临床科研中偏倚的控制

1、 第八章 临床科研中偏倚控制 Control of Bias in Clinical Research卫 生 系黄民主 教授1第1页 第一节 概述 在流行病学研究中因为： 使用方法不一样 测量结果 存在差异 使 与 （即出现误差） 各种原因影响 事物真实情况 造成错误结论 必须认识、预计和排除各种误差。 常见误差有两种： 一、随机误差是由各种无法控制原因引发一类表 现不恒定、随机改变误差。2第2页 随机误差是不可防止，但可经过： 降低研究对象间个体差异 选取适当样本量 使其减小到 要求恰当和错误允许范围 可接收范 科学设计 围内 统计学方法计算和 量化二、系统误差（偏倚 ） 对群体某一特征做一

2、次测量 所得均值与 或 总体间真实 对某一个体某一特征做屡次测量 性产生误差 3第3页 偏倚指在流行病学研究中样本人群所侧得某变量值系统地偏离了目标人群中该变量真实值，使研究结果（推论结果）与真实情况之间出现偏差，造成错误结果和结论。 不一样类型流行病学研究方法，可能产生偏倚各有其特殊起源和种类，普通分三大类： 选择偏倚主要发生在设计阶段 信息偏倚主要发生在实施阶段 混杂偏倚主要发生在研究设计或资料分析阶段 4第4页 第二节 选择偏倚 选择偏倚指选入研究对象与未选入者之间，出现了一些特征上差异，从而造成研究结果偏离真实情况。 研究设计阶段（主要） 产生于 资料搜集过程中失访或者是无应答 病因研

3、究 常见于 临床防治试验一、选择偏倚种类 选择偏倚种类很多，常见有：5第5页1、入院率偏倚（admission rate bias）又称伯克森偏倚（berksons bias） 指在利用医院就诊或者住院病人作为研究对象时，因为入院率不一样而造成系统误差。 行业性医院、专科医院只收本行业、本专科病人 如 疾病严重程度不一样，就医条件不一样 造成在人群根本不存在联络而在医院选择研究对象时，可能会出现两个变量间虚假联络。6第6页比如，某研究者要研究皮肤癌与高血压关系。表1 小区人群中皮肤癌、外伤和高血压患病分布情况 皮肤癌 外伤 累计 有高血压 750 750 1500 无高血压 4250 4250

4、 8500 累计 5000 5000 10000从表1中可知皮肤癌与高血压之间并无联络（OR=1）。7第7页但假如以小区某所医院为基础搜集病例，假设皮肤癌、外伤入院率分别为60和25，同时伴有高血压者入院率为40时，从该小区某医院随机抽取皮肤癌患者和外伤患者进行同一研究时，依据不一样住院率计算住院人数：详细见表2。皮肤癌住院而且伴有高血压人数：（75060）+【（750-75060）40】570外伤住院伴有高血压人数：（75025）+【（750-75025）40】413皮肤癌住院但不伴有高血压人数：（5000-750）602550外伤住院但不伴有高血压人数：（5000-750）251063 8

5、第8页表2 某医院皮肤癌、外伤及高血压患者分布情况 皮肤癌 外伤 累计 有高血压 570 413 983 无高血压 2550 1063 3613 累计 3120 1476 4596计算皮肤癌与高血压关联强度OR值=0.575,高血压是皮肤癌保护原因(OR1),为虚假联络.所以，在医院选择研究对象时应预防这种偏倚产生。9第9页2、现患病例-新病例偏倚（prevalence-incidence bias）又称奈曼偏倚（Neyman bias） 在研究中选择现患病例为研究对象时，因为他们与新病例在一些特征或者行为上差异，而造成研究结果偏倚。 在病例对照研究中病例，往往选取现患病例为研究对象，而不包含

6、死亡病例和病程短、轻型、不经典病例，造成现患病例与新病例之间存在差异（即报道患病率低于实际发病率差异）。3、无应答偏倚（non-respondent bias） 研究对象对研究内容产生不一样反应而造成偏倚。 10第10页 失访是无应答另一个表现形式。失访在队列研究中很轻易发生。 判断无应答是否造成偏倚，可依据无应答者在疾病暴露方面特征与应答者是否有区分来判断，假如二者有差异，则产生了无应答偏倚。 无应答偏倚可在各种研究中产生，尤其是对敏感问题调查中（如问询性病史）。 在研究汇报中必须说明应答率，并评价其对结果可能造成影响。一项研究中应答率应到达90%以上，假如应答率很低，需作专题调查，查明原因

