临床流行病学研究设计类型

1、临床流行病学研究设计类型三峡大学医学院 邓 青第1页 1、研究对象基线差异大 2、研究过程非研究原因影响多 3、临床测量指标“软”指标多 4、科研实施难度大 5、医学伦理问题临床科研特点第2页研究方法 加拿大McMaster大学临床流行病学家所归纳，已取得国际上临床流行病学家公认。临床研究设计 design 测量 measurement评价 evaluationDME第3页 DME应用于临床医学要求正确地选择临床科研课题，进行科学研究设计；选择适当测量指标；从设计和测量角度对临床医学研究结果进行实事求是评价，以得出科学结论。第4页临床研究分类理论性（基础）研究及应用性研究。开创性研究与重复验证

2、性研究。 世间事物大量是重复，重复中也蕴育着创新，重复也是科学中一条主要标准，含有规律性、科学性事物是重复出现。追求一次性创新研究并贸然下结论而不进行重复验证是不科学而且也危险。第5页临床科研设计方案分类设计方案病因研究随机对照试验、前瞻性队列研究、病例对照研究临床疗效评定随机对照试验、本身前后对照、交叉试验研究诊疗试验评定与标准诊疗（金指标）对照预后和自然病程评定队列研究疾病在人群中定量分布横断面研究特殊病例描述和介绍病例汇报、病例分析第6页 设计是指对临床研究方法和观察方法设计，是临床科研实施主要依据，开始于任何临床科研之前。设计好与坏直接影响科研结果成败。 要不停提升临床科研水平，就必须

3、要强调科研设计主要性。 第7页临床科研是医院工作主要组成部分，是一个探索性和创造性劳动，也是攻克临床难题，提升医疗质量路径之一。在医学科学研究中，临床研究日益受到重视。相关对国家重点临床科研课题不完全评定，科研设计缺点率达30%，严重影响了临床科研质量和结果水平。为了提升临床科研质量，必须要做好临床科研设计。第8页1、明确研究目标，并提出研究假设2、设计研究方案3、选择研究对象4、确定研究原因、研究指标5、搜集资料6、整理和分析资料7、研究质量控制临床科研设计内容第9页标书或课题申请基本内容1、基本情况介绍 申请者本人背景材料，研究组梯队，人员组成合理性，时间能否确保等。2、立论依据（国内外研

4、究现实状况分析、应前景及意义） 研究课题新奇性、实用性，申请者对文件熟悉、掌握程度。 附主要参考文件及出处。第10页3、研究目标和内容 标书主要部分之一，可反应申请者思绪及课题科学性。 包含拟处理关键问题，项目创新之处，年度研究计划预期研究结果。 第11页4、研究方法、方案、技术路线和可行性分析 教授评审主要部分。包含：分组、对照、随机、盲法、样本数，入选标准、剔除标准、评定标准、观察指标，方法学问题，依据，特异性、敏感性、可靠性、先进性，使用仪器，方法步骤清楚，质量控制办法。要求详细、明嘹、准确。第12页5、已具备条件（研究基础）申请者优势，业务或研究简历，近期发表相关论文，取得学术奖励及本

5、项目中所负担任务；试验设备（硬件），缺乏试验条件和拟处理路径。注意讲透，但必须实事求是。第13页6、经费预算科研业务费、试验材料费、仪器设备费、试验室改装费、项目组织实施费；预算合理、切合实际。7、其它 正负担其它研究项目，推荐意见，查新汇报，合作单位及分工，单位承诺等。 注意标书针对性，合作方式。第14页（一）题目1、题目不宜太大 2、字数不能太多（20 ）3、有特色，醒目 4、言简意明（突出“三要素”）（二）前言说明选题背景和研究目，突出主题依据、研究现状、创新点及研究价值意义。临床科研设计内容及注意事项第15页 （三）研究对象与方法1、选择研究对象（1）依据研究目标选择对应研究对象。（2

