2022医学课件前列腺癌的化疗

1、晚期前列腺癌的内科治疗中国医学科学院肿瘤医院内科周爱萍 王金万第一页，共四十六页。晚期前列腺癌的治疗手段内分泌治疗化疗靶向治疗骨转移的治疗第二页，共四十六页。晚期前列腺癌的演进和治疗策略一线内分泌治疗化疗二线内分泌骨转移灶治疗靶向治疗化疗骨转移灶治疗靶向治疗姑息治疗为主 雄激素敏感雄激素非依赖激素非依赖 终末期14-30月12-20月第三页，共四十六页。晚期前列腺癌的临床分类-按对激素的反响第四页，共四十六页。雄激素非依赖前列腺癌ndrogen Independent Prostate Cancer, AIPC):病理证实为前列腺癌去势水平血清睾酮 50ng/ml 或 0.375nmol/L可

2、测量病变的进展或者骨转移的进展如仅仅是PSA升高，而无临床转移病灶,或者PSA升高而转移灶稳定即无病症的患者，应连续2次复查每次间隔 1周， PSA均升高，并且PSA水平 5ng/ml停止抗雄激素治疗46周福至尔4周，康士得6周 PSA Working Group J Clin Oncol, 1999, 17: 3461激素非依赖前列腺癌Hormone independant Prostate Cancer, HIPC) ：对所有的内分泌治疗均失败 晚期前列腺癌的临床分类-按对激素的反响第五页，共四十六页。AIPC的临床分类有病症伴转移灶进展 Symptomatic metastatic di

3、sease ( Progression)无病症，转移灶病变稳定，但PSA升高 Asymptomatic metastatic disease ( Stable) and an increasing PSA只有PSA升高第六页，共四十六页。晚期前列腺癌治疗的目的 激素非依赖前列腺癌的主要病症：骨疼痛:80-90%的晚期病人发生骨转移乏力晚期前列腺癌治疗的主要目的： 延长生存 提高生活质量：控制疼痛 减轻乏力第七页，共四十六页。客观疗效评价困难 大多数病人只有骨转移和/或PSA升高: PSA反响率 只有10-20%的病人有可测量病灶:WHO/RECEISTPSA 反响率 - PSA 下降50%,且

4、维持4周以上 - 无临床和影象学进展的证据PSA进展: - PSA 升高超过25%, 且绝对值5ng/mlTime to PSA progression总生存 QOL, symptomatic improvement骨痛的缓解是重要的指标AIPC的疗效评价指标客观疗效主观疗效第八页，共四十六页。 晚期前列腺癌的化疗第九页，共四十六页。晚期前列腺癌的化疗 化疗适应症 - 雄激素非依赖的晚期前列腺癌( AIPC) - 激素非依赖的前列腺癌 (HIPC) 化疗的演进 - 传统的化疗 - 紫杉类药物 - 二线化疗 - 新药第十页，共四十六页。单一化疗药物治疗晚期前列腺癌的的疗效药物病例数50%PSA的

5、下降率（%）肿瘤进展时间（月）生存时间（月）症状缓解泰索帝13838-464.6-5.19.4-27是米托蒽醌25533-483.7-8.112.3-23是表阿霉素26024-32NA9-13是环磷酰胺534NA8-12.7是雌二醇氮芥4221NA是去甲长春花碱4415.9NA是阿霉素1353.5-4.68-10.8是第十一页，共四十六页。晚期前列腺癌的化疗传统药物有效的传统化疗药物: - 米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、环磷酰胺、雌二醇氮芥、去甲长春花碱等 - 米托蒽醌、表阿霉素的PSA下降率最高 - 常用的联合方案 MITO+PDN, ORR 32%,-传统的标准方案(美国FDA批准，) NV

6、B+PDN,ORR 30.1% DDP+ADM, ORR 43% AADM+MMC+5-FU, ORR 50% VLB+癌腺治, 0RR 54%传统的化疗药物对AIPC的主要作用: - 对有病症的AIPC,以米托蒽醌为主的化疗可显著缓解患者骨 转移灶的疼痛，改善生活质量,但对生存根本上无影响 - 对无临床病症的AIPC，以米托蒽醌为主的化疗价值不明确，化疗有 效率可达25%50%，中位进展时间58个月，但对总生存率和生活 质量无改善 - 对于PSA-only AIPC患者，建议不作化疗而采用二线的内分泌治疗第十二页，共四十六页。晚期前列腺癌的化疗紫杉类药物最近两项大规模的期临床随机对照研究显示