7、。11第11页4、检出征候偏倚（detection signal bias） 征候是指在疾病和暴露原因之外存在着一个原因，即一个临床症状或体征。该征候不是疾病危险原因。 某原因如能引发或促进某征候出现，使患者所以而去就医，提升了该病检出机会，使人误认为某原因与该病有因果联络，这种虚假联络造成偏倚称检出征候偏倚。 如：有些人研究子宫内膜癌与服用雌激素相关是虚假联络。 12第12页 子宫内膜癌与雌激素病例对照研究 服用雌激素 病例 对照 有 54 29 无 40 159 累计 94 188 OR=7.40在研究设计中为防止检出征候偏倚，应对观察对象进入研究条件加以限制，使病例组和对照组间主要非研究

8、原因特征保持一致。13第13页5、志愿者偏倚（volunteer bias） 这类偏倚经常出现在试验性研究中。普通志愿者与非志愿者在关心试验程度、配合试验、关心健康程度以及生活习惯等方面都有差异。若将志愿者选作观察对象，而非志愿者落选，这么研究结果大多存在选择偏倚，这种偏倚称为志愿者偏倚。6、排除偏倚（exclusive bias） 在确定研究对象时，没有按对等标准或标准自观察组或对照组中排除一些研究对象，造成原因与疾病之间联络错误预计。 乳腺癌组（有高血压）服利血平 错误预计利血平 与乳腺癌相关 对照组（无高血压）未服利血平14第14页7、时间效应偏倚（time effect bias） 许

9、多疾病，如慢性疾病，从接触暴露原因到发病需要很长时间 ，在这段时间内实际上这些人有暴露史但没有出现临床症状、体征或未能用现有检验伎俩发觉疾病病人，而常被错误划入健康组或对照组，所产生系统误差成为时间效应偏倚。 比如：一些遗传性疾病未到达外显年纪时，临床表现是正常，这么研究对象被纳入健康对照组，常会造成研究结果预计过低。 15第15页8、易感性偏倚（健康工人效应） 暴露于同一个危险原因不一样人易感性可能不一样： 高易感人可能主动防止继续暴露 低易感人可能不在意暴露 9、非同期对照偏倚(non contemporary bias)： 若研究中使用了不一样期病例作为对照，它们之间不可比性就会产生系统

10、误差。比如，当前用口服红霉素治疗猩红热，其治愈率优于40年前青霉素等综合治疗，并发症也极少。 16第16页二、选择偏倚控制1、设计阶段 采取严格科学研究设计 设计方案及研究方法选择。 从设计之初就要考虑到各个步骤可能出现偏倚，预防、降低其发生。 严格限定纳入与排除标准 有严格、明确标准与标准。 病例入选标准17第17页 不患所研究疾病且有暴露研究原因可能 对照入选标准 不患与研究原因相关其它病 可比：一些特征与病例组可比等2、实施阶段 严格按照设计计划要求进行，纳入和排除研究对象标准在试验组和对照组保持一致，尽可能提升应答率。18第18页3、分析阶段 如无应答率或失访率大于10%，应对无应答者

11、进行随机抽样调查，与应答者进行比较，预计无应答偏倚对结果影响程度。假如影响程度大，对结论应持慎重态度。 在分析过程中，还可采取适当统计分析方法，对偏倚进行控制。对危险原因预计还可用多原因进行分析。19第19页 第三节 信息偏倚 信息偏倚（information bias）又称观察偏倚（observation bias）。 在搜集资料阶段对各比较组所采取观察或测量方法不一致，使各组所取得信息存在系统误差。 研究对象 来自 研究者 仪器、设备、方法 表现是：使研究对象某种特征被错误分类 暴露者错误地认为非暴露者 如 患者错误地认为非患者20第20页一、信息偏倚种类1、回想偏倚（recall bia

12、s） 研究对象在回想过去情况时，因为在准确性和完整性上差异所致系统误差。 产生原因： 对以往事件或原因被遗忘 记忆不清 研究对象 对事件（原因）关心程度不一样 准确性有 由其配偶、儿女等回答 所不一样 问询技巧、调查技术、调查 问卷提问方式不妥21第21页2、汇报偏倚（reporting bias） 研究对象因某种原因有意夸大或缩小一些信息而造成偏倚。 3、测量偏倚（measurement bias） 指对研究所需指标、数据进行测定、测量时所产生偏倚。 不准确 如仪器、设备、方法、试剂 不统一 使测量结果偏离真值 不一致 调查表设计不科学、统计不完整、调查工作者不认真，造成不准确信息。22第2

