临床试验诊断试验

1、临床试验 Clinical trial 卫生统计学教研室第1页2任何在人体（病人或健康志愿者）上进行药品系统性研究，以证实或揭示试验药品作用、不良反应及（或）试验药品吸收、分布、代谢和排泄，目标是确定药品疗效和安全性。什么是临床试验其它临床试验：如治疗方法、诊疗技术等。第2页临床试验特点以人为试验对象，需要注意心理、伦理问题，必须要病人知情同意易受多个原因影响，试验结果有偏倚试验病例需要一定时间积累3第3页知情同意书(Informed Consent Form)是每位受试者自愿参加试验文件证实。研究者须向受试者说明试验性质、目标、可能受益和危险、以及权利和义务等，使受试者充分了解后表示其同意。

2、(语言要通俗,对于不良反应要充分说明)4第4页伦理委员会（Ethics Committee）由医学专业人员、法律教授及非医务人员组成独立组织，其职责为核查临床试验方案是否合乎伦理，确保受试者安全、健康和权益。委员会组成和一切活动不受临床试验组织和实施者干扰或影响。 5第5页伦理委员会(续)试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署同意意见后方能实施。在试验进行期间，试验方案任何修改均应经伦理委员会同意后方能执行；试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会汇报。6第6页一、临床试验设计注意事项(一)设置合理对照抚慰剂对照应用条件(二)对照实施：盲法(三)防止医生主观偏见(四)基线不均衡处

3、理加入协变量、利用多元统计分析方法7第7页分期：药品研发是一个逻辑性强、试验步骤明确过程，早期小规模研究获取信息用于支持规模更大、目标性更强后续研究。国家药品注册管理方法要求，临床试验分为、 期，各期临床试验目标和设计是不一样。二、临床试验分期8第8页I期：在健康志愿者中进行，主要考查人体对新药耐受程度和药代动力学，为制订给药方案提供依据，20-30例。II期：在病人中进行随机对照试验，对药品有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，试验组不少于100例。二、临床试验分期9第9页III期：验证性研究，扩大多中心临床试验，深入考查药品有效性和安全性，试验组不少于300例。IV期：上市后监测，

4、考查疗效和不良反应，注意罕见不良反应，不少于例。二、临床试验分期10第10页I 期临床试验中初始剂量确定假如已经有些人体试验数据，由有经验临床药理研究人员和临床医生共同确定。假如没有些人体试验数据，可依据动物试验剂量预计预测剂量，以不超出预测剂量1/10作为人体试验初始剂量，并以此确定几个剂量级别和最大剂量。11第11页I 期临床试验终止试验标准假如在剂量递增过程中出现不良反应，终止试验试验至最大剂量仍无不良反应，可终止试验注：每名受试者只能接收一个试验剂量，不得对同一受试者进行剂量递增试验12第12页I 期临床试验中注意事项受试者住院医务人员严密观察准备抢救药品采取灵敏、稳定检测技术试验人员

5、需采取统一标准观察和测量13第13页防止人为原因对试验结果干扰；在新药临床研究中惯用，目标是控制试验过程中以及对结果进行解释时产生有意或无意偏倚。 盲法(blinding)14第14页开放试验（open trial）：研究者和受试对象均知道受试对象接收何种处理；单盲试验（single-blind trial）：研究者和受试对象二者之一知道受试对象接收何种处理；双盲试验（double-blind trial）：研究者和受试对象均不知道受试对象接收何种处理，包含统计人员。盲法分类15第15页双盲临床试验实施1.随机化分组编码又称盲底，是采取随机化方法得到受试者分组情况。生成随机数需定义随机数种子，