7、以多 西紫杉醇为根底的化疗方案可延长有转移的AIPC的生存期，疼痛缓解率增加，但毒副作用也增加 - SWOG 9916 研究 - TAX 327 研究 N Engl J Med 20042004.5.19, 美国批准多西紫杉醇+强的松 治疗晚期前列腺癌-新的标准化疗 第十三页，共四十六页。AIPC的化疗疗效第十四页，共四十六页。多西紫杉醇+雌二醇氮芥 VS 米托蒽醌+强地松治疗AIPC: SWOG - 9916774例 AIPC随机分组接受: 多西紫杉醇+雌二醇氮芥 或: 米托蒽醌+强地松结果多西紫杉醇+雌二醇氮芥(n=338)米托蒽醌+强地松(n=336)pPSA 反应率50270.01TT

8、P6.3月3.2月0.01OS17.5月15.6月0.02第十五页，共四十六页。第十六页，共四十六页。第十七页，共四十六页。结果 : 不良反响第十八页，共四十六页。结 论多西紫杉醇+雌二醇氮芥治疗AIPC较米托蒽醌+强地松提高PSA缓解率,延长总生存多西紫杉醇+雌二醇氮芥治疗的毒副作用发生率高于较米托 蒽醌+强地松。 第十九页，共四十六页。多西紫杉醇+强的松 VS 米托蒽醌 +强的松治疗AIPC - TAX 327研究 1006例AIPC 随机分为3组 A组：多西紫杉醇 75mg/m2，每3周1次； B组：多西紫杉醇 30mg/m2，每周1次 5次，休息1周后重复； C组：米托蒽醌 12 mg

9、/m2, 每3周1次 各组同时口服强地松10mg/日。 第二十页，共四十六页。结 果 A组(多西紫杉醇3周) B组(多西紫杉醇每周) C组(米托蒽醌)P( A组 vs C组)PSA 反应率45% 48%32%0.001疼痛缓解率35%31%22%0.02生活质量改善率22%23%13%0.009OS (月)18.917.416.50.009第二十一页，共四十六页。第二十二页，共四十六页。第二十三页，共四十六页。结果: 不良反响第二十四页，共四十六页。结 论多西紫杉醇+强的松治疗AIPC较米托蒽醌+强地松提高PSA缓解率,疼痛缓解率,提高生活质量,延长总生存多西紫杉醇+强的松的毒副作用发生率高于

10、较米托蒽醌+强地松。第二十五页，共四十六页。晚期前列腺癌的化疗紫杉类新药PSA-only AIPC: ECOG1899研究 随机III期临床试验 酮康唑+氢化可的松 vs 泰索帝+雌二醇氮芥 目的: 比较两者的生存情况 探讨化疗在PSA-only AIPC治疗中的价值 第二十六页，共四十六页。晚期前列腺癌的二线化疗无标准的二线化疗方案可选用其它对前列腺癌有效的药物 米托蒽醌多西紫杉醇 多西紫杉醇米托蒽醌 氢化考的松 新的化疗药物?satraplatinIxabepilone第二十七页，共四十六页。多西紫杉醇二线治疗AIPC研究者 米托蒽醌 多西紫杉醇多西紫杉醇 米托蒽醌Michels et a

11、lN=33; RR=44%N=35; PR15%Saad et alN=30(20可评价);h, et al.N=33; PR 60%,PFS 16.3 周N=35, PR 6%;PFS 6.1 周Joshua et alN=20; PR45%;TTP 5月 多西紫杉醇作为米托蒽醌失败后二线治疗的疗效与其作为一线相似 多西紫杉醇失败后再用米托蒽醌疗效下降第二十八页，共四十六页。晚期前列腺癌化疗新药-Satraplatin第三代铂类剂量限制性毒性：骨髓抑制期临床试验推荐剂量：mg/m2，连用天，期临床研究：一线治疗 例进展性 Satraplatin单药, 例可评价，有效率的期临床随机试验:一线治

12、疗; satraplatin+PDNvs PDN 预计入组例; 实际入组例 结果：satraplatin+PDNPDN(月）.2.5 Satraplatin二线治疗的期临床随机试验,正在进行之中第二十九页，共四十六页。晚期前列腺癌化疗新药Ixabepilone (埃玻霉素)作用机理 促进微管聚合，形成多极纺锤体;抑制有丝分裂 与紫杉类药物作用相似，但结构不同 对紫杉类耐药的肿瘤有活性推荐剂量mg/m2，每周重复对晚期前列腺癌的一线治疗有效 - 期临床试验:Ixabepilone单药一线治疗治疗例未经化 疗的，有效率 -期临床试验，Ixabepilone雌二醇氮介，一线治疗有效率 ，.2 月 主

