门靶点集中，适应症以实体瘤为主全球共有 408 款 ADC 药物在研，大多数处于临床早期。近年来，ADC 药物在全球掀 起研发热潮，成为众多新药研发企业重点布局领域。根据 Insight 数据库统计，截至 2021 年 12 月 29 日，全球共有 408 个 ADC 药物处于不同研发阶段。目前大部分 ADC 药物处 于临床早期，仅 15 款产品已上市（占比 4%，

10、其中一款为印度上市的 Kadcyla 仿制药）， 13 个候选药物进入临床 III 期阶段（占比 3%），而处于临床 I 期、临床前阶段的药物高达 137、156 款，分别占比约三分之一。全球 ADC 药物研究靶点集中在经验证的成熟靶点，热门靶点药物竞争日趋激烈。全 球已知靶点的 310 个 ADC 药物（408 个药物中，98 个靶点尚未披露），较为热门的靶点 包括 HER2、CLDN-18.2、CD19、FR、CD33、ROR1、CD70、CD276、IL3RA、DLK1 等，大多为已有药物获批上市、经验证的成熟靶点。其中在研药物数量最多的是 HER2， 共有 40 个，CLDN-18.2

11、 排名第二，共有 14 个。此外，103 个 ADC 药物布局靶点没有同 类产品在研（占比 25%）。全球 ADC 药物适应症以实体瘤为主，并向眼病、自身免疫等领域延伸。从全球在研 ADC 药物适应症布局情况看，肿瘤占绝大多数。与已上市的药物的适应症布局情况不同（14 款上市产品中，7 款用于血液瘤治疗，7 款实体瘤），在研 ADC 药物更多往实体瘤延伸（占 比高达 64%），主要集中在乳腺癌、肺癌、胃癌等患病人群较多的癌种，血液瘤占比 18%。 其他适应症包括类风湿性关节炎、AL 淀粉样变性、金黄色葡萄球菌血症、移植物抗宿主 病以及年龄相关黄斑变性等眼病。国内 ADC 研发仍处于起步阶段，后

12、期管线以引进为主 HYPERLINK /SZ002422.html 国内药企 ADC 药物研发仍处于起步阶段，后期管线产品以外企及联合开发为主。根 据 Insight 数据库统计，截至 2021 年 12 月 29 日，国内共有 74 个 ADC 药物处于不同研 发阶段。其中临床 I 期占比最高（为 35%），这部分药物以国内企业自主研发为主，代表 企业包括荣昌生物、科伦药业、恒瑞医药、多禧生物等。处于临床后期（III 期及以上）的 产品共有 17 款，其中本土企业申报的产品仅 3 款，该部分药物主要由海外药企开发，多 是海外已经上市或进入临床后期的产品。除荣昌生物、东曜药业、百奥泰（已终止）

13、的 3 款药物为自主研发外，其余均由外企研发。国内药企为实现 ADC 药物的快速上市，积极 引进海外临床后期的 ADC 产品，包括云顶新耀、华东医药和浙江医药等。国内 ADC 药物研究靶点扎堆 HER2 和 TROP2，血液瘤相关靶点布局相对较少。国 内已知靶点的 69 个 ADC 药物（74 个药物中，5 个靶点尚未披露），较为热门的靶点包括 HER2、TROP2、CLDN-18.2、MET、NECTIN4、CD79B、TNFRSF8、CD20、MSLN 和 EGFR。相比全球热门靶点，CD22、BCMA 等靶向血液瘤的靶点布局明显减少。其中 在研药物数量最多的是 HER2，共有 22 个，

14、TROP2 排名第二，共有 7 个。国内约三分之 一的 ADC 药物靶向 HER2，目前除 2 款已获批上市，4 款处于临床 III 期外，尚有 9 款处 于临床 I 期。随着越来越多 ADC 药物布局靶向 HER2，预计该靶点的 ADC 药物将面临较 为激烈的竞争格局。国内 ADC 药物适应症以实体瘤为主，尚未有本土药企布局肿瘤以外领域。从国内在 研 ADC 药物适应症布局情况看，实体瘤占绝大多数（70%），血液瘤次之（15%），与全 球适应症布局基本相似。而其他适应症仅有 Kodiak Sciences 的 KSI-301 布局糖尿病黄斑 水肿等眼科疾病，尚未有本土药企涉足肿瘤以外的领域。

15、ADC 药物市场潜力巨大，全球掀起合作/并购热潮最早上市 10 款 ADC 药物市场潜力巨大，预计 2026 年全球 ADC 药物市场规模有望超过 400 亿美元。根据发表在 Nature Reviews 的The oncology market for antibody-drug conjugate （Carolina do Pazo 等）一文，最早上市的 10 款 ADC 药物市场规模预计到 2026 年将超过 164 亿美元。其中 trastuzumab deruxtecan（Enhertu，阿斯利康/第一三共） 已获批多个乳腺癌（含 HER2+、HR+/HER2-及三阴性）适应症，并且

