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文档简介

1、前列腺癌的全雄阻断昆明医学院附一院 曹宁生第一页,共四十八页。历史回忆: Pca的内分泌治疗不是一个新课题,追踪它的开展历史可到一个世纪以前: 1893年 White提出睾丸切除治疗BpH,获得一定临床疗效。 启示了前列腺的生长、发育、增生对雄激素的依赖。第二页,共四十八页。 1941年 Huggins首先倡导睾丸切除治疗Pca明显改善患者一般情况,延缓病情进展,获诺贝尔奖。第三页,共四十八页。Charles Brenton HugginsEndocrine-induced regression of cancersConclusions:Prostate cancers are hormon

2、e-dependent and these cells die when supporting hormones are eliminated前列腺癌激素治疗的奠基人 第四页,共四十八页。去势治疗前列腺癌的提出: 切除睾丸或使用 己烯雌酚 (DES)可以缓解前列腺癌患者病症 ,并且可以使血清酸性和碱性磷酸酶水平降低。 HugginsNobel Prize 第五页,共四十八页。 1971年 Schally 合成LHRH-A进行药物去势,减少体内睾酮再次获诺贝尔奖。第六页,共四十八页。 两次在Pca研究领域内获奖都是有关内分泌治疗,使内分泌治疗在Pca治疗领域内获得明确地位。第七页,共四十八页。

3、近年来前列腺及其癌肿与性激素的关系在根底研究方面的不断深入,使内分泌治疗概念的根底理论、临床应用不断开展与完善,现已成为Pca治疗领域内一个不可缺少的重要内容 。第八页,共四十八页。 Pca是异质性很强的恶性肿瘤,有其独特的生物学行为特性,但本质上是性激素依赖肿瘤,前列腺细胞癌变后仍保存了原来的生物特性。第九页,共四十八页。 内分泌治疗目的阻断雄激素对Pca的继续作用,造成癌细胞不利的生长环境,促进癌细胞凋亡,控制病情进展,延长患者生命。第十页,共四十八页。雄激素阻断的途径:1、去除T的来源外科或药物去势2、抑制垂体释放黄体生成素LH如E2应用3、抑制类固醇的合成,使T生成受阻如氨基导眠能。4

4、、阻断T对靶器官的效应作用。 二十多年来上述原那么未变,具体方法不断改进、开展,治疗方式日趋多样化第十一页,共四十八页。全雄阻断第十二页,共四十八页。前列腺所依赖的雄激素来源肾上腺雄激素外周细胞脂肪肌肉血液循环肾上腺LHACTHLHRHCRH睾丸间质细胞下丘脑脑垂体反响调控第十三页,共四十八页。抗雄激素药物的提出能否应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的相互作用以抑制前列腺癌的生长第十四页,共四十八页。抗雄激素第十五页,共四十八页。抗雄激素 甾类: 除与雄激素受体竞争性结合外,还在下丘脑及垂体水平分别抑制LHRH及LH释放,如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等,具有心血管毒性。 非甾类: 与雄激素受体竞争性结

5、合,到达抑制雄激素的作用,如Fugerel (福至尔)、Nilutamide 尼鲁米特、Bicalutamide比卡鲁胺等。第十六页,共四十八页。NO2CF3NHCOCOHCH3CH3CH3抗雄激素的化学结构NHOHCCH3CH2SO2FCF3CO比卡鲁胺羟基氟他胺ONO2CF3NCCH3CH3OCNHCOAcC = O CH3CH2CH3CIO尼鲁米特 (RU 23908)环丙孕酮醋酸酯第十七页,共四十八页。纯抗雄激素的作用机制雄激素受体纯抗雄激素睾酮双氢睾酮15005竞争性抑制,有受体结合活性为 1:5:500第十八页,共四十八页。血清睾酮血清双氢睾酮LH性冲动性功能乳房发育非甾类升高升高

6、升高不变不变有甾类降低降低降低降低降低无甾类vs.非甾类抗雄激素第十九页,共四十八页。纯抗雄激素的比较氟他胺尼鲁米特比卡鲁胺每日服用一次乳房触痛 70乳房肿胀 55性欲维持 100每日服用一次暗适应延迟 40酒精不耐受 10恶心呕吐 6间质肺炎 3每日服用3次乳房发育 61腹泻、腹痛 15罕见淤胆性肝炎第二十页,共四十八页。抗雄激素药物的出现使前列腺癌的激素治疗方式多元化第二十一页,共四十八页。激素治疗的可选方式 去势治疗Castration 抗雄激素Anti-androgen 全雄阻断TAB 最大雄激素阻断MAB 联合激素治疗CAB第二十二页,共四十八页。MAB或CAB机制肾上腺产生的睾酮:

7、510%睾丸产生睾酮:9095% LHRHa通过抑制垂体LH而抑制睾丸产生睾酮,手术去势直接去除睾丸来源的雄激素,但均对肾上腺来源的睾酮没有影响。抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的DHT的作用去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全第二十三页,共四十八页。客观依据D2期前列腺癌单纯去势治疗的效果 疾病进展:平均12-18月 存 活 率:平均23年局部切除睾丸的患者,前列腺中存在40浓度的DHT静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素,30分钟后在前列腺内检测到携带标记物的DHTErnstoff MS et al. Prostate cancer, 1998Geller J et al. J Urol 1984

