X染色体遗传病

1、X染色体遗传病鄂尔多斯东胜医院检验科赵启2022.11.6第一页，共五十二页。提纲X染色体与巴氏小体莱昂假说及新莱昂假说X染色体数目异常及相关遗传病X染色体结构异常及相关遗传病第二页，共五十二页。人类染色体核型第三页，共五十二页。X染色体 与巴氏小体 在哺乳动物体细胞核中，除一条X染色体外，其余的X染色体在细胞间期螺旋化呈固缩状态，浓缩成染色较深的染色质体，此即为巴氏小体Barr body，又称X小体，通常位于间期核膜内缘。 无论男性还是女性，在二倍体的体细胞中，均只有一条有活性的X染色体，正常女性体细胞中的一条X染色体失活Lyon假说 。第四页，共五十二页。巴氏小体确定胎儿性别查出性染色体异

2、常的患者 第五页，共五十二页。 X染色体失活中心X inactivation center，XicXq13及此中心内的Xist 基因调控X染色体失活。 Xist基因仅在失活的X染色体上表达，转录产物是非编码的长链RNA，此RNA会从Xic开始，逐渐将失活的X染色体包裹，募集染色体失活相关的组分，例如组蛋白去乙酰化酶HDAC、DNA甲基化酶等，引起失活X染色体组蛋白去酰化和DNA甲基化，导致基因沉默。X染色体失活中心的基因调控- Xist 基因第六页，共五十二页。莱昂假说Lyon hypothesiis 英国学者M.F.Lyon认为，这种异固缩的X染色体巴氏小体缺乏遗传活性，提出“莱昂假说，其主

3、要内容：1巴氏小体是一个失活的X染色体，失活的过程就称为 莱昂化lyonization；2在哺乳动物中，雌雄个体细胞中的两个X染色体中 有一个X染色体在受精后的第16天受精卵增殖到 5000-6000，植入子宫壁时失活；3两条X染色体中哪一条失活是随机的；4X染色体失活后，细胞继续分裂形成的克隆中，此条染色体都是失活的；5生殖细胞形成时失活的 X染色体可得到恢复。第七页，共五十二页。Lyon假说示意图第八页，共五十二页。 三色猫，又叫玳瑁猫。雌性的三色猫腹部的毛是白色的，背部和头部的皮毛由桔黄色和黑色斑组成，十分漂亮。 这种雌猫是一个X-连锁基因杂合体，X-连锁的b基因控制橙色毛皮，其等位基因

4、B是控制黑色的毛皮。带有b基因的X染体假设失活，B基因表达产生黑色毛斑，假设带有B基因的X染色体假设失活，b基因表达那么产生橙黄色毛斑。第九页，共五十二页。Lyon假说补充学说X染色体的局部失活 约10%15%的基因逃避了失活。但逃避失活的等位基因的表达水平有很大的差异。由于逃避失活而易使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因。 逃避失活的基因： 假常染色体区上的基因。 不在假常染色体区，但在Y染色体上有相应同源基因的基因。 在Y染色体上没有相应拷贝的基因，也不在假常染色体区上，但是由于靠近假常染色体区，因而具有局部活性。 异常X染色体的非随机失活 正常情况下胚胎大约8细胞时期就

5、开始发生X染色体随机失活。 当某一X染色体存在自身的结构异常，那么这条异常的X染色体总是优先失活环状X染色体除外,因为环状X染色体上的Xist基因不表达)。 如果一条X染色体与常染色体发生易位，那么正常的X染色体优先失活。第十页，共五十二页。11X染色体数目异常遗传病特纳综合征Turner syndrome克氏综合征Klinefelter syndrome多X综合征 XXX syndrome第十一页，共五十二页。12综合征核型性染色体不分离母源性父源性Turner 综合征45,X30%70%XXX综合征47,XXX90%MI 78%MII 22%10%Klinefelter综合征47,XXY5

6、4%MI 75%MII 25%46%MI 100%第十二页，共五十二页。13Turner syndromeTurner 综合征又称先天性卵巢发育不良、性腺发育不全，是最常见的性染色体异常。Turner综合征是唯一能看出的性染色体单体病sex chromosome monosomy。1938年 Turner 最早发现发病率：1/5000(女新生儿)99%的Turner 综合征都在胚胎期流产，约占早孕期流产的15%第十三页，共五十二页。14Turner syndrome-核型分类核型频率（%）45,X5046,X,i(Xq)1545,X/46,XX1545,X/46,X,i(Xq)545,X,另一

7、X染色体异常5其它45,X/?嵌合体5第十四页，共五十二页。15eg. 1 B11953，女，25岁， Turner 综合征表型，核型分析结果为45,X/46,XX/47,XXX嵌合体第十五页，共五十二页。16eg. 2 B11962，女，24岁 Turner 综合征表型 核型分析结果46,X,i(Xq)第十六页，共五十二页。17Turner syndrome-临床表现 典型患者： 身高不超过140cm Xq缺失： 身高相对正常含母源性X： 平均身高较典型者高 嵌合体： 视嵌合比例而定 典型临床表现：身材矮小TS患者，17岁138cm153cm175cm第十七页，共五十二页。18Turner