16、用药时间较长，将 以 62 亿美元的销售额成为最畅销的 ADC 药物。Enfortumab vedotin（Padcev，Seagen/ 安斯泰来）获批治疗经治的转移性尿路上皮癌，未来有望适应症拓展至患者人群更多的早 期阶段，2026 年全球销售额有望达到 35 亿美元，位居第二位。在全球 ADC 药物研发热 潮下，随着未来更多其他 ADC 药物获批以及适应症的不断拓展，销售额有望快速增长。 假设到 2026 年，最早上市的 10 款 ADC 药物占据 40%市场份额，则全球销售额有望达到 410 亿美元。经我们测算，HER2 ADC 药物 2025 年国内市场空间超 30 亿元。HER2 靶

17、点的扎堆 也反映该靶点 ADC 药物较大的市场空间。国内靶向 HER2 的 ADC 药物适应症集中在晚期 乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌，代表性药物包括罗氏/ImmunoGen 的恩美曲妥珠单抗，荣昌 生物的维迪西妥单抗。我们以晚期乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌这三个主要的适应症测算国 内 HER2 ADC 药物的市场空间。根据我们测算，到 2025 年国内 HER2 ADC 药物用于治 疗晚期乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌的市场规模分别为 17.17 亿、13.84 亿、0.36 亿，合计 31.37 亿元。 HYPERLINK /SH600216.html 国内药企 ADC 药物研发仍处于起步阶段，荣昌生物

18、进度国内领先。相比美国，国内 ADC 药物起步较晚，首款 ADC 上市时间间隔 21 年。进展最快的荣昌生物维迪西妥单抗 于 2021 年 6 月获批上市，成为国内首款上市的国产 ADC 药物，此外进度较快有正在申报 上市的云顶新耀（与 Immunodedics 合作），处于临床 III 期的东曜药业（自主研发）、齐鲁 制药（与 Sesen Bio 合作）、浙江医药（自主研发）、华东医药（与 ImmunoGen 合作）、 缔脉生物（与 Kodiak Sciences 合作）。恒瑞医药布局的 ADC 药物尽管仍处于研发早期， 管线数量国内最丰富（1 款 II 期、6 款 I 期，靶点涉及 HER

19、2、c-MET 等）。全球掀起 ADC 药物合作/并购热潮，争取快速布局 ADC 药物赛道。国内外众多企业 看到 ADC 药物巨大的临床潜力以及不断扩展的适应症，为了瓜分 ADC 药物广阔市场空间 的份额，在自主研发的同时，通过战略合作，并购等方式快速布局 ADC 药物赛道。其中 较为著名的是阿斯利康接连与第一三共签订三款 ADC 药物（靶向 HER2、TROP-2、HER3） 的合作，以及吉利德以约 210 亿美元收购 Immunomedics，获得了其一款靶向 TROP2 的商业化 ADC 产品 Trodelvy 全球首个上市的靶向 TROP2 的抗体偶联物。3 ADC 研发壁垒高，三大元

20、件不断优化抗体：高特异性、内吞作用，决定 ADC 疗效的关键因素不同的嵌合抗体的免疫原性程度不同，降低鼠源性有利于解决异种蛋白的排斥问题。 早期 ADC 药物采用鼠源抗体，易引起急性超敏反应或产生人抗鼠中和性抗药抗体，第二、 三代 ADC 药物中，人源化抗体广泛使用，极大的规避了上述问题。已上市 ADC 药物抗体种类以 IgG1 为主。从抗体种类来看，目前所有在研 ADC 药物 均采用免疫球蛋白 G（IgG），这种生物分子具有多个天然结合位点，并可被进一步修饰产 生新的活性位点，此外，IgG 对于靶抗原具有高亲和力，在血液循环中半衰期较长，因此 是 ADC 药物抗体部分的理想选择。IgG 共有

21、四种亚型（IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4），已 上市 ADC 药物中，除辉瑞的 Mylotarg 和 Besponsa 采用 IgG4 抗体，其余均选择 IgG1 作 为抗体。IgG1 具有较强 ADCC、CDC 效应及更长半衰期。IgG1 和 IgG3 相较于 IgG2 和 IgG4 具有更强的抗体依赖的细胞毒效应（ADCC）和补体依赖的细胞毒效应（CDC），可与细 胞毒素形成协同作用杀伤肿瘤细胞，然而 IgG3 分子循环半衰期较短，血浆清除速度过快， 因此不是 ADC 抗体的最佳选择。也有部分研究者认为 ADCC 作用加上小分子毒性药物将 导致 ADC 药物毒性过强，但目前尚无

22、定论。此外，IgG2 和 IgG4 铰链区二硫键较难还原， ADC 生产难度较大，并且 IgG4 抗体易发生 Fab 臂交换，形成新的杂合 IgG4，低 pH 条件 下稳定性不及 IgG1。但对 IgG4 的重链改造可有效解决这一问题，因此对不同抗体亚型的 修饰以增强稳定性或抗体特异性可能是未来研发的新方向。理想的抗原应具备以下几个特征：（1）抗原具有高特异性。即在肿瘤细胞高表达而在 正常细胞低表达，以减少 ADC 药物的脱靶效应；（2）目标抗原应具有胞外表达域，以便 循环中的抗体结合并进入目标细胞；（3）抗原不分泌至胞外进入血液循环，以避免抗体在 循环中与游离抗原结合，导致全身性毒性；（4）

