非酒精性脂肪性肝病的诊治

1、非酒精性脂肪性肝病的诊治非酒精性脂肪性肝病的诊治第1页非酒精性脂肪性肝病概 述非酒精性脂肪性肝病的诊治第2页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease NAFLD）是与胰岛素抵抗（insulin resistance IR）亲密相关一个应激性肝损伤，是当前全球第一大慢性肝脏疾病非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病高发亲密相关疾病谱包含单纯性脂肪肝和由其演变脂肪性肝炎和肝硬化胰岛素抵抗（IR）作为首次损伤打击，贯通肝损伤一直，并与2型糖尿病相互影响IR是疾病慢性过程形成，及加速疾病进展关键原因之一非酒精

2、性脂肪性肝病的诊治第3页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohe- patitis NASH）是可逆由单纯性脂肪肝进展至肝硬化必要路径，大约10%15% NAFLD转变为 NASH，其中IR为疾病进展关键机制NAFLD病人肝癌发病率高于正常人明确参加NAFLD胰岛素抵抗关键机制，有效逆转疾病进展，是治疗NAFLD首要尽管减重效应难以在临床实践中得到重复，但当前改进生活方式减轻体重，仍为其治疗基础非酒精性脂肪性肝病的诊治第4页发病机制非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病的诊治第5页非酒精性脂肪性肝病NAFLD与IR非酒精性脂肪性肝病的诊治第6页非酒精性脂

3、肪性肝病大量热量摄入，脂肪组织内脂质积聚，胰岛素抵抗状态下发生与其相关高胰岛素血症，使白色脂肪组织分解不能有效抑制，血中游离脂肪酸（FFA）增加，抑制肝细胞对脂肪酸氧化，肝脏脂肪沉积肝脏FFA输入与氧化失衡，升高FFA经过：过氧化物酶体增殖物活化受体、细胞色素P450、肿瘤坏死因子及瘦素等，介导肝细胞损伤，反之又使FFA升高FFA可损伤肝细胞质、线粒体及溶酶体膜，增加肿瘤坏死因子等毒性，造成生物膜损伤，线粒体通透性增加，引发线粒体结构和功效异常，氧化应激甚至胰腺细胞、肝细胞凋亡，加重肝细胞变性坏死，炎性细胞浸润，加重IR和NASH非酒精性脂肪性肝病的诊治第7页非酒精性脂肪性肝病胰岛素抵抗可加紧

4、内脏脂肪组织脂解速率，结果进入肝脏门静脉游离脂肪酸（FFA）增多，加重肝脏损害和IRIR就是组织细胞对胰岛素敏感性和反应性降低，使机体糖代谢紊乱，表现为病人血糖及胰岛素升高非酒精性脂肪性肝病的诊治第8页非酒精性脂肪性肝病肠道菌群与IR非酒精性脂肪性肝病的诊治第9页非酒精性脂肪性肝病肠道为人体最大贮菌库和内毒素池，称为“ 特殊器官 ”；菌群大部聚于结肠，对宿主起着免疫保护、营养吸收、生物屏障及防癌抑癌作用研究发觉，高脂饮食可诱导大鼠肠道菌群过分生长，并伴细菌移位；肠粘膜通透性增加，致肠源性内毒素血症，诸炎症因子产生等，结果是菌群对机体有益作用翻转非酒精性脂肪性肝病的诊治第10页非酒精性脂肪性肝病

5、NASH伴肠道菌群紊乱，小肠细菌过分生长使肠粘膜通透性增加，使细菌产物尤其是革兰氏阴性杆菌产生脂多糖（LPS），经肠粘膜经过门静脉系统进入血液循环，并经过各种酶促反应及很多炎性因子（TNF-作用更主要）参加，抑制胰岛素底物磷酸化，损伤胰岛素信号传导，造成及加重IR，参加NASH进程；NASH病人肝功效受损，愈加重肠粘膜通透性，形成恶性循环研究证实，改变肠道菌群种类与丰度，对影响NAFLD进展含有主要作用，为新治疗思绪非酒精性脂肪性肝病的诊治第11页非酒精性脂肪性肝病临床证实，益生菌（微生物制剂）可经过调整肠道菌群，降低菌群失调发生率，改进肠道屏障功效，降低内毒素，影响胆固醇、维生素、氨基酸代谢

