后抗生素时代抗菌治疗

1、后抗生素时代的抗菌治疗 优化抗生素治疗策略Optimal antibiotic therapy strategies 1928年弗莱明发明青霉素，1935年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，1941年青霉素药物上市，标志着人类进入 抗生素时代1944年发现金葡菌对青霉素耐药，怀疑在青霉素前时代就存在，但未证明抗生素（包括抗菌药物磺胺类）上市以来的耐药：1920- 60 G + 葡萄球菌耐药1960- 70 G- 铜绿假单胞菌耐药1970末-今天 G+ G- MRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE（SA） 耐万古霉素肠球菌（金葡菌） PRSP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs AMPC 金

2、属酶 耐碳青酶烯类部分G-杆菌 其他 MDR-TB- 多重耐药G- 杆菌 -信号和警示 “抗生素时代”（1941-1975）已经结束！ 我们将回到“抗生素前时代”！ 多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！ （Post-antibiotic era） 我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”现实 “第二个新时代”尚未到来，可能尚需20-30年； 感染性疾病面临新局面： 新出现的感染； 已经控制的感染“死灰复燃”； 医院感染； 细菌耐药； 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加 历史和现实的启示 抗生素耐药严重，并呈发展趋势；感染性病并未控制，并显示新的特点；面对感染（细

3、菌），人们仍需要依赖抗生素；克服耐药需要“综合治理”就抗生素应用与防止耐药而言，目前需要的是: 优化抗生素治疗控制耐药的两大目标预防耐药菌的发生减少已经存在的耐药抗生素控制（监管）两大环节限制不合理用药优化抗生素治疗优化抗生素治疗策略目标 提高疗效减少和预防耐药节药医疗费 已经提出或正在推广的策略 Tarragona策略（“降阶梯”治疗策略）抗生素干预策略（循环或轮换用药）转换治疗策略： 同类药物降级治疗策略 不同药物序贯治疗短程治疗（尚待研究）减量治疗（尚待研究）一、 Tarragona策略亦称 “猛击”原则或“降阶梯”治疗（de-escalation）策略 NP最初经验治疗与病死率 研究者

4、 诊断 治疗足够组 治疗不足组 P Luna.et.al. VAP 37.5% (16) 91.2% (34) 0.01 Alvarez VAP/NP 16.2%(284) 24.7%(146) 0.04 Lerma.t aL Rello.et.al VAP 41.4%(58) 63.0%(27) 0.06 Kollef.et.al VAP 26.7%(79) 60.8%(51) 0.01 Kollef.et.al CAP/NP 23.5%(486) 52.1%(169) 0.05）;病死率：足够组37.5%Vs不足组91.2%(P0.01) 美国的研究（Kollef等）（Chest.1998

5、） 130例内科ICU内VAP，mini-BAL阳性46.2%;细菌阳性60例中73.3%(44/60)为抗生素治疗不足(病原体对经验性使用的抗生素显示耐药),7例未予经验性治疗。70例细菌培养阴性者经验性治疗足够（N=9）；病死率：足够组26.7%Vs不足组60.8%。多变量回归分析显示最初抗生素治疗不足是影响病死率的最重要决定因素。 最初经验性抗菌治疗不足VAP/NP的病原体 金黄色葡萄球菌（MRSA10%-63%）不动杆菌（50%-？）绿脓杆菌（55%-？） “猛击” 首先，在获得培养结果之前早期使用足够的抗菌治疗最有可能改善NP/VAP患者的预后。延迟使用足够的抗生素治疗对于细菌学证实

6、的VAP将增加其死亡危险。广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始。细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据。 Kollef MH“猛击”其次，最初经验治疗选用的抗生素应能覆盖所有可能的病原体；最初治疗的基本原则：猛击（Hitting Hard）；最初治疗应针对G-和G+包括MRSA，Gram涂片发现G+球菌与培养金葡萄阳性率之间高度一致。故涂片见G+菌应加用万古霉素。Kollef MH“猛击”参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药情况。选择针对G-杆菌（碳青霉烯类或抗假单胞菌头孢类、合用喹诺酮类或氨基苷类）和针对MRSA的万古霉素联合作为最初经验治疗是合理的，一旦获