23、抗原具有内吞作用，使其与抗体结合后， ADC 药物能被转运到细胞内，介导细胞毒素发挥杀伤作用。抗原选择的“加分项”而非必要因素包括：（1）干扰细胞生长。ADC 药物对细胞生 长的抑制作用主要通过内化而非抑制细胞生长。然而结合可参与细胞分裂通路的抗原（譬 如 CD30、CD70）可增长 ADC 药物的疗效；（2）旁观者效应。肿瘤细胞具有一定的异质 性，抗原-抗体结合诱导的 ADC 药物内吞仅对部分肿瘤细胞有效。部分抗原表达的肿瘤细 胞被杀伤后会释放活性氧自由基、细胞毒性代谢物及 ADC 药物到周围的肿瘤细胞。理想的抗体应具备以下几个特征：（1）高特异性及低抗原免疫原性是 ADC 药物抗体 的主要

24、特征。可避免抗体非特异性结合到其他抗原造成对正常细胞的损伤，或在抵达目标 肿瘤细胞前的消耗；（2）抗体的高亲和力。抗体与抗原较高的亲和力可促进 ADC 药物的 高效内吞；（3）受体介导的抗体内吞。Case Study: An antibody-drug conjugate targetingMUC16 for ovarian cancer.（Leipold D et.al）一文的研究表明针对同一抗原的不同抗体具有不 同的程度的内吞作用，快速的内吞作用可减少 ADC 的脱靶效应，从而提高药物疗效及安 全性。此外，内吞的途径也十分重要，假设 ADC 药物内吞后被运输到高尔基体或内质网 （非水解环境

25、）而不是溶酶体（可水解环境），则将大大影响 ADC 药物细胞毒素的释放。抗体选择的“加分项”而非必要因素为抗体本身的治疗作用。抗体的治疗作用通常是 通过免疫反应介导，包括抗体介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体介导的细胞吞噬作用 （ADCP）、补体介导的细胞毒性作用（CDC）以及细胞因子激活通路的调节，这些治疗作 用可提升 ADC 药物对目标细胞的杀伤作用。连接子：精准切割、高均一性，决定 ADC 安全性的关键因素连接子是决定 ADC 药物系统毒性及临床疗效的关键组分。连接子的作用主要体现在 两个方面：（1）确保当 ADC 药物仍在血液循环中时，细胞毒素紧紧与单抗连接。在血液 中不稳定的连接子

26、会导致细胞毒素提前释放，致使严重的全身性毒副作用，并且降低了抵 达肿瘤组织的 ADC 药物数量；（2）确保当 ADC 进入肿瘤细胞后，细胞毒素可有效释放。 由此可见，连接子是决定 ADC 药物系统毒性及临床疗效的关键组分。连接子可大致分为两类：可切割连接子（cleavable linker）和不可切割连接子 （non-cleavable linker）。二者在二三代 ADC 药物中均有应用。可切割连接子利用肿瘤细 胞（低 pH，还原环境）和循环内环境（如溶酶体的蛋白水解酶）差异断裂并释放细胞毒 素。可切割连接子：可分为三种类型：（1）酸依赖性腙键（代表性药物如 Mylotarg）；（2） 氧化

27、还原依赖的二硫键；（3）可酶切肽键。然而，在临床上这些可剪切连接子在血液循环 中都有不同程度释放，导致系统性毒性，这也是 Mylotarg 因毒性较高撤出市场的主要原因 之一。不可切割的连接子：（譬如硫醚键-代表性药物 Kadcyla）的优势在于血液环境中更加 稳定，仅在溶酶体中切割释放细胞毒，安全性明显更好。然而不可切割连接子通常会残留在细胞毒素上，影响其杀伤活性及细胞穿透性。因而对周围的异质性肿瘤细胞杀伤作用有 限，不能充分发挥旁观者效应。提高产品均一性，定点偶联有效拓宽治疗窗传统随机偶联方式产生的 ADC 为异质混合物，均一性和稳定性差。ADC 利用连接子 将单抗与细胞毒素连接，传统 A

28、DC 药物多采用随机偶联方式，利用赖氨酸的氨基或打开 链间二硫键获得的半胱氨酸的巯基进行偶联，难以控制偶联位置和数量。因此传统的 ADC 药物是高度异质混合物，包含了不一样的 DAR 和不一样的偶联位点，稳定性差，易发生 聚集，且其中的细胞毒素容易脱落而产生非治疗性毒副作用均一性较差，稳定性低，影响 药效与治疗窗口。赖氨酸偶联：抗体表面的赖氨酸能和连接子上的琥珀酰亚胺（NHS）酯反应，从而构 建 ADC。IgG 分子具有超过 80 个赖氨酸残基，其中溶剂可及性高的位点超过 20 个，这些 氨基酸均可被酰化偶联导致异质混合物的产生，因此采用赖氨酸偶联得到的 ADC 药物异 质性较强。使用该偶联法