6、）纳入研究标准或纳入研究基线必须清楚，确保代表性。（病人或正常人群？怎样选择？什么方法选择?）代表性：纳入时间、地点、医院、人群 （性别、年纪、健康情况、病情）（3）纳入病人诊疗标准（4）排除研究标准第16页 2、选择研究方法 （1）依据研究目标选择恰当研究方法 （2）分组方法与设置对照组 （3）测量方法：问询调查、体检、 试验室检验、特殊检验等 （4）测量质量控制 统一方法、人员、试剂及判定标准 重复测量 （5）资料统计学处理方法 资料汇总、分组、划记方法，统计学处理方法。第17页（四）样本量估算：可用公式或查表法预计，详细参数起源: （1）查文件 （2）预试验 （3）人为要求： “”普通指

7、定0.05或0.01， “”普通指定0.1或0.2。第18页（五）预测分析1、从设计目标出发，预测可能得出结果或结论，尤其要突出创新点。2、与文件比较，突出本研究科学性与实用性及可行性。3、预测可能风险，本研究可能存在不足之处？能够采取应对办法。第19页几个惯用临床科研设计方案第20页一、病例汇报（一）概念是针对临床实践中某一个或某一几个特殊病例或个别现象进行探讨，是对个别或几个罕见或少见病例病情、诊疗及治疗中特殊情况或经验教训进行报道。特殊病例发觉往往是临床医学新知识产生起点，它能够提供许多有价值医学信息，而且是不可低估价值。第21页病例汇报至今仍是研究临床医学主要方法之一，据统计，国外评分

8、医学期刊，大约20%30%原著中登载10例以下病例报道，尤其是以人类新发生疾病或临床事件首例汇报。许多疾病首次认识都是经过病例汇报形式。第22页（二）个案汇报内容病例汇报通常首先选择含有特殊临床价值病例作为研究对象，全方面介绍该病例发生、发展与自然转归，以及疾病诊疗、判别诊疗和治疗情况，寻找各种影响原因，然后制订可行性诊治方案，忠实记载医疗经过，并评定疗效。 第23页（三）个案汇报条件个案汇报案例最突出特点是新、稀、奇、特。1、前所未有或罕见独特病例：“右心原发性恶性肿瘤1例”。2、两种或各种疾病（或症候群）见于同一病例。3、某疾病诊疗或治疗创新疾病：“手术治疗非特异性心包炎1例”。第24页4

9、、某病例病程发展出乎意料：如“急性淋巴细胞白血病存活以上1例汇报”，“妊娠22年后继发绒癌1例汇报”。5、常见疾病异常现象，出现特殊临床表现及病程发展特殊病例：“肺癌眼部转移2例汇报”，“残角子宫妊娠破裂1例汇报”。6、不经典或少见复杂疾病临床误诊或误治病例：“肺癌臂丛神经损害误诊为神经要型颈椎病2例汇报”，“全身淀粉样变误诊为慢性肾炎尿毒症1例汇报”。第25页（四）个案汇报撰写要求个案汇报要突出短小、真实、新意特点。汇报所表示病情、病程、诊疗方法、转归等一定要实事求是，不得随意“加工”或“改造”。汇报中应写明提供完整个人资料：患者年纪、性别、职业、民族、籍贯、主诉、现病史、既往史。体格检验、

10、试验室检验、特殊检验（使用仪器和设备） 、临床诊疗（诊疗依据）和治疗经过等。第26页（五）个案汇报缺点因为病例汇报是高度选择研究对象，所以极易发生偏倚，尤其是关于治疗成功个案报道，因作者本人和杂志编辑都不愿汇报治疗无效病例；所以有时汇报两个罕见临床事件即使被认为有生物学意义，而实际通常也可能是机遇所造成。所以对病例汇报结论要有正确估价。病例汇报在研究中意义是为深入临床研究提供线索，而不能用于论证科研假设。第27页二、病例分析（一）概念病例分析是对一组（几例、几十例、百例或千例等）相同疾病临床资料进行整理、统计、分析并总结得出汇报。病例分析研究曾经是临床医生主要研究伎俩，其发表文章曾经也是临床医

11、学刊物主要内容。第28页 病例分析研究性质：属于回顾性研究范围，是利用已经有资料分析，为临床诊治研究提供信息。病例分析研究内容：病例组成、诊疗标准、治疗方法、主要特点及统计分析。 病例分析研究缺点：统计不完善、偏性较大、可比性差、重病者较为集中、没有对照组、缺乏标准化。 病例分析研究步骤：确定病例是否值得分析总结、了解该题在近期内主要文件、阅读主要病历、制订分析计划。第29页不足：病例分析并无严格科研设计，并不做样本含量预计，没有适当对照，且为回顾性研究，所以在下结论和推论时应持慎重态度。第30页三、临床试验（clinical trial） 临床试验又称治疗试验。是用于判定药品或疗法是否安全和