8、, 132:693Harper ME et al. J Endocrinol, 1974, 60: 117第二十四页,共四十八页。CAB治疗后DHT的去除前列腺内DHTndLabrie et al, Antiandrogens in Prostate Cancer 1996;ESO Monograph, Springer: 63去势前去势后联合治疗nd=检测不到第二十五页,共四十八页。IPCSG: 研究设计晚期前列腺癌 (M0, M1)(n=586)随机分组戈舍瑞林3.6 mg (n=293)戈舍瑞林3.6 mg +氟他胺 (n=293)Tyrrell et al . Eur Urol. 20

9、00 Feb;37(2):205-11 第二十六页,共四十八页。IPCSG: 总生存率戈舍瑞林 3.6 mg + 氟他胺 (n=293)戈舍瑞林3.6 mg (n=293)01234567891011020406080100时间 (年)生存病例%p=0.1723050709010无明显差异Tyrrell et al . Eur Urol. 2000 Feb;37(2):205-11 第二十七页,共四十八页。EORTC 30853 试验: 研究设计 已转移 (M1) 前列腺癌随机分组戈舍瑞林3.6 mg +氟他胺 (n=155)双侧睾丸切除术(n=155)Denis et al . Eur Ur

10、ol. 1998;33(2):144-51 第二十八页,共四十八页。EORTC 30853: 总生存率0246810020406080100戈舍瑞林 + 氟他胺 (n=155)睾丸切除术 (n=155)时间 (年)生存病例%7050301090有明显差异Denis et al . Eur Urol. 1998;33(2):144-51 第二十九页,共四十八页。 许多研究比较了前列腺癌的全雄阻断与单纯去势,但是得出的结论仍存在争议。第三十页,共四十八页。全雄阻断vs单纯去势无显著差异研究年限 样本数 结果Eisenberger 1998 Zalcberg 1996Voogta 1998Ferra

11、ri 19961387 222368150无进展生存期 20.4 vs. 18.6月总生存期 33.5 vs. 29.9月总生存期 23 vs. 31月5年无进展率 94.6% vs. 92.9%5年存活率 90.9% vs. 87.6%随访三年时无进展生存率及总体生存率无差别第三十一页,共四十八页。研究年限 样本数 结果Crawford 1989 Dijkman 1997Denis 1998Beland 1990Janknegt 1993603 457327194423无进展生存率 16.5 vs. 13.9月总生存期 35.6 vs. 28.3月无进展生产率 21.2 vs. 14.7月总

12、生存期 37 vs. 29.8月总生存率 34.0 vs. 27.0月总生存率 24.3 vs. 18.9月客观缓解 43 vs. 24无进展生产率 20.8 vs. 14.9月总生存率 37.0 vs. 30.0月全雄阻断vs单纯去势有显著差异第三十二页,共四十八页。 将一段时期内的一些设计和目的类似的随机、对照性的临床试验结果组合成一组大样本进行综合分析,其结果也是可信的。META-ANALYSIS第三十三页,共四十八页。PCTCG (荟萃分析)Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the

13、 randomised trials.Prostate Cancer Trialists Collaborative Group*(前列腺癌临床试验合作组)Lancet 355(9214): 1491-1498, 2000第三十四页,共四十八页。入选标准1991年前开始的临床随机对照试验随访时间至少大于1年最终选出27项试验资料进行分析样本总量8275例,半数患者70岁随访时间平均5年第三十五页,共四十八页。抗雄药物的选择 尼鲁米特:1688例20 氟他胺:4803例57 醋酸环丙孕酮:1784例21 N/A:183例2第三十六页,共四十八页。分析结果1 5932例已死亡72 80患者死于前列

14、腺癌 5年存活率 MAB: 25.4 去势: 23.6 无统计学差异第三十七页,共四十八页。分析结果2使用CPA患者5年存活率 MAB: 15.4 去势: 18.1 有统计学意义p=0.04使用非甾类抗雄药物者 MAB: 27.6 去势: 24.7 有统计学意义p=0.005CPA: 醋酸环丙孕酮第三十八页,共四十八页。结论 晚期前列腺癌患者使用MAB治疗,5年存活率较单独去势治疗提高23(可信区间05)。 MAB方案中如选择非甾类抗雄药物氟他胺、尼鲁米特,那么与单独去势治疗组的5年存活率产生统计学意义的差异轻度的优势。 但是,临床应用过程中尚需考虑治疗费用、副作用、生活质量等因素。第三十九页

15、,共四十八页。应该如何选择抗雄药物第四十页,共四十八页。Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma: final report of a double-blind, randomized, multicenter trial. Casodex Combination Study Group.CCSG 临床试验试验目的:比较进展性前列腺癌患者全雄阻断中bicalutamid

16、e和flutamide的疗效差异Schellhammer . Urology. 1997 Sep;50(3):330-6 第四十一页,共四十八页。Schellhammer . Urology. 1997 Sep;50(3):330-6 试验设计进展期前列腺癌(n=813)随机分组LHRH-A+比卡鲁胺50mg LHRH-A +氟他胺250mg3/日 第四十二页,共四十八页。试验结果180周148周flutamideLHRH-A bicalutamide LHRH-A 目前唯一一项比较非甾体类抗雄药物参与联合抗雄治疗的临床试验 无明显统计学差异平均存活时间第四十三页,共四十八页。 目前尚无资料说明在全雄阻断中bicalutamide 和flutamide对于延长患者生存时间存在显著的差异,期待更深入的研究探讨。结 论第四十四页,共四十八页。 内分泌治疗能获得明显疗效,但它只是改善病症,延缓病情进展的姑息治疗,不能到达根治目的,最终出现病情进展。第四十五页,共四十八页。 非雄激素

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