29、的代表性 ADC 药物有 Kadcyla、Mylotarg 及 Besponsa。二硫键还原半胱氨酸偶联：通过抗体上的半胱氨酸和连接子上的马来酰亚胺发生反应 构建 ADC。IgG 序列内的半胱氨酸残基较赖氨酸数量少很多，一个 IgG 含有 16 对二硫键， 其中 12 对为链内，4 对为链间。4 对链间二硫键在还原剂作用下可还原出 8 个具有亲核性 能的巯基，是偶联的潜在位点。相较赖氨酸偶联，该偶联方式显著降低 ADC 的异质性， 得到均一性更高的 ADC。然而这种偶联方式的二硫键可完全或部分还原，导致产生的 ADC 每个抗体最多有 8 个有效载荷，仍会产生不均一的 ADC 药物。该法是目前使

30、用最多的偶 联方式，譬如 Adcetris、Trodelvy 和 Enhertu。近年来定点偶联技术的出现实现了抗体和小分子毒素的定点定量偶联，均一稳定，具 有更好的活性和药动学特性，有效拓宽了治疗窗，极大推动了 ADC 领域的发展。定点偶 联技术主要分为五类：Thio-Mab 技术、引入非天然氨基酸、糖基偶联、氨基定点偶联和 酶促多肽偶联。Thio-Mab 技术：Thio-Mab 技术由 Genetech 首先开发，在抗体 Fab 表面筛选出 反应性半胱氨酸的突变位点（曲妥珠单抗的 LC-V110 和 HC-A114）进行半胱氨 酸突变，利用三（2-羧乙基）膦（TCEP）或二硫苏糖醇（ DT

31、T）只打开抗体链 间二硫键，并使突变的半胱氨酸的巯基处于自由态，再应用 CuSO4 或脱氢抗坏 血酸（ dhAA）将链间二硫键重新连接，最后利用游离巯基与药物连接子反应， 实现抗体药物定点偶联。引入非天然氨基酸：该技术通过引入可特异性识别非天然氨基酸的 tRNA 和氨酰 tRNA 合成酶，与对应的非天然氨基酸结合形成氨酰 tRNA，再通过其反密码子与 mRNA 上的密码子互补，将非天然氨基酸整合到多肽链中。引入的非天然氨基酸 上的酮基或叠氮基官能团可与连接子-毒素定向偶联。形成的化学键非常稳定，在 血液中不易解离。Ambrx开发的EuCODE平台和Sutro Biopharma开发的Xpres

32、s CF+平台分别利用引入非天然氨基酸的酮基和叠氮苯丙氨酸残基开发了 ARX788 和 Stro-001、Stro002。糖基偶联：Synaffix 的 GlycoConnect 技术利用糖苷内切酶使天然抗体上的糖基 暴露出 N-乙酰氨基葡萄糖，进而将经叠氮修饰后的 N-乙酰半乳糖胺利用糖基转 移酶连接到抗体的 N-乙酰氨基葡萄糖上，被叠氮修饰后的抗体进一步与双环酮 修饰的连接子-毒素发生点击化学反应，形成稳定的共价键，得到定点偶连的 ADC。2019 年 4 月，上海美雅珂以 1.25 亿美元引入 Synaffix 的 GlycoConnect 和 HydraSpace ADC 技术，用于开

33、发 ADC 药物。特定赖氨酸的氨基定点偶联：由于抗体上的赖氨酸数目众多，利用赖氨酸偶联将 导致位置和数量高度不均一。氨基定点偶联策略利用赖氨酸在特定 pH 下与亲核 试剂的反应速率差异，选择合适的连接子，可选择性与特定赖氨酸残基偶联。四 川科伦的 A166 是全球首个基于此技术开发的 ADC 药物，用于治疗 HER2 阳性乳腺 癌。 HYPERLINK /SH600196.html 酶促多肽偶联：利用基因工程技术使抗体中产生能被某些酶识别的相关氨基酸序 列，再利用酶对底物的特异性将其中的特定氨基酸残基进行改造，从而实现定点 偶联。主要包括 SMARTag 技术、ConjuAll 技术等，分别利

34、用甲酰甘氨酸合成酶 （FGE）和类异戊二烯转移酶。由 LegoChem Biosciences 与复星医药合作开发 的 FS-1502（LCB14-0110）采用的就是 LegoChem 公司的 ConjuAll 技术。由于定点偶联对 ADC 药物的活性和药物动力学特性都有至关重要的作用，定点偶联 仍是以后 ADC 发展的方向，推动 ADC 药物向这高均一性、高稳定性和高药效性发展。目 前已上市的 ADC 药物大多采用随机偶联方式。随着定点偶联技术的发展，ADC 药物将展 现出更大的临床治疗价值。细胞毒素：高毒性、高稳定性，决定 ADC 活性的关键因素细胞毒素是决定 ADC 药物杀伤力大小的关