6、方便随机数重现盲底普通以文件形式密封保留16第16页2.试验药品准备申办者按照试验研究设计方案为每个受试者准备所使用药品。准备补充剂量多出药品回收17双盲临床试验实施第17页3. 应急信件(emergency envelope)为确保受试者安全，为每个受试者准备一个应急信件，内容为该编号受试者组别及用药情况。仅在受试者发生严重不良反应、需紧急抢救时拆阅一旦被拆阅，该编号病例将中止试验18双盲临床试验实施第18页4.药品分配编盲由不参加临床试验人员依据已产生随机数对试验用药进行分配编码过程称为药品编盲。在药品监管部门人员监督下实施19双盲临床试验实施第19页5.盲底保留盲底通常包含两部分第一次揭

7、盲：病人分组(A或B)，种子数，分层原因等信息第二次揭盲：各组服用是试验药还是对照药一式两份密封文件，申办者和主要研究者保留20双盲临床试验实施第20页6. 揭盲双盲临床试验通常采取二次揭盲方法。数据锁定后进行第一次揭盲试验总结会上进行二次揭盲紧急情况下拆阅应急信件，称为破盲21双盲临床试验实施第21页7. 双盲试验终止和失效全部盲底泄露，或者破盲超出20视为该临床试验失效，需重新进行新试验。22双盲临床试验实施第22页8. 盲底生成和药品分装汇报文件作为临床试验文件之一，上述过程应书写成文件形式保留。23双盲临床试验实施第23页双盲试验注意事项和技巧1.编码补充量在编码过程中需留有一定补充量

8、以备不时之需,从两方面进行：(1)多编一些试验用药号，并备好对应试验用药和应急信件。(2)在每个用药编号中多放置20%药量24第24页2.双模拟技术(double dummy)为试验药与对照药各准备一个抚慰剂，以到达试验组与对照组在用药外观与给药方法上一致。注：使用抚慰剂试验不一定就是抚慰剂对照试验。25双盲试验注意事项和技巧第25页开瑞坦试验双模拟 息斯敏组 克敏能组 A药：息斯敏 A药：开瑞坦 B药：开瑞坦样 B药：息斯敏样 抚慰剂 抚慰剂 26第26页双盲试验注意事项和技巧3.胶囊技巧当无法制作抚慰剂时，将试验药与对照药装入外形相同胶囊中以到达双盲目。需注意问题：(1)胶囊技巧可能改变药

9、代动力学或药效学 参数。(2)需告诫相关参试人员不可打开胶囊探视27第27页4.基础治疗当对病人仅使用抚慰剂而不给予有效治疗不妥时，可考虑对全部受试者采取一个标准治疗药品，称为基础治疗，该治疗含有一定疗效和安全性。28双盲试验注意事项和技巧第28页5. 结果搜集和管理在双盲试验实施过程中，要注意临床结果及时搜集和管理，防止因各项指标差异显著而是研究者或受试者推测出分组情况，造成破盲。29双盲试验注意事项和技巧第29页双盲试验困难伦理问题不能进行双盲：链霉素治疗肺结核，不能对对照行屡次注射不可行：手术与化疗效果比较药品反应对双盲有时有影响塞尼可最常见不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便3

10、0第30页第五章 临床试验设计方案平行组设计(parallel group design)交叉设计(cross-over design)成组序贯设计(group sequential design)动态设计(adaptive design)31第31页平行组设计例5-2：经初步研究，发觉某中药对脂肪肝有治疗作用，为了验证该药品疗效，拟进行随机、双盲、抚慰剂平行对照多中心临床试验。32第32页试验仅考虑一个处理原因，该原因有多个水平，受试对象随机分配到各个水平组进行试验。可设多个试验组(不一样剂量)三臂试验(three-arm trial)33平行组设计第33页阳性对照试验目标探讨试验组作用是否