7、得细菌学诊断后即改用窄谱抗生素 Kollef MH2001年在欧洲危重病会议和ICC上“猛击策略”改为“降阶梯策略” 开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病菌随后（48-72小时）根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性。 Kollef MH实施降阶梯治疗策略的时机？（De-Escalation Therapy） 使用降阶梯治疗策略，强调最快速地使用尽可能好的经验性治疗。 David Paterson 降阶梯治疗策略的临床意义 防止病情迅速恶化根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素，可防止细菌产生耐药，并降低费用。 Dr.Kollef MH De-escalation策略

8、缩短住ICU或住院时间 血路感染接受适合抗生素治疗组平均LOS 9d不适合抗生素治疗组平均LOS 11d（J intern Med 1998;244:379）机械通气（VAP）接受适合抗生素组 MV 7d LOS 9d不适合抗生素组 MV 11d LOS 13.5dP值 0.001 0.001(Chest 2000;118:146)P=0.0001De-escalation策略减少医疗费用目前缺少直接研究Masterton等认为：有效治疗不仅减少直接费用、药费、不良反应处理费用和住院费而且减少间接费用，包括细菌耐药所导致的危害。(J Hospt Infect 2003;35:1) “猛击”和“

9、降阶梯”是有机的统一，即： 经验性治疗 目标治疗目的：改善预后，减少耐药和不良反应或 并发症；应用广谱抗菌治疗和防止 耐药之间寻找平衡；指征：重症感染 高APACH评分 存在高危因素 这一策略是临床需要；是一种治疗策略！ 不要理解为药物促销策略！不是盲目提倡高档、广谱抗生素的使用！ 调整治疗 原用药物 调整药物 首选 可选青霉素类 碳青霉烯类 头孢吡肟头孢菌素类 碳青霉烯类 哌拉西林/他唑巴坦 头孢吡肟（?） 头孢哌酮/舒巴坦（?）庆大/妥布 环丙 阿米卡星亚胺配南 环丙/氨基糖苷类* 美罗培南 头孢吡肟喹诺酮 氨基糖苷类*参照药敏 （参考Wunderink RG意见） 一家之言 制订和推广抗

10、生素治疗或应用指南，根据病情结合本地、本院耐药性监测资料，运用抗生素药理学知识，按药动学/药效学原理选择药物和制订方案，是优化或合理应用抗生素的关键所在。轻中症感染治疗分一线和二线治疗药物，可以避免药物选择的盲目和滥用。一线和二线区分重点是疗效和不良反应，也参考价格因素。不要理解为简单药物与高档药物的区分，也不要理解为“逐步升级”的用药思路！ 优化或合理应用抗生素： “到位而不越位”！ 亚胺培南与美罗培南药理和临床的某些比较体外抗菌活性亚胺培南与美罗培南对G+球菌的活性(MIC90)Gram-positive aerolesImipenemMeropenemStaphylococcus aur

11、eus(MS)0.060.25S aureus(MR)816Staphylococcus epidermidis(MS)0.250.5S epidermidis(MR)1616Staphylococcus saprophyticus0.030.25Streptococcus pygenes0.064 g/mL1 g/mL亚胺培南 500 mg q6h45%78%美罗培南 1 gm q8h46%71%*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.1g亚胺培南和美罗培南静滴药

12、时曲线024681101001000imipenem (9 例病人)meropenem (10例病人)mg/l小时ICU病人静脉滴注1g亚胺培南的PK-PD关系024681101001000血清浓度mg/l小时铜绿假单孢菌不动杆菌属肠杆菌MIC8-164-161-20.13金黄色葡萄球菌0.1ICU病人静脉滴注1g美罗培南的PK-PD关系02468110100血清浓度mg/l小时不动杆菌属MIC2-1682-80.250.250.06-0.13克雷伯杆菌0.1粪肠球菌铜绿假单孢菌肠杆菌金黄色葡萄球菌内毒素释放亚胺培南：内毒素释放量低内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病情恶化有关

13、亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低34倍内毒素 (EU/ml)100075050025005x MICMEROCEF对照IPM0 4 81000750500250050 x MIC0 4 8MEROCEF对照IPMIPM = 亚胺培南; MERO = 美罗培南; CEF = 头孢他啶Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307. 亚胺培南: 体外较低的血浆内毒素浓度One clinical isolate of each pathogen was tested.Horii T et al. FEMS Immunol Med Micr