35、键因子。理想的细胞毒素应该具有以下几 个特性：具有高毒性：通常中度毒性的细胞毒素分子杀死单个细胞需要的数量大于 10 6， 而每个肿瘤细胞表面大约存在 10 5 个抗体能结合的抗原。并且，从 ADC 药物的 细胞毒素通过抗体抗原结合内吞进入细胞、到在细胞内释放出细胞毒素分子的过 程中，实际能够进入到细胞的细胞毒素分子数很低（被内化的抗体不到注射剂量 的 0.1%）。因此 ADC 药物携带的细胞毒素首先有具有很强的毒性（IC50 应小于 10nM）。低免疫原性：高毒性的细胞毒素可以在植物、动物或微生物中提取，确保细胞毒 素在人体中的免疫原性小到可以忽略不计。高稳定性：细胞毒素应该在药物制备和储存

36、时维持稳定；在血液循环中能保持稳 定性，因为细胞毒素会长时间在血液中循环，要避免其在血液中释放或分解；在 细胞质和溶酶体中保持稳定，不受低 pH 条件影响而分解。具有可修饰的官能团：细胞毒素分子要有可修饰的官能团或可引入官能团的位点， 能进一步与单克隆抗体相连。ADC 药物所用细胞毒素可分为三类，微管蛋白抑制剂最为常见。早期 ADC 药物开发 选用了临床上常用的化疗毒性药物，包括多柔比星、甲氨蝶呤、丝裂霉素、氟尿嘧啶及长 春碱等，但与抗体连接后，在低浓度下杀伤肿瘤细胞的效果太弱，因此不能作为 ADC 药 物的细胞毒素。目前临床试验或已上市 ADC 药物所用的细胞毒素约 6-8 个，主要是天然

37、来源，按作用方式可大致分为三类：（1）微管蛋白抑制剂（奥利斯他汀类 Auristatins 和美 登素生物碱类 DMs）；（2）DNA 合成抑制剂（卡奇霉素 calicheamicin、多米卡星 duocarmycin，及吡咯并苯二氮类 pyrrolobenzodiazepine，PBDs 等）；（3）拓扑异构酶 抑制剂和 RNA 聚合酶 II 抑制剂（喜树碱衍生物和- 鹅膏蕈碱）。其中最常见的是微管蛋 白抑制剂，占临床开发中的 ADC 药物的一半以上。微管蛋白抑制剂：多拉司他汀 10(dolastatin 10) 是 1987 年报道的海洋来源的毒性 多肽分子, 能够抑制有丝分裂，但由于毒性

38、太大而不能单独作为药物使用。奥利斯他汀类 是多拉司他汀 10 的衍生物，具有较大的细胞毒性；其中单甲基 auristatin E(MMAE) 和单 甲基 auristatin F(MMAF) 具有更好的水溶性、稳定性及易于引入连接基等特性，能够引起 细胞周期 G2/M 期的阻滞，是常用 ADCs 细胞毒分子。（使用 auristatin 的代表性 ADC 药物：Adcetris、Polivy、Padcev、Blenrep）；DMs 是天然化合物美登素的硫醇化合物， 与长春碱对微管蛋白的作用位点相同，但具有更强的毒性。其中，DM1 和 DM4 是 ADCs 中常用细胞毒分子，同样能引起细胞周期

39、G2/M 期的阻滞（使用 DMs 的代表性 ADC 药 物：Kadcyla）。DNA 合成抑制剂：卡奇霉素是从棘孢小单胞菌中分离得到的烯二炔化合物，能够与 DNA 序列 TCCTAGGA 的小沟结合，引起双链断裂；多米卡星是从链霉菌属细菌中分离出 来的抗菌素，其细胞毒性能达到皮摩尔级别，能够烷基化 DNA 中富含 AT 碱基的小沟，引 起 DNA 断裂；PBDs 同样是从链霉菌属细菌中分离得到的抗肿瘤抗菌素，能够结合到 DNA 小沟上，识别 5-嘌呤-G-嘌呤-3-序列，与鸟嘌呤碱基的 C2 位氨基共价结合，具有较强的 毒性。拓扑异构酶抑制剂和 RNA 聚合酶 II 抑制剂：喜树碱衍生物 SN

40、-38 和 DX-8951f 是目 前用于 ADCs 的 2 种细胞毒分子，作用于拓扑异构酶。SN-38 是抗肿瘤药物伊立替康(半 合成水溶性喜树碱类衍生物)的活性代谢物，毒性比伊立替康强 3 个数量级，但溶解性较差， 不能直接作为药物使用，然而可将其作为细胞毒分子与单抗相连形成水溶性的 ADCs 使用。 DX-8951f 是依沙替康的甲磺酸盐，是一种水溶性抗肿瘤药物，抗肿瘤活性强于其他喜树 碱衍生物，并且能有效阻止 P-糖蛋白(P-gp)介导的多药耐药，也被用于 ADCs 研究。（使 用喜树碱衍生物的代表性 ADC 药物：Enhertu 和 Trodelvy）；-鹅膏蕈碱是双环八肽毒素， 对