11、优于阳性对照组，称为优效性试验。试验组作用是否不比阳性对照组差(相同或不劣于阳性对照)，称为等效或非劣效试验。抚慰剂对照须进行优效性试验。34第34页非劣效性/优效性检验样本含量预计1、定量指标(正态分布)2、二分类指标35第35页非劣效性/等效性/优效性检验非劣效性劣效等效性 优效性 非劣效性界值 优效性界值 等效性界值 等效性界值036第36页表1 不一样试验类型检验假设 试验类型 无效假设备选假设 非劣效性H0：T-C-Ha：T-C-等效性H10：T-C-H1a：T-C-H20：T-CH2a：T-C0临床优效性H0：T-C Ha：T-C 37第37页非劣效性/优效性检验假设检验方法1、定

12、量指标单侧 t 检验 、可信区间2、二分类指标单侧 u 检验 、可信区间38第38页交叉设计例5-11 有A、B两种方法能够治疗儿童哮喘病，现欲比较两种方法效果，以最大呼气峰流速(PEF)值为主要治疗指标，拟让每个受试对象均接收A和B两种治疗，该怎样设计试验？39第39页试验进程：样本量预计：比平行组设计少二分之一注：选择计算结果与要求例数中较大者作为最终样本例数；如存在基线数据则需加以考虑。（时期1）（时期2）准备阶段处理A去除处理B（去除）40交叉设计第40页表2 服用两种药品后患者睡眠时间（小时） 病人编号 次序 时期1 时期2 1AB6.40.52AB3.43.0239BA7.10.5

13、240BA1.22.241第41页交叉设计随机化方法：与平行组设计相同分析内容：处理组间效应分析、阶段效应分析、受试对象个体间效应分析和延滞效应分析 42第42页延滞效应如无延滞效应，则分析其它效应如有延滞效应，则不宜再使用交叉试验，只用第一阶段数据进行分析，放弃后续阶段试验43交叉设计第43页组间效应、阶段效应、个体间效应和延滞效应统计分析方法：t 检验、方差分析(计量)非参数统计分析方法McNemar、Mainland-Gart等(计数)logit模型(等级资料)44交叉设计第44页 优点样本量少可分析各种效应 缺点试验周期可能太长必须安排去除阶段受试对象结局可能影响试验进程45交叉设计第

14、45页成组序贯设计例5-16 为研究A药治疗骨质疏松疗效，拟采取抚慰剂对照试验，患者天天服用A药或抚慰剂1片，3个月为一个疗程，以腰椎骨密度为测量指标，比较两组用药若干疗程后骨密度改变情况。该试验按3个时间段进行，每完成总例数1/3,就进行一个统计分析。46第46页针对事先无法确定样本含量临床试验： 序贯设计(sequential design)：受试对象配对后随机分到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析。成组序贯设计(group sequential design)：试验每隔一段时间进行一次统计分析，而且不需要受试对象配对入组。47成组序贯设计第47页将整个试验划分成N个连贯时间

15、段。每个时间段内安排2n个受试对象。进行一段时间后，将全部受试对象试验结果进行一次统计分析：假如拒绝无效假设则结束试验；不然继续下一个阶段试验。假如到最终N个阶段结束后仍不能拒绝无效假设，则可接收无效假设。 48成组序贯设计第48页需要屡次揭盲，采取适当伎俩保留盲底分阶段保留盲底、计算机保留盲底预防增加I类错误，校正检验水准名义显著性水准，记作样本量计算公式：每个阶段进行统计分析，采取u检验49成组序贯设计第49页试验结果查表5-4发觉，该试验只有完成第3阶段后才说明试验组比抚慰剂疗效好（ = 0.0221）。阶段累积样本量A组均数B组均数差值统计量P值1800.0460.0140.0321.

