钙依赖性磷脂结合蛋白Annexin Ⅱ的研究进展

1、钙依靠性磷脂结合卵白Annexin 的研究希望【关键词】Annexin,；钙离子；磷脂类；癌【摘要】Annexin是Annexins超家属中A亚家属的紧张成员，具有钙离子介导的磷脂结合特性.重要表达在人体内皮细胞、单核/巨噬细胞、骨髓细胞和某些肿瘤细胞中.本文侧重就Annexin的基因布局、卵白布局、生物学成效及其与疾病的干系举行阐述.【关键词】Annexin；钙离子；磷脂类；癌0弁言Annexin，别名P36,ANX2,LIP2,LP2,AL1H,LP2D,ANX2L4,PAPIV.其基因位于15q21q22，r为36103，在人体内皮细胞、单核巨噬细胞、骨髓细胞和某些肿瘤细胞中表达富厚.A

2、nnexin最早是在劳氏肉瘤病毒/鸡胚成纤维细胞中作为酪氨酸卵白激酶的作用底物而被创造的1.厥后研究表白，Annexin具有a2+依靠性结合磷脂、细胞骨架卵白的紧张特性，从而将其归入Annexins卵白超家属的亚家属中，定名为AnnexinA22.只管已创造Annexins家属成员多在细胞生长和信号转导的调治方面发挥作用，但Annexin的详细生物学成效还不明晰.实行表白，Annexin与人类很多疾病的产生生长相干，尤其在肿瘤、心血管疾病中的作用机制成为当前的研究热门3.本文重点综述Annexin的生物学成效及其与人类疾病的干系.1Annexin的基因和卵白布局人Annexin的布局基因位于1

3、5q21q22，含1.4kb编码基因，并有三个假基因别离位于4号、9号、10号染色体上.人Annexin布局基因含13个外显子和12个内含子.现已创造几种差异的转录变异体4.Annexin由339个氨基酸残基构成，是Annexins家属A亚家属成员.与该家属其他成员一样，它在布局上具有一个守旧的羧基末了和一个可变的氨基末了.守旧的羧基末了一样平常具有四个Annexin重复子，每一重复子由约莫七十个高度守旧氨基酸残基构成.每一重复子有五个螺旋布局，它们堆叠成致密的圆盘状.该布局域具有结合钙离子的本领，从而调治Annexin分子与磷脂分子的结合，故被称为全部Annexins家属成员的焦点地区5.这

4、种布局差异于钙调卵白，肌钙卵白等的EF臂型钙离子结合位点，而有自己特别的模序布局6，即钙离子结合卵白后，再与带负电荷的磷脂分子极性头部结合.Annexin氨基端的前十四个氨基酸残基形成两性螺旋布局提供了S100A10p11的结合位点，从而形成A2S100A10复合物的布局底子，除形成复合物，氨基端部门尚有其他成效，如结合内体，与构造纤溶酶原激活物反响，作为磷酸激酶的作用底物等.1996年，Burger等人通过X射线衍射实行，不雅察到了截去N端三十个氨基酸残基的Annexin晶体布局，其表示为曲面布局，凹面有肽链的氨基端及羧基端，凸面含有钙离子磷脂结合位点.AnjaRsengarth等为进一步从

5、布局上分析Annexin与其重要结合物S100A10的结合机制再次通过X射线衍射不雅察到了全长Annexin的晶体布局，如图1所示.Annexin重要有单体、二聚体、四聚体三种存在情势.二聚体是Annexin与三磷酸甘油酸激酶的结合物，四聚体那么由两个Annexin亚基和S100A10(p11)二聚体结合而成.2Annexin的生物学成效21Annexin与膜的交融细胞膜交融是真核细胞中的一种紧张生物征象.膜交融是物质运输的底子，如排泄卵白从内质网运输到高尔基复合体，以衣被小泡情势，通过膜交融方法将内容物开释到高尔基复合体内，又如运输小泡与质膜交融实现了物质的内吞和外吐.Annexin在膜交融

6、历程中起到了介导生物膜聚拢的作用.AnnexinA2S100A10四聚体在a2+浓度很低的环境下就可以或许聚拢膜布局并使之交融.Annexin单体以羧基端焦点地区结合膜布局，同时氨基末了又有S100A10结合位点，二聚化的S100A10起到桥梁作用，把已结合磷脂膜的Annexin拉拢到一起，实现聚拢交融膜布局的成效.在含有转铁受体的内体循环中，Annexin以四聚体情势介导了质膜循环8.尚有研究表现，在Annexin的膜交融成效还可通过两个分子的同聚化形成的.二聚化的分子呈反向平行布局，从而拉拢质膜，如图2，3所示，大概有三种途径：Annexin通过钙离子二聚化再别离与膜结合；Annexin先