41、 RNA 聚合酶具有较高的选择性，目前用其作为细胞毒分子的 ADCs 都处在临床前研 究阶段。目前普遍认为，单个抗体携带 24 个细胞毒分子(即 DARs 为 24)的 ADCs 具有较 佳的抗肿瘤活性且具有较低的不良反应。ADC 药物技术壁垒高，催生 CDMO 业务旺盛需求研发生产面临挑战，CDMO 行业赋能 ADC 药物开发ADC 药物研发生产技术复杂，对药企相关能力要求较高。ADC 药物极大的治疗潜力 使其成为国内外众多创新药企业加码布局、研发的热门方向。ADC 药物的设计研发不是抗 体、连接子、细胞毒素三部分的简单结合，需要选择合适的组合使整体疗效和安全性达到 最优。生产工艺同样复杂，

42、包含了单抗、原液、制剂等多个生产环节，尤其是生物偶联技 术，门槛高，难度大。这些因素对 ADC 药物原研企业的研发生产及商业化能力提出巨大 挑战。CDMO 企业赋能新兴 Biotech 企业进行 ADC 药物创新研发。国内 ADC 研发管线中 新兴 Biotech 公司占比大，绝大多数原研团队无法同时兼具生物制剂、小分子、偶联技术 的开发生产能力。研发、生产技术的高壁垒促使大多数药企寻找合同研发生产组织（CDMO） 机构赋能创新。CDMO 企业可提供包括抗体、连接子、细胞毒素以及偶联技术的开发服务， 以及后期临床阶段所需药物的生产服务。据了解，全球大多数 ADC 药物以外包为开发形 式，借助

43、CDMO 企业更快进入临床阶段以及市场。海外公司为了控制研发成本也选择价 格低廉的国内 CDMO 企业进行合作。 HYPERLINK /SZ002821.html 同类型靶点扎堆布局加剧 ADC 药物竞争，ADC 药物的 CDMO 市场需求巨大。伴随 国内外 ADC 领域进入快速发展阶段，尤其是同类型靶点的竞争加剧，高效的临床推进和 差异化的适应症开发策略成为 ADC 药物布局药企未来取得市场竞争优势的重心，因此选 择合适的 CDMO 伙伴合作也是这些药企研发生产的重要策略。CMDO 市场存在大量的未 满足需求，仅少数几家本土企业布局 ADC 赛道 CDMO 服务领域，如药明生物、东曜药业、

44、迈百瑞生物、凯莱英医药和臻皓生物。此外，药品上市许可持有人制度（MAH 制度）等 新政的实施推动 CDMO 公司更快发展。在市场需求和政策扶持的共同作用下，国内 CDMO 行业加速发展，未来 ADC 药物 CDMO 市场空间将非常广阔。响应市场需求，CDMO 企业打造“端到端”一体化平台 HYPERLINK /SH688166.html 多家 CDMO 企业响应市场需求，打造 ADC 产品“端到端”一体化服务平台。过去， ADC 原研企业需要寻找多家 CDMO 企业分别就单抗、细胞毒素、连接子和偶联等不同领 域展开合作，且不同 CDMO 可能分布在不同国家和地区，一方面导致研发生产效率低下，

45、另一方面为生产和供应链管理带来诸多困难。如今，ADC 药物研发和商业化浪潮已至，对 产品开发速度要求也不断升高。多家 CDMO 企业响应市场需求，打造 ADC 产品“端到端” 一体化服务平台，行业内呈现扩张和整合的态势。近期，ADC 药物 CDMO 领域有两项重 大合作：药明生物和合全药业成立药明合联，聚焦偶联药物的 CDMO 服务；东曜药业与 博瑞医药强强联合，优势互补。2020 年年底，迈百瑞生物也将 CDMO 服务产业链从研发 阶段扩展至商业化生产。 HYPERLINK /SH603259.html 药明合联成立，打造全球领先一体化 CDMO 服务平台。药明生物是全球大分子领域 CDMO

46、 龙头企业，早在 2013 年就开始布局 ADC 市场。目前在 ADC 领域，药明生物共开 展 40 多个项目，其中还包括 1 个即将进入商业化的 III 期临床项目。药明康德子公司合全 药业是聚焦于小分子药物的 CDMO 企业，掌握了先进的高活性毒素分子和连接子的工艺 技术，为小分子的评估提供极大灵活性。2021 年 5 月，药明生物与合全药业成立合资公 司药明合联，该公司将专注于 ADC 和其他生物偶联药物的 CDMO 服务，建立起 ADC 药 物研发生产端对端的一站式服务平台，提供 ADC 从提出概念到商业化生产所需要的一整套服务。药明生物和合全药业曾多次紧密合作，为全球 ADC 研发团