16、43 0.0762 21600.0450.0150.0301.900.0289 32400.0440.0160.0282.17 0.0150 50成组序贯设计第50页 成组序贯设计惯用于以下两种情况试验药与对照药疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长。怀疑试验药有较高不良反应发生率，采取成组序贯设计能够较早终止试验。51成组序贯设计第51页在临床试验开始后，依据试验中已经积累信息，在不破坏其有效性和可信性情况下动态修改试验设计一些方面。动态修改过程也称为适应性修改过程。依据前期数据或他人研究结果进行修改。52动态设计第52页可作适应性修改：调整样本量；调整改疗组间分配百分比；增加治疗组；试

17、验总体设计调整；统计检验方法变更；临床试验结果变量改变；试验目标改变等。 53动态设计第53页多中心临床试验由一个单位主要研究者（组长单位）总体负责，多个单位研究者合作，按同一个试验方案同时进行临床试验。研究单位（科室）必须是国家药品临床研究基地。54第54页多中心临床试验优点搜集病例快，试验时间短适用面广，可信度大集思广益，综合全体教授智慧55第55页多中心临床试验注意事项充分合作经费投入大及时交换信息严格质量控制统一入选和剔除受试者标准统一数据搜集标准56第56页单个中心病例整体剔除/调整多中心试验中，如有一中心既违反盲法，又违反随机和多中心标准(改变对照药剂量)，可剔除整个中心病例或作为

18、开放组处理，结果供参考。某中心无法和其它中心同时进行试验时，应及时替补研究单位，或分配至其它中心57第57页多中心临床试验计划研究方案（Study Protocol）病例汇报表（Case Report Form , CRF）统计计划书（Statistical Plan）上述三个文件必须由申办者（企业）、研究者（临床医生）和生物统计学家一起讨论制订。(临床试验开启会)58第58页研究方案详细说明研究目标及怎样进行试验设计部分:背景、目标、所选设计及入选排除标准等操作部分：试验步骤详细说明符合GCP要求和我国药监局相关法规符合专业与统计学理论符合伦理道德59第59页CRF病例汇报表(CRF)是临床

19、试验中获取研究资料主要伎俩,用于统计试验方案中对受试者要求全部信息。所以，正确设计CRF是临床试验研究方案中主要内容之一。60第60页多中心临床试验组织申办者主要研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者生物统计学家数据管理员程序员监察员61第61页多中心临床试验质量控制方案制订和病例汇报表设计人员培训病人选择（知情同意、入选标准、排除标准、剔除标准、依从性、有权退出）药品管理（定人、定点）数据管理（真实、完整、保密）62第62页数据管理数据库建立（Epidata、OC等）审核病例汇报表（疑问表）双份录入盲态核查（揭盲以前核查）数据锁定63第63页盲态核查指在最终一份CRF输入数据库后，第一次

20、揭盲之前对数据保持盲态预分析审核，方便对统计分析计划作最终决定。64数据管理第64页盲态核查考虑是否需剔除一些受试者或一些数据是否需作变量变换是否需定义离群值 (outlier)是否需在统计模型中加入一些影响原因作为协变量以上决定需用文件形式统计下来，揭盲后不允许修改。65数据管理第65页数据锁定在盲态审核或认为所建立数据库正确后，将由申办者、主要研究者、生物统计学人员和保留盲底相关人员对数据库进行锁定。锁定后数据文件不允许再作变动。66数据管理第66页统计分析统计分析计划书应列出统计分析数据集选择、主要变量、次要变量、统计分析方法、疗效及安全性评价方法等，按预期统计分析结果列出统计分析表(s

21、tatistical tables)备用。67第67页统计分析计划书应形成于试验方案和病例汇报表之后。在临床试验进行过程中，能够修改、补充和完善。在盲态审核时再次修改完善。不过在第一次揭盲之前必须以文件形式给予确认，今后不能再作变动。68统计分析第68页统计汇报受试者入组、脱落、剔除情况分析可比性分析：基线分析疗效分析：主要指标：一个次要指标：多个安全性分析：生命体征、体格检验、试验室检验、不良事件69第69页临床试验汇报临床试验汇报是对药品临床试验过程、结果总结，是评价拟上市药品有效性和安全性主要依据，是药品注册所需主要文件。汇报格式参阅： 1. 化学药品临床试验汇报结构与内容技术指导标准，