12、有效医学研究，严格设计并认真实施临床试验是发觉有效药品或疗法最快和最安全路径。临床试验依据设置对照组方式不一样有各种设计方案。第31页临床试验特点是：以人为试验对象对干预办法进行前瞻性追踪研究整个试验过程易受多个原因影响，致使试验结果造成偏倚试验病例需要一定时间积累主要目标是：寻找有发展前景新疗法或新药确定新疗法是否给人带来好处第32页随机 Randomization 对照 Control 盲法 Blinding伦理、依从性、失访等（一） 设计基本标准第33页1、随机随机抽样 随机分组总体 样本 （研究对象） 试验组对照组 效果评价增加可比性第34页2、对照有比较才有判别 抵消非试验原因干扰和

13、影响空白对照对照组不给予任何处理抚慰剂对照对照组使用与考评药品在外形、颜色、气味等方面相同但不含有效作用成份制剂标准对照与当前临床上公认、效果必定标准疗法作比较第35页3、盲法为了防止研究者或研究对象人为主观原因对研究结果影响单盲 双盲 三盲研究对象 研究对象研究人员 研究对象研究人员资料搜集者软指标、疾病有自愈趋势第36页什么是双盲临床对照试验？临床试验中受试者、研究者、参加疗效和安全性评价医务人员都不知道治疗分配程序，并在整个试验过程中不知道病人接收是何种处理（试验药或对照药），从而防止他们对试验结果人为干扰。国家药品监督管理局新药审批方法中要求：化学药品中第一、二、三类药品；五类药品中需

14、延长用药周期和/或增加剂量，等，都需要采取双盲设计。第37页双盲临床对照试验实施盲法应自始至终贯通整个试验之中，从分配病人入组，研究者对病人观察治疗，登记病例观察表，研究人员对病人疗效和安全性评价，监视员检验，数据录入计算机和管理，直至统计分析，都需保持盲态。在统计分析结束后才能在监视下揭盲。在这以前任何非要求情况所致盲底泄露，称为破盲。第38页（1）编码一个新药临床试验，采取多中心(Multi-center)随机平行对照设计(Parallel Group Design)，试验药与对照药在外观（形状、大小、颜色等）、剂型与使用方法上完全相同。处理编码是按随机数字进行。第39页（2）应急信件在双

15、盲试验中，受试者和研究者都不知道入组病人使用是何种药品。万一病人发生紧急情况或需要抢救，怎么办？为每个编盲号设置一个应急信件。信件是密封，内有药品名称。或一个类似于开奖目标纸片，一旦打开，将无法恢复原状。第40页 （3）全部病例盲底整个试验全部编码及分组结果，称为整个试验盲底，普通交由药品检验人员，或主要研究者，或生物统计学家保管。它仅作为文件保管，不得随便开阅。关于统计分析结果，研究者和统计学家并不详细知道每一病例接收是何种药品。第41页 （4）紧急情况个别病例揭盲要求（5） 破盲情况监测和汇报（6） 双盲试验失效要求：应急信件拆阅率超出15%。（7）盲法试验汇报参考文件：凌静萍等. 双盲临

16、床试验实施. 中国卫生统计，1999，16（6）：372-374第42页为评价甲药疗效，将惯用药进行包装作对照，其外型、剂量、给药路径与甲药一样，只是甲、乙药编号不一样。该研究特点是什么？某广告说用某药品治疗100例某病病人，其中98例痊愈，治愈率达98%。评价此结论第43页（二）临床试验研究类型第44页总体确定适宜纳入试验对象对照组得出试验结果试验组选择统计分析方法进行统计分析统计和专业结论要求纳入标准和排除标准按随机化标准分配试验对象确定样本含量预防测量性偏倚办法，如防止干扰、沾染，采取盲法，增强依从性临床试验框图预防选择性偏倚办法预计并分析混杂性偏倚第45页(1) 随机对照试验（RCT）