47、队提供 CDMO 服务。 如今两个公司强强联手，成立合资企业，将更好地整合双方优势资源，推动 ADC 药物更 快上市。 HYPERLINK /SH688166.html 东曜药业 CDMO 业务持续扩大，与博瑞医药强强联合。东曜药业专注于肿瘤创新药 的研发与商业化，也是国内首批布局 ADC 赛道的公司。利用自身平台及商业化生产优势， 东曜药业开启了 CMO/CDMO 的业务模式。多年耕耘，公司搭建起 ADC 药物的全产业链 平台，从药物开发到产业化形成一整套服务体系。生产方面，东曜药业拥有完整的 ADC 分析、偶联工艺及放大技术，能够在同一个生产车间集中完成单抗、ADC 原液和制剂的关 键生产

48、环节，大大降低了风险管控难度。7 月 19 日，东曜药业与博瑞医药宣布达成战略合 作协议，共同开展 ADC 领域的 CDMO 服务。博瑞医药在复杂小分子的研发和注册方面有 丰富的经验，未来将负责提供连接子和小分子毒素等中间体，与东曜药业实现资源互补。迈百瑞是国内 ADC 领域的 CDMO 头部企业，拥有先进的 ADC 技术平台。迈百瑞总 裁李新芳博士曾在全球率先从事 ADC 药物研发的公司 ImmunoGen 工作十三年，深度参 与多个 ADC 研发项目。李新芳博士自 2018 年加入迈百瑞后，加速公司成为 ADC 领域 CDMO 赛道上的领跑者。2019 年，迈百瑞荣获 FrostSulli

49、van 颁发的“ADC 药物 CMO 全球成长卓越领导奖”。2020 年年底，公司 ADC 专用商业化制剂线正式投产，借此，迈 百瑞已具备 ADC 药物从早期开发到商业化生产的全链条服务能力：包括 ADC 所需的抗体、 连接子和小分子毒素生产、ADC 偶联和制剂生产等。目前在国内借助于 CDMO 获得临床 试验批件的 ADC 新药中，迈百瑞为半数以上的项目提供了服务，印证了公司在国内 ADC 领域 CDMO 行业的服务品质和头牌地位。4 海外 ADC 上市药物疗效优异，标准疗法不断被刷新 HYPERLINK /SZ000876.html Adcetris：为 CD30 阳性淋巴瘤患者带来新希望

50、Adcetris（brentuximab vedotin）是全球第一款获批上市的第二代 ADC 药物。 Adcetris 由 Seagen 公司研制，从 2011 年上市至今已围绕治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL） 和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）获批 6 个适应症。2009 年武田与 Seagen 达成 授权协议，获得了该药在除美国和加拿大之外全球其他国家的商业化权利。该 ADC 药物 由靶向 CD30 的嵌合 IgG1 单克隆抗体 cAC10 和一种微管蛋白抑制剂（单甲基 auristatin E， MMAE）通过一种蛋白酶敏感的可剪切连接子随机偶联而成，其中 CD30 是 HL 和

51、sALCL 的明确标志物。淋巴瘤患者预后差，对于复发患者治疗措施更为有限，存在较大的未满足 临床需求。Adcetris 治疗复发或难治性 cHL 主要临床终点 ORR 为 75%。在一项全球多中心、 开放标签、II 期研究中（NCT00848926），102 例自体干细胞移植后复发或难治性 cHL 患 者接受每 3 周一次的 Adcetris 静脉给药（1.8mg/kg），主要临床终点为放射性诊断设备的 客观缓解率（ORR）。结果显示，在 94%患者中检测到肿瘤缩小，ORR 为 75%（95%CI， 64.9%-82.6%），CR 为 34%（95%CI，25.2%-44.4%），总体疾病控制

52、率 DCR 高达 96% （90.3%-98.9%）。Adcetris 治疗复发或难治性 cHL 次要临床终点 mPFS 为 5.6 个月，12 个月 OS 为 89%。在肿瘤有所缩小的患者中，mDOR 为 6.7 个月（95%CI，3.6-14.8 个月）。在完全 缓解（CR）的患者中 DoR 为 20.5 个月（95%CI，10.8 个月-NE）。截止数据分析日，102 个患者中 28 个死亡，总体 12 个月生存率为 89%（95%CI，83%-95%）。所有患者的评估 mPFS 为 5.6 个月（95%CI，5.0-9.0 个月），而对于 Adcetris 治疗后完全缓解患者（CR），

53、 mPFS 长达 21.7 个月，无疾病进展生存期较无 CR 的患者显著延长。Adcetris 治疗复发或难治性 sALCL 主要临床终点 ORR 为 83%。一项评估 Adcetris 单药治疗复发或难治性 sALCL 患者的多中心、开放标签、II 期研究中（NCT00866047）， 共 58 名患者入组，每三周用药一次（1.8mg/kg）。临床结果显示，总体 ORR 为 86%（95%CI， 74.6%-93.9%），完全缓解占 57%（95%CI，43.2%-69.8%），部分缓解占 29%。在 97% 患者中检测到肿瘤缩小。研究者评估的 ORR 为 83%（95%CI，70.6%-9