22、.03 2. 中药、天然药品临床试验总结汇报撰写标准，.0370第70页第六章 诊疗试验 （Diagnostic test）71第71页诊疗试验概念评价某种疾病诊疗方法临床试验称为诊疗试验。一个新诊疗方法正式应用于临床前，须经过诊疗试验评价和验证是在临床和临床科研工作中必不可少研究方法72第72页诊疗试验用途诊疗疾病糖尿病，HbAlc 6.5%，筛选无症状病人大肠癌，大便隐血试验，判断疾病严重程度血友病，凝血因子含量预计疾病临床过程及预后克山病，心功效预计对治疗反应碘缺乏症，甲状腺大小，判断治疗效果甲亢，测量甲状腺功效73第73页诊疗试验设计试验设计可按以下三步进行：确定金标准(gold st

23、andard)选择研究对象样本含量估算74第74页金标准 当前医学界公认诊疗某疾病最可靠、准确度最高诊疗方法。惯用金标准包含病理学诊疗（组织活检、尸体解剖）外科手术影像学诊疗（冠状动脉造影诊疗冠心病）综合诊疗标准75第75页金标准 金标准选择应结合临床详细情况，如：肿瘤应选取病理诊疗冠心病选取冠状动脉造影术胆石症以手术发觉为准76第76页选择研究对象 诊疗试验研究对象来自临床患者，要求代表性好，能代表研究对象总体。 研究对象分为: （一）试验组 （二）对照组77第77页选择研究对象试验组 经金标准确诊为某疾病患者，含有反应该疾病全部特征，如：包含轻、中、重各种病情含有早、中、晚各期病程有经典、

24、不经典症状体征含有并发症和无并发症有治疗和未治疗过患者78第78页选择研究对象对照组经金标准证实未患该疾病患者（可患其它疾病）或正常人。应包含易于研究疾病混同其它疾病患者诊疗试验研究早期也可选正常人作为对照不能随意抽选，应该是同期进入研究或按百分比抽选样本，防止选择偏移79第79页样本含量估算诊疗试验与其它研究一样，一样需要一定数量研究对象。（一）单个诊疗试验（二）两相关诊疗试验（三）两独立诊疗试验80第80页单个诊疗试验样本含量估算样本含量普通与以下原因相关：灵敏度特异度检验水准 ，普通去0.05，双侧允许误差 试验组 P 为灵敏度，对照组P 为特异度81第81页样本含量预计例6-1 肿瘤标

25、志物CA19-9是临床上用来诊疗胰腺癌指标之一，其对诊疗胰腺癌灵敏度预计为77.3，特异度预计为73.9，若设定允许误差=0.08，检验水准 =0.05（ u/21.96），试问需要多大样本量才能含有统计学意义?82第82页样本含量预计试验组样本量预计对照组样本量预计83第83页表1 诊疗试验结果诊疗试验金标准累计有病(D+)无病(D-)阳性(T+)aba+b阴性(T-)cdc+d累计a+cb+da+b+c+d84第84页诊疗试验评价指标基本指标灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率预测指标阳性预测值、阴性预测值综合评价指标正确率、约登指数、优势比、似然比85第85页诊疗试验评价指标灵敏度（Sensi

26、tivity，Se） 计算公式：Se =a/(a+c)将实际有病人正确判断为患者能力又称真阳性率，越大越好漏诊率（omission diagnostic rate，）计算公式： =c/(a+c)将实际有病人错误判断为非患者百分比又称假阴性率，越小越好86第86页诊疗试验评价指标高灵敏度试验适用范围有些可治疗严重疾病，漏诊可能造成严重后果，如结核病、霍奇金病。有几个诊疗假设，为排除某病诊疗用于筛检无症状病人，而该病发病率较低；当试验结果呈阴性时临床价值最大87第87页诊疗试验评价指标特异度（Specificity，Sp）计算公式： Sp =d/(b+d)将实际无病人正确判断为非患者能力又称真阴性

