生物医药行业专题研究报告：mRNA的技术和平台之辩

1、生物医药行业专题研究报告：mRNA的技术和平台之辩01 mRNA技术平台基石 & 瓶颈1.1 mRNA平台之序列设计Enhancer & Stabilizer；修饰方法对疫苗&治疗影响极大1.2 mRNA平台之递送系统：核心是特异性、稳定递送mRNA疫苗需要进入细胞质发挥作用，如何将其特异性地递送至细胞是 mRNA发挥作用的关键技术。mRNA平台之递送系统选择：从鱼精蛋白到LNPs、LPPs科学家对于脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNPs）的研究已有几十年，更清楚其属性和特点，这也是在本次新冠 疫苗选择LNPs作为载体的原因之一。mRNA平台之递送系统修饰：增强递送效

2、率尽管LNP递送系统具有优势，但未经修饰的LNP药物递送系统具有明显的局限性，例如缺乏靶向选择性、血液循环时间短和体内不 稳定性。改进的LNP配方旨在克服以上这些缺点。克服免疫原性BioNTech CEO Uur ahin：mRNA 编码的蛋白质、细胞因子和抗体的免疫原性是研发过程中最大的挑战。克服免疫原性依赖不同创新技术的成熟递送系统（脂质纳米颗粒本身及新的递送技术）、编码的蛋白质等等；当前技术仅支持少次注射，反复注射数月/数年仍在进行研究，发展空间甚至大于传染病疫苗及癌症疫苗。mRNA平台之递送系统生产：确定最优成分及组装工艺LNP四大组成成分相对固定：胆固醇，磷脂，聚乙二醇接枝脂，阳离子

3、脂质；LNP递送技术具有路径依赖；这既可能是从成分/组成比例突破专利的切入点，也可能是限制未来mRNA递送新技术成熟的阻碍点。1.3 mRNA平台之规模生产：具有延展性，供应链很重要生产平台具有较强的延展性，mRNA疫苗生产供应链更重要。mRNA疫苗或治疗品种的放大生产具有较强的可复 制性，核心是成功的序列修饰和递送系统组装。但放大生产产业链更重要，仅以原料为例，就涉及酶、核苷酸、脂质体等上 百种，其中具有合成壁垒的酶、脂质体等可能由少数供应商供应。1.4 总结：平台型技术需要平台型布局失之毫厘，谬以千里：序列修饰、递送平台技术的细微差异，对管线临床、上市的节奏影响巨大。纵观Moderna的专

4、利演进路线，涉及了载体、RNA合成方法、递送材料、抗原免疫性以及质控评价方法等多个 技术分支，各分支间又密切关联，相辅相成。管线是结果，平台技术贯穿是核心mRNA疫苗及治疗领域可能没有“先发优势”，但通过Licensed-in 等方式迭代（如LNP组装系统、基因编辑系统等）也可能弯道超车；管线数量及推进速度是技术平台质量的结果，公司选择上优选具有上下游技 术平台布局的Biotech，次选在某个利基领域具有独特优势的公司。02 mRNA公司商业化：杠杆 & 保障2.1 商业化：寻找技术之外影响速度的核心变量从结果上看，BioNTech临床推进快、上市注册快，我们认为和公司较前瞻的合作方式有关。2

5、.2 商业化之合作伙伴：加速临床、打破生产瓶颈良好的合作网络和分成方式是推动管线快速上市的加速期，BioNTech和Moderna各有所长。2.3 商业化之技术合作：技术授权与研发杠杆mRNA新冠疫苗研发的背后是复杂的技术授权合作。关键技术进步多在学术研究实验室或小型生物技术公司中发明的，然后授权给大公司进行产品开发。落实到公司上， 建议关注公司与科研院所、Big pharma的合作网络。LNP专利递送系统专利争夺：Moderna与Arbutus。关键性专利：US-8058069, Lipid Formulations for Nucleic Acid Delivery（用于核酸递送的脂质制剂

6、）。2.4 商业化之生产能力搭建：灵活性与供应链保障Moderna：2021年6月，公司宣布与龙沙公司签订新的药物生产协议， 新协议将帮助Moderna在2021年第四季度前增加欧洲的药物产量，每 年将新增产3亿剂疫苗。艾博生物与沃森生物就共同开发新冠病毒mRNA疫苗达成合作协议。BioNTech和辉瑞、复星医药达成合作，共同推进新冠疫苗产品共 同研发与商业化进程。2.5 总结：技术平台型Biotech进化论mRNA领域Biotech公司的核心竞争力：技术壁垒最重要，自研与合作形成的壁垒同样重要。我们认为技术快速迭代的 领域很难见到“先发优势”，Biotech核心技术&管理人员对新技术、新应用