6、，促进上皮细胞黏蛋白及潘氏细胞 SlgA 分泌等路径，预防并改进NAFLD症状临床对照研究显示，服用益生菌6个月，体重、血糖、脂肪肝（炎症）、IR等指标显著改进，炎性因子 TNF-和干扰素-下降，肠道分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、多肽YY升高，糖代谢紊乱缓解，减轻了NAFLD对肝脏损害非酒精性脂肪性肝病的诊治第12页非酒精性脂肪性肝病肠道细胞与肠促胰素非酒精性脂肪性肝病的诊治第13页非酒精性脂肪性肝病20世纪60年代，McIntyre和Elrick等发觉，口服葡萄糖对胰岛素分泌促进作用显著高于静脉注射，这种效应被称作“肠促胰素效应”；该效应所产生胰岛素占进餐后所产胰岛素足量50%在NA

7、SH肠道微生态中，肠道内分泌细胞所产生肠促胰素，对IR发挥主要作用肠促胰素主要由胰高血糖素样肽-1（glucagon like pep-tide1 GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽组成，GLP-1 在2型糖尿病发生发展中起主要作用GLP-1是肠 - 胰岛素轴中主要肠促胰素，主要起源于肠道L细胞，其受体（GLP-1R）广泛存在于肝、胰、脑、心脏、肠、脂肪等组织非酒精性脂肪性肝病的诊治第14页非酒精性脂肪性肝病GLP-1与GLP-1R结合产生以下生理效应进食后刺激胰岛素分泌与释放，抑制胰高血糖素分泌；促进肝糖原合成促进胰腺细胞增值，并抑制其凋亡抑制胃排空，经过信号传递间接影响中枢神经系统产生饱食

8、感NASH较正常者GLP-1分泌下降（示其受损）,在肝脏与其受体结合，发挥类似胰岛素样作用，即促进肝糖原合成，抑制肝糖原输出，增加外周组织葡萄糖利用非酒精性脂肪性肝病的诊治第15页非酒精性脂肪性肝病肠道菌群与GLP-1或GLP-1R非酒精性脂肪性肝病的诊治第16页非酒精性脂肪性肝病GLP-1由肠道L细胞分泌，改变L细胞数量与功效能够影响GLP-1分泌肠道菌群与 L细胞主要存在于远端肠段；肠道有益菌影响肠道上皮细胞分泌与凋亡，并可能影响GLP-1分泌相对于人体基因组，肠道元基因组含有高度可塑性；肠道菌群可塑性可使其成为 NAFLD 治疗新靶点非酒精性脂肪性肝病的诊治第17页非酒精性脂肪性肝病饮食

9、中添加益生元可使远端肠道中双歧杆菌含量增加，增加膳食纤维发酵，促进结肠 L细胞分化，增加GLP-1分泌经过调整肠道菌群，调整肠道微生态平衡，降低毒素血症和系统性低炎症反应状态，调整GLP-1分泌，有利于NAFLD尤其是NASH防治脂肪细胞中存在GLP-1结合位点，可刺激脂肪组织中脂肪酸合成，经过对胃肠抑制作用降低食物中TG吸收，增加脂肪组织中TG降解非酒精性脂肪性肝病的诊治第18页非酒精性脂肪性肝病肥胖与脂肪肝非酒精性脂肪性肝病的诊治第19页非酒精性脂肪性肝病正常肝脏所含脂肪仅占体重4%7%，其中1/2为甘油三酯（TG），余为磷脂酰胆碱和胆固醇肝脏为脂肪酸合成TG场所，合成后TG与载脂蛋白结合

10、为脂蛋白（极低密度脂蛋白为主），释放入血肥胖者脂肪酸吸收多，合成多，继而释放入血极低密度脂蛋白增多，结果造成大量TG堆积于肝内，形成脂肪肝非酒精性脂肪性肝病的诊治第20页非酒精性脂肪性肝病近20年来，世界范围内脂肪肝尤其是NAFLD发病率不停上升，在我国更是快速升高当前，我国成人NAFLD患病率为15%33%，且呈低龄化，其中更具危害 NASH 和肝硬化分别占10% 20%和2%3%肥胖者中，NAFLD、NASH患病率分别为60%90%和26%49%；2 型糖尿病和高脂血症病人中NAFLD患病率分别为49% 87% 和 27% 92%；NAFLD已成为我国第一大肝病非酒精性脂肪性肝病的诊治第2