27、率，越大越好误诊率（ mistake diagnostic rate， ）计算公式： =b/(b+d)将实际无病人错误判断为患者百分比又称假阳性率，越小越好88第88页诊疗试验评价指标高特异度试验适用范围假阳性结果会使病人精神、肉体上受到严重危害，比如诊疗病人患恶性肿瘤，需行手术或化疗当确诊某病时，高特异度试验阳性结果临床价值最大89第89页灵敏度和特异度关系提升一方，会降低另一方普通选择敏感度和特异度都较高试验作为诊疗依据依据研究目标，调整灵敏度和特异度来确定临界值以产生漏诊和误诊之和最小时数据确定临界值90第90页预测指标又称预测值，指诊疗试验结果与金标准相符合概率，越大越好，较Sp,Se

28、更具价值 阳性预测值(positive predictive value, PV+)计算公式：PV+a / ( a + b )诊疗试验为阳性者中真阳性百分比反应诊疗指标阳性者患某病概率91第91页诊疗试验评价指标阴性预测值(negative predictive value, PV) 计算公式：PVd / (c + d )诊疗试验为阴性者中真阴性百分比反应诊疗结果阴性者未患病概率92第92页表2 CK试验诊疗心肌梗死结果（ICU病房调查结果）CK试验结果金标准诊疗结果累计心梗组对照组阳性215 16231阴性 15 114129累计23013036093第93页表3 CK试验诊疗心肌梗死结果（

29、普通病房调查结果）CK试验结果金标准诊疗结果累计心梗组对照组阳性215 248 463阴性 15 18221837累计2302070230094第94页表4 两种情况下诊疗性试验结果指标ICU病房普通病房敏感度0.93480.9348特异度0.87690.8802阳性预测值0.93070.4644阴性预测值0.88370.9918患病率0.63890.100095第95页预测值特点患病率高低对预测值影响很大患病率越高，阳性预测值越大患病率越低，阴性预测值越大在临床应用中可依据患病率调整预测值96第96页预测值特点受患病率影响，即使特异度很高，当患病率低时，仍会出现大量假阳性病人；即使灵敏度很高

30、，当患病率高时，仍会出现大量假阴性病人。97第97页综合评价指标正确率（）计算公式： = (a+d)/(a+b+c+d)是真阳性与真阴性占总人数百分率又称总符合率该值越大，诊疗试验准确性越好98第98页综合评价指标约登指数（Youden Index，YI）计算公式：YI=Se+Sp-1又称正确指数表示诊疗试验判断真患者和非患者总能力同时考虑灵敏度和特异度指标数值越大，诊疗准确性越好(0YI1,表明诊疗试验方法有效，值越大越好101第101页综合评价指标阴性似然比(negative likelihood ratio，NLR)计算公式：NLR =（1- Se） / Sp假阴性与真阴性之比表明阴性时

31、不患病与患病机会比值NLR0.580010100.00.00.13505100.50.00.0762480.60.20.0583270.80.30.0394160.90.40.00107031.00.70.001010001.01.0107第107页ROC曲线评价方法以试验灵敏度为y轴，以假阳性率为x轴，由不一样界值产生图中各个点，用线段连接图中全部点，绘制而成线图。图中反应了伴随灵敏度增加，假阳性率也随之增加。108第108页0.000.000.030.050.070.130.58ROC曲线评价方法109第109页ROC曲线特点综合了灵敏度和特异度两个指标；不受患病率影响；考虑了全部可能诊疗临界值影响；全方面客观地评价诊疗试验准确性；110第110页111拟合ROC曲线曲线越凸说明诊疗价值越高111第111页最佳诊断界值确定ROC曲线上最靠近左上角点所对应灵敏度和特异度都是较大，该点为ROC曲线正切线与曲线相交点，常以此点所对应诊疗界值作为最正确诊疗界值。Youden指数最大点就是最正确诊疗界值112第112页ROC曲线下面积Area Under Curve，简称AUC以点(