肿瘤内部PH情况

1、一探究竟聚氨酯与血液相容性目 录01020304分类pHepHi缓冲位置区别原因PIPDA普遍性耐药性酸碱性碱性药物离子泵抑制剂逆转PIPDR的方法正常组织内PH肿瘤内部PHPH值与化疗临床应用1正常组织内PH正常组织的pH分为细胞内pH（pHi）和细胞外pH（pHe）分类正常组织细胞内的pHi值，接近或略低于pHe值PHi正常组织细胞内的pHe值，一般为7.4左右PHe维持缓冲一般由一种弱酸和相应的一种强碱盐组成，如H2CO3/NaH2PO4/Na2HPO4缓冲物质2肿瘤内部PH区别1）数值：肿瘤细胞的pHe值通常比正常细胞的pHe值低0.5个单位，约为6.5 7.0，而肿瘤细胞的pHi值则

2、与正常细胞的pHi值相近或略高。2）梯度：恶性肿瘤细胞的pHe值pHi值，细胞内-细胞外pH值梯度与正常组织相反。原因1）肿瘤组织无氧代谢旺盛，产生大量酸性代谢产物，并在细胞内堆积，导致pHi下降。肿瘤细胞在低pH值下会产生一定毒性，使表面Na+/H+交换蛋白过度表达，主动将H+转运至细胞外，以维持细胞内pH值正常，从而使酸性代谢产物在肿瘤细胞外大量堆积。2）肿瘤组织局部血管分布密度较低，酸性代谢产物不易经血流排出，导致局部蓄积。定义：由于pH值引起的肿瘤细胞生理性耐药产生原因： 肿瘤细胞外的低pH值对于小分子弱碱性药物的疗效产生了不可忽视的负面影响。弱碱/酸性药物在体内的存在形式，一般与环境

3、中的pH值及药物本身的解离常数密切相关：当环境pH值低于药物的pKa值时，弱碱性药物的OH被环境中的H+中和，在肿瘤细胞外倾向于解离为质子化形式，难以穿过细胞膜而堆积于细胞外。在这种情况下，即使抗肿瘤药物在肿瘤组织中局部聚集，也难以在细胞内达到高浓度，从而引起耐药。 上述由于肿瘤细胞pHe降低所产生的耐药被称为“生理性耐药”。实例：1）弱碱性药物多柔比星：肿瘤细胞低pHe在体外细胞实验和荷瘤裸鼠模型中，都可明显影响多柔比星的抗肿瘤活性。2）也有体外实验证实，紫杉醇、长春碱类和米托蒽醌等药物的疗效受到pHe的影响，从而产生耐药。PIPDR0302013PH值与化疗1）PIPDR普遍存在于几乎所有

4、的实体瘤组织中。2）所有pKa值为7.59.5的药物，其疗效都会受到肿瘤细胞外微酸性环境的影响。1）低pHe值会影响弱碱性药物的疗效。2）相反，对于pKa值7，即弱酸性的化疗药物，低pHe值则可增强疗效。1）化疗药物在低pHe值环境下的毒性减弱与肿瘤细胞内药物浓度的降低有关。2）随着肿瘤体积增加，细胞内外的pH值差异越明显，pH值对弱碱性化疗药物疗效的影响也越大。普遍性耐药性酸碱性4临床应用 逆转PIPDR用于临床有一定实用意义简便易用、价格低廉、安全性较高1）化疗前应用碳酸氢钠有助于抑制弱碱性化疗药物的解离，增强其疗效。2）在化疗前根据化疗药物的酸碱性对患者进行相应的饮食指导。1）用于抑制胃

5、酸过度分泌，减轻化疗引起的消化系统反应。可在一定程度上提高pHe值，逆转PIPDR。2）动物实验显示化疗前24h使用效果更佳，与临床情况不附。碱 性 药 物质子泵抑制剂逆转PIPDR的方法1）Na+/H+转运体抑制剂 细胞外H+ 高浓度（低pH值）的产生与细胞表面高表达Na+/H+转运体有关，因此抑制Na+/H+转运体可降低细胞内外pH值梯度，从而提高细胞内的药物浓度。3）弱酸性药物 PIPDR的产生主要取决于肿瘤细胞pHe值和药物pKa值，因此在开发新型抗肿瘤药物时，可重点关注pKa值为57的抗肿瘤药物的合成和筛选。在肿瘤细胞低pH环境下，这些药物的疗效可能有所强化。2）高分子纳米药物载体的

6、应用 高分子纳米药物载体负载化疗药物后，可形成纳米粒子。纳米粒子多经过细胞摄取进入细胞内。因此，将弱碱性化疗药物负载于高分子纳米粒子，在低pHe环境下，药物与外界酸性环境不直接接触，不会发生解离；当纳米粒子进入细胞后，药物就会在细胞质中缓慢释放，由于肿瘤细胞的pHi 约为7.4，因此药物可以保持其非电离形式，从而发挥抗肿瘤作用。 Reference Documentation 参考文献1、李茹恬，钱晓萍，刘宝瑞恶性肿瘤pH依赖性生理性耐药及其对策，1000-7431 (2012) 05-0384-05。2、TREDAN O, GALMARINI C M, PATEL KDrug resistance and the solid tumor microenvironmentJ.J Natl Cancer Inst,2007, 99(19):1441-1454.3、GERWECK L E, SEETHARAMAN KCellular pH gradient in tumor versus normal tissue: potential exploitation for the treatment of cancerJ. Cancer Res , 1996,56(6):1194-1198.4、BOST F, SAHRA IB, LE MARCHAND