11、1页非酒精性脂肪性肝病 治 疗非酒精性脂肪性肝病的诊治第22页非酒精性脂肪性肝病研究显示，NAFLD与肥胖、2型糖尿病关系亲密NAFLD基础治疗包含控制饮食合理运动减轻体重（5%10%）其次方为药品治疗非酒精性脂肪性肝病的诊治第23页非酒精性脂肪性肝病胰高血糖素样肽临床应用非酒精性脂肪性肝病的诊治第24页非酒精性脂肪性肝病GLP-1作为一个肠源性激素，是在营养物质，尤其是碳水化合物刺激下方能释放入血，其促进胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性有对2型糖尿病（血糖控制不佳）病人输注GLP-1后显示，胰岛素和C肽水平显著升高，胰高血糖素下降，口服血糖4小时后恢复正常，继续输注，胰岛素水平不再升高，血糖

12、水平亦不再下降因为GLP-1半衰期很短（仅2分钟），限制了应用非酒精性脂肪性肝病的诊治第25页非酒精性脂肪性肝病GLP-1之于NAFLD除促进胰岛素分泌外，还可能激活MAPK（一组进化保守丝/苏氨酸蛋白激酶）路径，促进脂肪酸氧化和逆转肝细胞脂肪变性；还可能与拖延胃排空和增强自嗜作用相关当前，胰高血糖素样肽受体激动剂（GLP-1R）已进入临床应用艾塞那肽、利拉鲁肽GLP-1R可减轻体重、改进 IR 和糖代谢、降低肝脏脂肪积聚、增加组织中TG降解、显著减弱肝脏过氧化应激-炎症损伤、改进肝功效及其纤维化，缓解NAFLD向NASH和肝硬化转变非酒精性脂肪性肝病的诊治第26页非酒精性脂肪性肝病年5月，美

13、国 FDA 正式同意奥贝胆酸用于原发性胆汁性肝硬化治疗奥贝胆酸为半合成鹅去氧胆酸，是法尼醇 X 受体（farnesoid X receptor FXR）强效激动剂FXR一个细胞核激素受体，广泛分布于各种组织器官，尤其在小肠、肝脏等器官中高度表示；胆酸是FXR内源性配体，大量胆固醇转化为胆汁酸后，激活FXR，负反馈调整胆汁酸合成限速酶胆固醇7羟化酶活性，抑制胆汁酸深入合成非酒精性脂肪性肝病的诊治第27页非酒精性脂肪性肝病奥贝胆酸25mg，每日一次，共6周，研究治疗 2型糖尿病合并NAFLD病人，结果显示，胰岛素敏感性有所提升，谷丙转氨酶（ ALT ）、- 谷氨酰转肽酶（- GT）显著下降，而谷草

14、转氨酶（AST）无显著改变，但碱性磷酸酶（AKP）升高，TG下降显著奥贝胆酸25mg治疗NASH 2b 临床研究，中期（24W）肝脏纤维化、肝气球样变性、小叶炎症等病理指标已经有显著改进；体重及收缩压都有所下降非酒精性脂肪性肝病的诊治第28页非酒精性脂肪性肝病奥贝胆酸治疗12W后TG下降，但出现LDL-c以及TC显著升高，HDL-c显著下降，停药后均得以恢复或反弹为此，Intercept企业就奥贝胆酸对健康人血脂代谢影响进行研究，结果显示，用药14天或24天后，奥贝胆酸可降低健康人HDL-c 含量，升高LDL-c含量，但效应与剂量（分别采取5mg、10mg、25mg）无关23%出现瘙痒，或短期使用止痒药，或停用非酒精性脂肪性肝病的诊治第29页非酒精性脂肪性肝病小 结非酒精性脂肪性肝病的诊治第30页