7、的敏锐性是持续超预期的关键。mRNA领域的核心技术壁垒：正如第一章我们详细讨论的，核心是序列优化、递送系统，细微的差异会对临床结果产生 巨大影响。相对于其他前沿医药技术，mRNA技术可能的差异包括：mRNA技术的平台型、延展性更强（无论从研发端还是生产 端），因此成功研发、商业化经验很重要；不同步骤间Knowhow影响极大，打通上下游研发、工艺的壁垒更重要 （即平台型布局）。03 国内mRNA Biotech公司：星火燎原，快速突破3.1 国内mRNA Biotech：星火燎原随着临床管线推进，国内Biotech公司有望从平台价值，实现管线价值。3.2 国内mRNA Biotech：快速突破从

8、技术平台看，国内RNA公司在序列编辑、递送系统领域有所突破。由于动物环境和人体环境差异较大，递送系统在人体内效率、mRNA 稳定性等都需要大量临床实验予以进一步验证。国内外mRNA企业纷纷进行自研递送系统尝试，体外/动物试验结果良好，递送系统免疫原性、稳定性、安全性等有待临床试验进一步 验证。3.4 国内Biotech核心技术在哪里？艾博生物专注于信使核糖核酸（mRNA）药物研发的创新型生物医药公司，通过mRNA的指令使 得人体成为自身蛋白药物的加工厂从而达到治疗或预防疾病的目的。深度掌握全流程技术细节，领跑国内新冠mRNA疫苗开发斯微生物是国内领先的mRNA新药研发企业，拥有自主知识产权的m

9、RNA全产业链技术平台和制剂结构专利LPP技术，斯微生 物自主开发了基于云计算技术的抗原分析、预测、序列优化平台，拥有完整的mRNA疫苗分析及质控技术平台，以及年产亿 剂mRNA疫苗的大规模生产的关键技术和设备。两大技术特点：突出的mRNA合成平台，独特的LPP技术。深信生物设计并构建成千上万种可离子化类磷脂库，从不 同的设计思路来设计类磷脂，在不同的应用场景去筛选， 从而找到LNP的最优解来完成mRNA的递送。致力于解决mRNA疫苗/药物研发过程中面临的最大难题 递送系统；三大巨头目前仍未得出最优解。美诺恒康是一家肿瘤疫苗研发商，自主研发mRNA肿瘤疫苗产品，主要应用于胰腺癌、直肠癌和肝癌等

10、领域。此外，美诺恒康还提 供DNA克隆、DNA提取、细胞培养、重组蛋白和重组抗体等研究服务。美诺恒康是国内首家从事通用治疗型mRNA疫苗的企业，且进步显著，可能媲美“mRNA三巨头” 从肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）寻找靶点，开发通用治疗型疫苗。嘉晨西海（杭州）生物技术有限公司致力于开发基于mRNA平台的创新型药物，公司基于自复制mRNA核心平台技术处于国 际领先水平，可应用于包括肿瘤治疗药物、个性化肿瘤疫苗、传染病疫苗、罕见病治疗、医学美容等领域。独特的自复制mRNA技术，解决mRNA半衰期短/表达量不足的问题。星亢原是一家将人工智能（AI）与生物物

11、理相结合，进行药物研发的生物高科技公司。星亢原专注大分子药物和多特异性分 子药物研发，尤其是在肿瘤免疫治疗领域。计算驱动药物研发的创业公司，将药物AI计算设计应用到三个细分领域。蓝鹊生物成立于2019年4月，专注于mRNA药物早期创新研究，其一步式自动mRNA药物开发平台RNApeutics平台使蓝鹊生物 在生产规模扩大和GMP质量保证方面具有一定优势。利用RNApeutics平台型技术开发mRNA药物。浙江海昶致力于创新制剂开发，专注于纳米粒开发；自成立以来，通过具有自主知识产权的QTsomeTM纳米级基因传递平台， 专注在肿瘤领域建立了一条丰富的小核酸药物产品管线。自有专利基因传递技术QT

12、someTM有望成为赛道上的一匹黑马。天境生物聚焦肿瘤免疫领域差异化创新生物药的研发、生产和商业化。公司凭借领先的新药研发实力以及正在快速推进的 GMP生产能力和商业化布局，公司正迅速从临床阶段生物科技公司成长为覆盖全产业链的综合性全球生物制药公司，在上海 （总部）、北京、杭州、香港、美国马里兰州和加州圣迭戈均设有办公室。公司启动了新一波创新迭代管线，已与多家拥有变革性技术平台公司达成深度合作，为创新管线持续造血 。珠海丽凡达生物于2019年注册于珠海横琴粤澳合作中医药科技产业园，拥有自主mRNA生产和药物递送平台。其mRNA技术研 发工作于2017年展开，在药物设计、生产和制剂递送方面已申请多项发明专利。拥有自主mRNA生产和药物递送平台。深圳市瑞吉生物科技有限公司成立于2019年9月，立足于mRNA基因药物和疗法领域，致力于研发mRNA创新药物与新型基因 疗法，覆盖癌