13、要不良反响为：中性粒细胞减少和神经病变，的病人出现 度的血栓栓塞事件二线治疗的疗效? 正在进行研究： - Ixabepilone二线治疗紫杉类失败的期临床试验 - Ixabepilone米托蒽醌二线治疗多西紫杉 醇失败的第三十页，共四十六页。内分泌治疗化疗靶向治疗骨转移灶的治疗晚期前列腺癌的治疗第三十一页，共四十六页。晚期前列腺癌的靶向治疗(一)抗血管生成药在晚期前列腺癌的治疗中取得了初步疗效Suramin(苏拉明) - 杀锥虫药 - 很强的抗血管生成作用,抑制多种生长因子的功能 - 随机对照的临床研究,460例AIPC, suramin + PDN vs PDN ,疼 痛缓解率43% vs

14、28%,p0.001), PSA反响率 33% vs 16%,p=0.01), 但总生存无差异 Endostatin (血管内皮抑素) - 随机试验,288例无病症性AIPC, ENndostatin vs placebo ,TTP 7 vs 4.6 月,p=0.002; PSA TTP 2.5 vs 5.5 月,p=0.002) Thalidomide - II期试验,50例AIPC, 19% PSA反响第三十二页，共四十六页。晚期前列腺癌的靶向治疗(二)MLN2704:针对前列腺癌的靶向免疫藕联物 以PSMA(前列腺癌特异性膜抗原)的单克隆抗体(MLN591)为导向物 以美登木素生物碱类抗

15、微管药DM1为细胞毒药物 I/II期临床试验:330mg/m2,q2w, 4/6例病人PSA下降49-88%,但 2,3度的外周神经毒性发生率高4/6. 改变用药方法330mg/m2, d1, 15,q6w的试验正在进行之中 2006年, ASCOSorafenib :多靶点药物,抑制VEGFR-2,PDGF, RAF,FLT, KIT 治疗22例AIPC,其中2例骨转移灶经骨扫描检查消失,但PSA进展. 2006年, ASCOPertuzumab, imatinib单药未见到初步的疗效第三十三页，共四十六页。内分泌治疗化疗靶向治疗骨转移灶的治疗 晚期前列腺癌的治疗第三十四页，共四十六页。晚期

16、前列腺癌的骨转移 80-90%的晚期前列腺癌有骨转移 骨转移灶疼痛:往往是晚期前列腺癌最主要的病症 骨转移相关事件 - 病理性骨折 - 脊髓压迫 - 需要放疗 - 外科手术 - 止疼药阶梯升级第三十五页，共四十六页。前列腺癌骨转移治疗的种类双磷酸盐核素治疗骨放疗：疼痛，预防骨折三阶梯止疼第三十六页，共四十六页。双磷酸盐双磷酸盐的主要作用机理: 抑制破骨细胞的活性双磷酸盐的分类 一代:氯屈磷酸钠 二代: 帕米磷酸钠 三代: 唑来磷酸 伊班磷酸第三十七页，共四十六页。双磷酸盐在晚期前列腺癌骨转移中的研究研究病例数研究对象治疗方法结果Zometa 039643AIPC,无或轻微症状Zometa vs

17、 安慰剂显著降低骨转移相关事件032/INT研究350AIPC,有症状帕米磷酸钠 vs 安慰剂NONCIC Pr06204AIPC,有症状MITO+PDN 氯屈磷酸钠N0MRC Pr 05311雄激素依赖的晚期前列腺癌氯屈磷酸钠 vs 安慰剂有延长骨转移无进展生存的趋势 迄今,只有唑来磷酸在预防前列腺癌骨转移相关事件 中取得了肯定的疗效第三十八页，共四十六页。J Natl Cancer Inst 2002;94:145868第三十九页，共四十六页。第四十页，共四十六页。第四十一页，共四十六页。第四十二页，共四十六页。第四十三页，共四十六页。唑来膦酸可降低前列腺癌骨转移骨不良事件的发生 Zole

18、dronic acid is approved by the US FDA for use in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer and in the European Union for any patient with bone metastases, including prostate cancer patients 目前前列腺癌患者接受去势治疗后，vitamin D和钙片的有效剂量不明 The recommended daily calcium intake for postmenopausal women and elderly men is 1500 mg; a daily intake of vitamin