8、syndrome-临床表现面部异常：上颌骨狭窄、内眦赘皮、耳廓异常、面部色素痣，色素斑 颈部异常：后发际低、颈蹼、短颈第十八页，共五十二页。19Turner syndrome-临床表现四肢异常：肘外翻、膝关节异常、第四掌骨和/或足趾骨短小、指甲狭窄躯干异常：盾状胸、乳头间距宽、乳头发育不良、内陷100cm第十九页，共五十二页。20Turner syndrome-临床表现性发育异常早期卵巢发育根本正常，很快萎缩呈索状；青春期患者的 卵巢呈无卵泡性结构，无正常功能，导致激素水平低下；大局部患者出现原发性闭经、不孕；外生殖器：阴毛、外阴、乳腺等第二性征发育不良。 第二十页，共五十二页。21Turne

9、r syndrome-临床表现智力发育智力在正常范围内，但低于其正常同胞局部患者出现立体感觉异常，缺乏方向感，空间定位困难语言表达能力差其他内脏畸形先天性心脏病：主动脉狭窄，主动脉瓣狭窄，二尖瓣脱垂马蹄肾第二十一页，共五十二页。22Turner syndrome-染色体检查遗传学检查方法： 染色体检查 常规 FISH、PCR 必要时，检测嵌合体 CGH array 新兴方法 产前诊断方法 检测孕妇血清抑制素A和hCG水平 B超 胎儿染色体分析 羊水细胞快速FISH 第二十二页，共五十二页。23Turner syndrome-治疗激素治疗：9岁起：生长激素 持续至骨骺闭合12岁起：雌激素 诱导青

10、春期 改善第二性征发育 促进月经来潮 预防骨质增生月经来潮后： 雌、孕激素周期性替代治疗，持续用药至40-50岁912第二十三页，共五十二页。24Klinefelter syndrome又称XXY综合征或克氏综合征发病率1/1000是引起男性性功能低下的最常见的疾病核型比例47,XXY80-85%47,XXY/46,XY15%48,XXXY ; 48,XXYY ; 49,XXXXY5%第二十四页，共五十二页。25Klinefelters syndrome-临床表现典型表现 身材高大、细长、下肢较长 青春期后第二性征发育异常： 小阴茎，小睾丸，胡须、体毛稀少，阴毛呈女性分布，喉结不明显，乳房过度

11、发育 通常为不育，并因此就诊第二十五页，共五十二页。26 患者29岁，婚后不育3年。身高178cm，体重86kg，智力稍差，无须，喉结不明显，腋毛、阴毛稀少，小阴茎，小睾丸 第二十六页，共五十二页。27Klinefelters syndrome-治疗激素治疗 雄激素替代疗法：12-14岁开始 促进并维持第二性征发育、心理、行为开展 注意预防前列腺肥大外科治疗 纠正体态：乳房整形术、脂肪抽吸术心理治疗辅助生殖第二十七页，共五十二页。28XXX syndrome发病率：1/1000活产女婴其他可能核型：48,XXXX / 49,XXXXX，随X染色体数目增加 表型趋于严重通常在新生儿筛查时检出第二

12、十八页，共五十二页。29XXX syndrome-临床表现生长发育：与正常女性相同，小头，身材可略高于平均水平；青少年-成人转变期内可出现明显的行为异常月经不规那么生育能力：通常正常，后代染色体畸形的风险增加智商：普遍低，70%的患者有学习困难极少数患者：反社会行为，心理问题第二十九页，共五十二页。X染色体结构异常遗传病脆X综合征Xp22 缺失综合征Xq26 缺失综合征其他位点结构异常病例分享第三十页，共五十二页。脆性X综合征脆性X综合征fragile X syndrome，又称Martin-Bell综合征，是最常见的X连锁的单基因性智力低下综合征OMIM 309550发病率仅次于21-三体综

13、合征群体发病率：男性全突变率1：36004000，女性全突变率1：40006000台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1例第三十一页，共五十二页。开展背景1943年Martin和Bell于伦敦首次报道这种X连锁的智力低下家系1969年美国Lubs在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系中，发现均带有一条长臂末端具随体样结构的C组染色体，并经放射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色体1977年澳大利亚Sutherland，定位于Xq27，并命名为脆性部位fragile site，脆性X综合征因此得名1991年脆性X综合征致病基因被Verkerk等用定点克隆技术在Xq27.3附近发现，命名为

14、脆性X智力低下基因1fragile X mental retardation 1FMR1，此时该病才被确定为单基因遗传病。第三十二页，共五十二页。遗传病理学FMR1基因FMR1Fragile X Mental Retardation 1 定位Xq27.3，全长约38kb，17个外显子和16个内含子 5UTR有一个(CGG)n 三核苷酸串联重复序列，重复序列中每9-10个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n 在重复片段长度和AGG嵌入模式上都存在多态性，在其上游大约250bp处有一个CpG岛。第三十三页，共五十二页。遗传病理学FMRP蛋白 脆性X智力低下蛋白FMRP 它是一种RNA结合蛋白，