54、1.4%），CR 为 60%（95%CI，46.6%-73%）。mPFS 为 13.3 个月（95%CI，6.9 个月-NE）。截至数据分 析日，18 个患者死亡，mOS 尚未成熟，12 个月生存率为 70%。ECHELON-1 和 ECHELON-2 两项 III 期临床试验结果奠定 Adcetris 针对 cHL 和 sALCL 的一线治疗地位。基于上述两项数据令人惊艳的临床试验，2011 年 8 月，Adcetris 获得 FDA 加速批准用于干细胞移植失败或至少 2 种多药化疗方案治疗失败且不适合干细 胞移植的 HL 患者，以及至少 1 种多药化疗方案治疗失败的 sALCL 患者，成为

55、自 1977 年以来首个获批治疗 HL 和 sALCL 的新药。在随后的研发过程中，Adcetris 适应症不断扩大， 改变了HL和sALCL的临床治疗格局。2020年ASH大会公布ECHELON-1和ECHELON-2 两项 III 期临床试验的五年更新结果，与标准化疗方案相比，Adcetris 联合化疗方案对于一 线治疗晚期 HL 和 CD30 阳性外周 T 细胞淋巴瘤患者展现出更具优势的 PFS，奠定其作为 较一线标准化疗更优选择的临床地位。截至2021年12月，Adcetris在全球超过75个国家获批上市，适应症多达6个。Adcetris 于 2020 年 5 月获得 NMPA 批准在

56、中国上市，用于治疗复发或难治性 sALCL 或 CD30 阳 性 HL 成人患者。2020 年 Adcetris 全球销售额高达 6.59 亿美元，同比增长 5%，2021H1 全球销售为 3.45 亿美元，同比增长 4%。Kadcyla：全球商业化最成功的 ADC 药物Kadcyla 系全球首款用于治疗实体瘤，也是国内首个上市的 ADC 药物。Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)是罗氏制药公司继赫赛汀（曲妥珠单抗）和帕捷特 （帕妥珠单抗）之后推出的第三款 HER2 产品，进一步巩固其 HER2 霸主地位。2013 年， Kadcyla 获得 F

57、DA 批准上市，成为首款治疗实体瘤的 ADC 药物，也是首个靶向 HER2 的 ADC 产品。Kadcyla 由靶向 HER2 的赫赛汀与 Immunogen 公司提供的微管蛋白抑制剂美 坦新（DM1）通过稳定的不可剪切连接子 MCC 连接而成。Kadcyla 有两项适应症在全球 获批：（1）在 100 多个国家/地区被批准作为单一药物，治疗先前接受赫赛汀和紫杉烷类 化疗（单独或联合）的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者（2）Kadcyla 在美国和欧盟被批准用 于新辅助治疗后有残留病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助（手术后）治疗，该适应 症 2020 年 1 月获得 NMPA 批准上市后

58、，成为中国首个获批上市的 ADC 药物。Kadcyla 对比赫赛汀用于早期乳腺癌患者辅助治疗取得优效结果。Kadcyla 国内上市 申请获批主要基于随机、开放标签、多中心 II 期 KATHERINE 研究的结果（主要临床终点 iDFS）。KATHERINE 共招募 1486 例新辅助疗法治疗后在乳腺和/或腋窝淋巴结中仍有病 理性侵袭性病灶残留的 HER2 阳性的早期乳腺癌患者，在术后以 1:1 随机分组，分别接受 Kadcyla 或赫赛汀作为辅助治疗。该研究旨在比较 Kadcyla 和赫赛汀作为术后辅助治疗对于这些新辅助治疗后有病灶残留的 HER2 阳性的早期乳腺癌患者的疗效和安全性。结果显

59、 示，治疗 3 年后，Kadcyla 和赫赛汀两组患者主要终点无浸润性生存率（iDFS）分别为 88.3% 和 77.0%， Kadcyla 与赫赛汀相比，iDFS 显著更高，复发或死亡风险降低 50%。Kadcyla 对比化疗延长患者无进展生存期 9.6 个月，NCCN 指南将其列为 HER2 阳性乳腺癌二线治疗首选方案。另外两项 III 期临床试验 EMILIA 和 TH3RESA 评估 Kadcyla 单 药治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。EMILIA 是一项全球多中心、随 机、开放标签的 III 期临床试验，入组患者为 991 例既往赫赛汀和紫杉类治疗失败的 HE

60、R2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，按 1:1 随机分配，接受 Kadcyla 或对照药物（卡培他 滨和拉帕替尼）。试验结果表明，Kadcyla 组和对照组主要终点中位 PFS 分别为 9.6 和 6.4 个月（HR=0.65），次要终点中位 OS 分别为 30.9 和 25.1 个月（HR=0.68），ORR 分别为 43.6%和 30.8%。安全性分析与既往报告相似。基于此，NCCN 指南将 Kadcyla 列为不可 切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌二线治疗首选方案。Kadcyla 治疗三线及以上晚期乳腺癌患者较化疗方案 PFS 及 OS 显著获益。 TH3RESA 为 Kadcyla