14、obiol 1998;21:297-302. 0501001502002503001 2 3 4 5 6大肠杆菌血浆内毒素浓度 (ng ml-1)1 2 3 4 5 6粘质沙雷氏菌 1 2 3 4 5 6肺炎克雷伯菌1 2 3 4 5 6铜绿假单胞菌1 2 3 4 5 6普通变形杆菌 1 2 3 4 5 6奇异变形杆菌未用药头孢他啶亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南体外铜绿假单胞菌:亚胺培南的内毒素水平低于美罗培南抗生素*内毒素浓度 (ng/ml)肿瘤怀死因子-a 浓度* (pg/ml)氧化亚氮浓度* (mM/ml)亚胺培南3418.7 7.5*19.1 1.2*美罗培南3141079.1 39

15、.454.3 3.8头孢他啶3371430.9 49.542.4 3.2对照3111341.4 50.349.3 2.0*浓度 = 2倍MIC*三重均值 +/- 标准差检验*p0.01vs. 美罗培南和头孢他啶摘自 Yokochi T et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;177:2410-2412. 内毒素释放 (mg/ml)菌株计数 (log10 cfu/ml)暴露期 (h)头孢他啶和碳青霉烯在0.5倍MIC浓度时释放内毒素的作用CFU = 集落形成单位Horii T et al. J Med Microbiol 1999;48:309-315.在

16、这项铜绿假单胞菌的体外研究中，经过34.5小时的暴露后，头孢他啶和美罗培南释放的内毒素水平最高暴露期 (h)亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力 与美罗培南、头孢他定相比，亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。JID May 1998;177 pages 1302 -1307亚胺培南美罗培南在0.25-2MIC值时，与PBP3亲和力较强，在 10MIC时，方与PBP2有较强亲和力。JID May 1998;177 pages 1302 -1307美罗培南亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力不同抗生素在体外对大肠杆菌刺激24小时后单核细胞细胞外分泌TNF水平的影响

17、100mg/l100mg/l100mg/l75mg/l兔感染大肠杆菌脑膜炎19小时后脑脊液内内毒素浓度n=16n=15n=7* 与其他组的相应值比较P0.01感染大肠杆菌脑膜炎19小时后兔脑水肿程度n=16n=16n=1510-15g/ml n=712g/ml * 与其他组的相应值比较P0.01*在实验性大肠杆菌菌血症小鼠模型中观察不同剂型抗生素所引起的体内作用*P0.01与生理盐水比较*P0.005与头孢他啶比较n=40n=20n=30n=20n=30生理盐水头孢他啶亚胺培南在实验的体内绿脓杆菌感染引起的小鼠败血症模型中不同抗生素所引起的效果*P0.02与头孢他啶比较生理盐水头孢他啶亚胺培南

18、1mg0.5mg用1105cfu的绿脓杆菌感染后治疗内毒素(pg/ml)n=27TNF(pg/ml)n=36白介素-10(pg/ml)n=33*不同程度的脑膜炎球菌感染患者中的内毒素和细胞因子的平均血清水平*A组：没有休克的脑膜炎病人B组：有休克的脑膜炎病人C组：仅有休克的非脑膜炎病人*P0.005 与A组比较 *P0.05与B组比较 *P0.05与A组比较抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临床前期和临床证据动物数据通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能导致细胞壁上的内毒素释放。体内应用和青霉素结合蛋白-3结合的抗生素治疗时可能导致内毒素相关的死亡临床数据过量的内毒素释放和感染性休克时

19、的化学标志物如(TNF肿瘤坏死因子和白介素-6)有关。在人类中，细胞因子升高和临床副作用有关。内毒素释放和抗生素治疗：临床证实在30个尿脓毒症患者中，和用头孢他啶治疗相比。用亚胺培南治疗导致更快的TNF水平和IL-6下降。和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南发热期更短。因为影响到内毒素的释放，所以在选择抗生素治疗时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素耐 药 机 制-内酰胺类耐药(碳青霉烯)产-内酰胺酶外膜通透性降低(OprD2或OMPD2缺失)泵出(OprM过度表达)PBPS变异一种或多种机制综合作用获得性碳青霉烯水解酶Class A-NMC-A,IMI-1,SmeClass B-IMP and

20、 VIM typesClass C-AmpC with impermeabilityClass D-OXA-23 to -27IMP-1在日本 发现P. aeruginosa;可转移；没有DNA和命名， (Watanabe) 粘质沙雷菌，sequenced named(Osano) 4/105粘质沙雷菌，7 bospitals(Ito) Sequence reported in K.pneumoniae Scattered in P.aeruginosa(Senda)IMP-1铜绿假单孢菌(日本)在1992-4收集的铜绿假单孢菌菌株分离出15/3700在5/17医院中分离出质粒和染色体编码各医