15、其结构中含有结合RNA的功能片段、细胞核输出讯号区段和细胞核定位讯号区段。FMRP能够和特定的mRNA结合，并将之从细胞核携带运输至细胞浆特定的位置翻译，可以在细胞核和细胞浆之间来回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻译抑制剂，影响神经细胞突触的可塑性。第三十四页，共五十二页。遗传病理学FMR1基因突变 FMRP不表达 FXS 第三十五页，共五十二页。遗传病理学嵌合体15-20%的脆性X综合征存在嵌合现象：大小嵌合 体细胞中前突变与全突变嵌合甲基化嵌合 基因超甲基化与非甲基化嵌合第三十六页，共五十二页。临床特征FXS1智力障碍 男性患者大多数都表现为中度至重度智力障，这与甲基化嵌合体及前突变/全突变

16、嵌合体有关 约有30%-50%的女性全突变携带者患病，大多数表现为难以觉察的或轻度的智力障碍，女性全突变携带者是否患病及患者智力障碍的差异是由于X染色体差异性失活所致。第三十七页，共五十二页。临床特征FXS2特殊面容 颜面瘦长 前额突出 耳朵大 下巴前突下颌大 嘴大唇厚 上门齿长 腭弓高 头围大巨睾 青春期后表现明显第三十八页，共五十二页。临床特征FXS3语言障碍 许多患者都具有与智力水平相应的语言障碍，较差的听力和记忆力，有的患者在受到刺激时，不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形式，有的还有轻度的发音缺陷、典型口吃。行为异常 可分为截然不同的两类： 害怕、忧虑、性情孤僻、表现礼貌、

17、且有一定技能 表情欢快、好动、情绪烦躁、手势能力增强，甚至行为暴躁第三十九页，共五十二页。临床特征FXS4结缔组织异常 皮肤松软，张力减弱，关节松弛过度伸展， 扁平足，关节脱位，二尖瓣脱垂等神经内分泌功能障碍病症 出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现其它: 斜视、癫痫第四十页，共五十二页。临床特征FXTAS脆性X相关性震颤共济失调综合征FXTAS 迟发的进行性小脑性共济失调和意向震颤 认知能力衰退，包括记忆丧失，行为困难，焦虑，孤僻，痴呆 震颤性麻痹，周围神经病变，下肢近端肌无力和自主机能障碍等 女性患者少见第四十一页，共五十二页。治疗1没有特异性治疗、早期特殊教育训练，可以采用结构化的学习

18、环境和行为管理措施，行为矫正技术，语言训练等对患儿的病症可以有明显的改善作用。 、行为异常可以适当用药物控制，但用药要个体化并且要严密的监测，并且疗效不显著 。、对于有斜视、癫痫、二尖瓣脱垂等病症的患者给予相应的专科治疗。d、叶酸，疗效不确切。第四十二页，共五十二页。治疗2脆性X震颤/共济失调综合征： 没有特异性的治疗，注意日常生活的支持护理 脆性X相关性原发性卵巢功能不全： 有特异性的治疗，结合激素水平评估和生育要求给予相应妇产科处理第四十三页，共五十二页。Xp22 缺失综合征该综合征是定位于Xp22的相邻基因缺失综合征，伴随有自闭症、发育缓慢和智力低下。涉及的基因主要有： DELXp22.

19、11, PTCHD1 ,CXDELp22.11, AUTSX4等。第四十四页，共五十二页。临床特征Marshall 等在2022年报道了一个患有自闭症的男孩，这个男孩从他未患病的妈妈那里遗传了一个包含PTCHD1基因的Xp22.11缺失的半合子。他的异卵双胞胎兄弟，患有发育缓慢，也同时携带了同样的X染色体。而这名先证者是470名被研究CNV基因的患有自闭症谱系障碍的大量先证者中的一位。2022年，Noor 等证明这类缺失约有167kb大小，并且包含PTCHD1基因的外显子。分析这些母亲可发现X染色体失活的高度偏斜。第四十五页，共五十二页。临床特征Filges等人在2022年报道了两名意大利兄弟，他们都从表现正常的母亲那里遗传了约200kb大小，包含有PTCHD1基因的Xp22.11中间缺失性染色体。其中先证者，一名6岁半的男孩，有明显缓慢的智力发育，肌张力减退，自闭症倾向及语言表达能力差。他的非语言的情感接触能力有所限制，但是没有明显的定型的或强迫行为。而他的20岁的哥哥有智力低下和肌张力减退，但没有自闭症倾向。这两兄弟在幼儿时期都曾有短暂的运动失调，但是都没有其他形态学异常表现。第四十六页，共五十二页。又称为：46，XX性反转，3SRXX3而46，XX男性反转可以因