13、2页4、调查者偏倚（interviewer bias） 因为研究者倾向于发觉一些阳性结果，建立或验证一些病因关系。所以，在研究中研究者经常尽可能去发觉或诱导研究对象提供所需要信息，使得调查结果偏离真实情况而产生误差。 病例组诱导 比如对 产生虚假结论 对照组不诱导 又如：研究者已知研究对象对研究原因暴露情况，怀疑已经患了某病，主观上倾向于应出现某种阳性结果，在作诊疗分析时，倾向于自己判断。 试验组、暴露组细致检验 如对 使研究结果出现偏差 对照组、非暴露组则不然 这么就高估了暴露原因对疾病作用。23第23页5、错分偏倚（misclassification bias） 在暴露测量或疾病判断测量中

14、，因为测量标准和诊疗标准不统一，使得暴露或疾病状态判断出现了不一样程度错分而造成偏倚称为错分偏倚。 如诊疗试验或测定仪器、方法都有一定灵敏度和特异度，二者不可能都是100%，必定会产生一些假阳性（误诊）、假阴性（漏诊）错误。这么就会将原来是病人诊疗为非病人而分入健康对照组；把原来不是病人误诊为病人而分入病例组。这就出现了错分现象。 错分偏倚在病例对照研究或队列研究中都可能发生。既可发生在对疾病判断中，又可发生在对暴露状态判断中。24第24页二、信息偏倚控制 1、正确应用资料搜集伎俩、加强质量控制 调查表、问询、体检、统计等 包含 统一标准、统一方法等2、尽可能采取盲法：使信息偏倚降低到最低程度

15、主要方法。 如双盲：研究者与研究对象对分组情况及相关内容均不知道，可防止汇报偏倚和调查者偏倚。25第25页3、尽可能采取客观指标信息 试验室检验结果 应用 诊疗统计 作为信息起源 健康体检4、防止回想偏倚5、资料校正方法 依据调查所得资料取得某种信息灵敏度和特异度可将含有信息偏倚资料给予校正（详细见相关书籍）。26第26页 第四节 混杂偏倚一、基本概念 混杂偏倚（confounding bias）在流行病学研究中，在评价研究原因和疾病之间关联时，因为一个（多个）潜在混杂原因影响，从而歪曲（低估或高估）了研究原因与疾病之间真正联络，称为混杂偏倚。 混杂原因（confounding factor）

16、（混杂因子、外来原因）指与研究原因和研究疾病都有关，如在比较人群组中分布不均，可掩盖或夸大原因与疾病之间真正联络原因。27第27页 混杂原因必须具备三个特征： 必须是所研究疾病独立危险原因； 必须与所研究暴露原因存在统计学联络； 不应是研究原因与研究疾病因果链上中间变量； 如吸烟与肺癌关系病例对照研究，如年纪在两组分布不均，可造成对吸烟与肺癌关系错误预计。 吸烟E D疾病（肺癌） 年纪F28第28页二、混杂偏倚判断 是否存在混杂原因及混杂偏倚方向与程度可经过研究原因与研究疾病效应预计值（cRR或cOR）及排除掉该原因可能混杂作用后效应预计值aRR（f）或aOR（f）给予测量。 cRR-aRR（

17、f） 混杂偏倚= 值大小反应是 aRR（f） 混杂偏倚大小若值=0，为无混杂 0，为正值，为正混杂偏倚：表示混杂因子夸大了暴露因 素与疾病关联。 0，为负值，为负混杂偏倚：表示混杂因子存在使暴露 原因与疾病关联强度被低 估了。29第29页判断混杂因子能够结合专业知识从以下两个方面入手；（1）常见人口统计学指标（2）除暴露原因以外其它病因原因或危险原因。在研究中结合基础研究、临床研究等相关知识，来考虑一些原因作用。 30第30页三、混杂偏倚控制1、限制（restriction） 是对纳入研究对象限制在特定客观标准范围内，降低彼此间差异，有利于对观察原因作出正确结论。 2、匹配（matching）

18、 指在为指示研究对象选择对照时，使其针对一个或多个潜在混杂原因与指示研究对象相同或靠近，从而消除混杂原因对研究结果影响。 使暴露队列与非暴露队列混杂原因频率相同匹配 使病例组与对照组可比31第31页 个体匹配是为每一个研究对象依据要控制 混杂原因配上一个或多个对照 匹配分 成组匹配是为一组研究对象配上一个潜在 （频数匹配） 混杂原因频率相同对照组 匹配目标：消除混杂作用，提升研究效率 缺点：同时掉失了对这一原因进行分析机会，造成信息丢失，低估暴露对疾病作用。 研究原因不能作为匹配条件，不然就不能得到研究原因在比较组差异，出现这种情况又称为匹配过分（over-matching）。 32第32页3、随机化（randomization）：惯用于试验性研究 指用随机化标准使研究对象以等同机率被分配到各处处理组中，使潜在混杂原因在各组间分布均衡。 简单随机分配 随机分