17、研究对象 符合标准研究对象 （合格对象）对照 办法试验 办法随机分组 特点 前瞻性研究 随机化分组 论证强度高存在问题 医德问题 依从性 研究周期长有效无效有效无效试验组对照组第46页(2) 非随机对照试验（n-RCT）研究对象 符合标准研究对象 （合格对象）对照 办法试验 办法非随机分组 特点 可操作性强 易取得样本 可比性差 论证强度低有效无效有效无效试验组对照组第47页(3) 本身前后对照试验研究 对象合格 对象 处理处理洗 脱 期特点 适合用于慢性复发性疾病研究 消除个体差异对象均可接收处理 轻易搜集研究对象 有洗脱期 受疾病所处阶段影响第48页(4) 交叉试验合格 对象 处 理 试验

18、组 1试验组 2洗脱期处 理 处 理 处 理 特点 随机化分组 所需样本少 论证强度高有对象不能完成全程研究 实施复杂 受症状影响第49页为评价某药治疗消化性溃疡效果，在甲医院随机抽取符合纳入标准200例病人作试验组，又在乙医院随机抽取100例符合纳入标准者作对照。该研究属于什么研究？第50页临床试验普通设计步骤确定处理原因确定观察指标确定试验对象及其数量纳入标准与排除标准依从性样本含量确定临床试验分组方法随机化分组分层随机分组和分段随机分组试验中盲法选择适合设计类型第51页四、病例对照研究病例对照研究（case-control study）也称回顾性研究(retrospective stud

19、y)，它是选择患有与未患有某种疾病人群分别为病例组和对照组，调查两组人群过去暴露于某种或一些可能危险原因百分比，判断暴露原因是否与该疾病相关联及其关联程度大小一个观察性研究方法。第52页暴露（expose）：是指曾经接触过某种原因或已具备某种特征。危险原因（risk factor）：或称危险因子、流行因子。是指影响人群发病率高低内外环境原因。第53页病例对照暴露未暴露暴露未暴露现在过去第54页1、属观察性研究方法。客观描述病例对照暴露某原因情况，不给予任何人为干预。2、是由“果”找“因”研究。3、详细研究时需要设置对照。4、难以证实研究原因与疾病间因果联络。病例对照研究特点第55页（一）探索疾

20、病可疑危险原因；（二）建立和检验病因假设；（三）提供深入研究线索。病例对照研究用途第56页优 点1、尤其适合用于罕见病研究；2、方法较为省钱省力，轻易组织，所需样本含量少；3、可在短期内取得初步结果；4、可现时调查各种可能致病原因。 第57页缺 点1、该研究轻易产生选择偏倚和信息偏倚；2、不适合用于研究人群中暴露率较低原因3、混杂原因难以控制；4、不能计算发病率、死亡率、相对危险度；不能确定疾病与研究原因因果关系。第58页五、队列研究队列研究（cohort study），又称定群研究、前瞻性研究（prospective study）、发病率研究（incidence study）、随访研究（fo

21、llow-up study）。它是先选定暴露与未暴露某原因两组人群，追踪其各自发病结局，并比较两组发病结局差异，从而判定暴露原因与发病有没有因果关系及关系程度大小一个观察性研究方法。第59页病例非病人暴露未暴露未来现在病例非病人第60页（一）验证病因假设；（二）描述疾病自然史；（三）评价自发预防效果。队列研究用途第61页1、属于观察性研究方法。2、需要设置对照。3、观察方向是由“因”到“果”。4、能确切证实暴露与疾病因果关系。队列研究特点第62页优点1、不适用队列人群中发病率低疾病研究；2、轻易产生失访，使获取资料不完整；3、设计要求较高，实施难度较大，费用较高，研究时间较长；4、每次只能研究一个或一组暴露原因，效率较低。第63页缺点1、不适用队列人群中发病率低疾病研究；2、轻易产生失访，使获取资料不完整；3、设计要求较高，实施难度较大，费用较高，研究时间较长；4、每次只能研究一个或一组暴露原因，效率较低。第64页六、筛检与诊疗试验筛检(筛查，screening)：利用快速、简便试验、检验或其它伎俩，从表面健康人群中发觉那些未被识别可疑病人或有缺点者方法。它是一个初步检验，不是对所患疾病作出诊疗。筛检阳性者还需要深入就医，方便作出正确诊疗和必要治疗。第65页诊疗(diagnosis)：在筛检试验基础上对可疑或