21、院分离的耐药菌并不相同仅9/15的宿主均分离促对亚胺培南耐药的菌株8mg/l耐药需孔蛋白的缺失，或许基因是沉默的？IMP-2 3IMP-2：不动杆菌、意大利 199885.9与IMP-1同源性IMP-3：不动杆菌(4个菌株)，香港，1994-9895.6与IMP-1同源；89.3与IMP-2同源目前尚没有能够在实验室转移，yetVIM家属：B组碳青霉烯水解酶均来自铜绿假单孢菌意大利、法国、希腊、韩国、阿曼1996(Greece)至1997(Italy)Outbreak in Thessoloniki with O:12 VIM +ve stain from 1996-1998On Class

22、I integron获得性D组(OXA)碳青霉烯水解酶均来自不动杆菌OXA-23(苏格兰)；-24-25(西班牙)；-26(比利时)；-27(新加坡)Unsequenced OXA types France,Argentina,KuwaitOXA-23(=ARI-1)plasmidic;other not yet transferredBPB3改变屎肠球菌 BPB 5.6MRSA BPB zaBPB4 ？碳青霉烯类耐药耐药机制: 假单胞菌 和外排泵Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640

23、.亚胺培南和美罗培南在此进入美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞质连接体脂蛋白(Mex A)细胞质膜外排泵 (Mex B)膜孔蛋白在匈牙利1998年首次报道：产ESBLs肺炎克雷伯杆菌中应用碳青霉烯类进行耐药诱导试验发现有2株突变株对美罗培南耐药，而对亚胺培南仍敏感。SDS揭示一种类似孔通道蛋白的外膜蛋白缺失碳青霉烯类抗生素对绿脓杆菌及其突变株的MIC菌株耐药性变异MIC(g/ml)MEPMIPMPAPMPAO2152野生菌株0.780.783.13SF04OprM(+)3.130.783.13SF20OpeD(-)3.1312.512.5SF2006O

24、peD(-)+ OprM(+)12.512.512.5铜绿假单孢菌突变株对耐药的影响突变抗菌药物敏感性脲基青霉素羧基青霉素头孢他啶亚胺培南美罗培南喹诺酮四环素/氯霉素AmpC酶去阻遏(ampD突变)RrRMexA-MexB-OprM上调(MexR位点na1b突变)r/RRr/RrRRROprD缺失RMexE-MexF-OprN上调(nfxc突变，oprD亦下调)r/RrROpr缺失+MexA-MexB-OprM上调RRRRRRRRR 敏感性低，常无明显耐药；R 通常耐药；RR 天然耐药在增加； 不影响MIC铜绿假单胞菌：亚胺培南的耐药机制少于美罗培南膜孔蛋白OprD缺失导致对碳青霉烯类的耐药性

25、 膜孔蛋白缺失的铜绿假单胞菌分离株的毒力降低，并导致相对高的治愈率Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.Krasinski KM. Bull NY Acad Med 1987;63:237-250.Harris A et al. Clin Infect Dis 1999;28:1128-1133.膜孔蛋白是铜绿假单胞菌外膜上的蛋白通道，碳青霉烯类可以穿过这些通道中枢神经系统不良反应临床研究中的中枢神经系统不良事件 在一项纳入1951例患者的非对照研究中，仅0.2% (4/1951)的亚胺培南治疗组患者发生癫痫1951例患者中的4例(0.2%

26、)发生癫痫所有发生癫痫的病例都归咎于药物剂量超出肾功能负荷1两项对亚胺培南 (n=101; n=116)和美罗培南 (n=100; n=116)的比较研究未报道癫痫发生2,31Pestotnik S et al. Ann Pharmacotherapy 1993;27:497-501.2Basoli A et al. Scand J Infect Dis 1997;29:503-508. 3Geroulanos S et al. J Antimicrob Chemother 1995;36 (Suppl. A):191-205.中枢神经系统不良事件: 产品比较在一项产品比较中:*Data fr

27、om US Label in Physicians Desk Reference 57th ed., 2003.注:如果当地可以使用美国的产品比较研究，请使用此版本。如果可以使用本地的产品比较研究，请根据当地的产品信息更换数据。如果上述资料都不可用，请参考下列资料： Norrby SR et al. Scan J Infect Dis 1999;31:3-10.0.4%0.7%临 床Direct comparisons of imipenem and meropenem for treatment of serious infections in hospitalized patients研究者设计研究病例对象用法持续时间结果Kanellak