7、在钙离子介导下与膜结合，再二聚化，末了结合另一部门膜使膜聚拢；Annexin先在钙离子介导下与膜结合，再召募另一个已与膜结合的单体分子从而实现膜聚拢7.图2Annexin与S100A10形成四聚体介导生物膜聚拢的历程5略25Annexin与骨构造Takahashi等12在研究中创造Annexin作为破骨细胞的表达产物通过自排泄或旁排泄作用于破骨细胞自己从而加强其形本钱领并加强骨质的溶解.在缺乏1，25H2维生素D3的骨髓环境中Annexin增长了破骨细胞样的多核细胞数目并促进了骨的溶解.新近研究表白13，Annexin在造骨细胞矿化历程中亦有必然作用.研究职员通过在造骨细胞中高表达Annexi

8、n，使碱性磷酸酶alkalinephsphataseALP)活性加强并伴有大量的造骨细胞矿化.Annexin和ALP的成效均与造骨细胞膜上的微小布局“脂筏(即富含鞘糖脂和胆固醇的膜，能对抗冷的TritnX100洗涤)严密相干.Annexin对ALP活性的促进有赖于胆固醇.26Annexin与物质运输早期研究表白Annexin通过在胞内体及其他内在体上形成网状布局，调治转运小泡的形成，到场胞吐历程，如嗜铬颗粒产生胞吐时此中可检测到Annexin.一些卵白的排泄，比方要与脂筏布局结合的蔗糖酶以及麦芽糖酶在向上皮细胞游离面运输时必要Annexin结合到运输小泡的膜上才气完成.同时RNA滋扰和抗体滋扰

9、的实行证实，Annexin到场依靠胰岛素的GLUT4的跨膜转运14.Annexin与钙离子通道形成相干.TPRV5和TPRV6是钙离子通道的受体，A2S100A10可与它们形成复合物影响钙离子内流.S100A10还可结合蓝舌病毒的NS3卵白15.通过这种结合，NS3卵白可使聚拢的病毒向胞外运输或在膜上定位.S100A10与NS3的结合位点恰好与Annexin的结合位点雷同，从而使A2S100A10形成受按捺，影响其生理成效.图4Faure等人提出膜结合外貌多孔样模子，试图以此说明无信号肽引导的Annexin排泄16略3Annexin与人类疾病的干系31心血管疾病前已述之，A2S100A10四聚

10、体与纤溶体系有严密干系，故在一些心血管疾病中可不雅察到Annexin的表达或成效非常.在急性早幼粒细胞白血病APL中，Annexin非常高表达，促使纤溶酶过分产生引起非常纤溶亢进性出血17.在动脉粥样硬化中，大概由于脂卵白A的影响，Annexin的促纤溶作用削弱.脂卵白A含纤溶酶样载脂卵白A，可结合低密度脂卵白.脂卵白A按捺PLG结合到Annexin分子上，低落纤溶酶产生，导致纤维卵白溶解停滞，促使举行性动脉粥样硬化产生.别的同型半胱氨酸的含量增多会引起血管栓塞形成，这重要是由于同型半胱氨酸会竞争性按捺tPA和Annexin的结合，从而淘汰纤溶酶产生，影响正常纤溶，使体内形成血栓.32癌症越来

11、越多的研究表白，Annexin与癌症有着严密干系.肿瘤细胞中可不雅察到Annexin表达增长从而激活纤溶酶原，导致肿瘤细胞易出血和转移本领加强从而出现癌变.在多种范例的肿瘤中都可不雅察到Annexin的表达非常，如在胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、脑星型胶质细胞瘤、小细胞肺癌中表达上调，在食管癌、前线腺癌中表达下调等.种种癌症中的表达非常各有差异的机制，有些作用机制还没有比力正确的说明.好比食管鳞状细胞癌大概是由于Annexin通过对胞内钙离子的调控作用影响钙离子操纵的细胞生长、角化、分化.Annexin的RNA和卵白均在食管鳞癌构造中低表达，在中分化和低分化肿瘤中，卵白表达显着低于高分化肿瘤.

12、以是Annexin在食管鳞状细胞癌中的表达大概与鳞状细胞的分化程度有关18.而在前线腺癌中不雅察到Annexin下调那么是DNA甲基化引起的.大多数癌症中可不雅察到的Annexin上调.在胃癌细胞衍生出的细胞系中，不雅察到Annexin的高表达与erbB2的高表达、分化、转移以及预后不良相伴19.Annexin和它的结合卵白S100A10都可直接与胚癌抗原黏附分子1EAA1反响，这种上皮细胞黏附分子会在结肠癌、前线腺癌、乳腺癌、肝癌中下调.肺癌患者的呼吸道纤毛、胸膜间皮细胞以及I型、型肺泡上皮细胞上都有Annexin的高表达20.它在肿瘤细胞外貌与构造卵白酶原反响，促进细胞外卵白溶解，易化肿瘤

13、的浸润转移.在肺癌患者血清中检测到了Annexin的自身抗体21，而以往的研究并未创造这种自身抗体在病理状态下有表达，这提示Annexin大概会与自身免疫疾病有关.在胰腺癌细胞中，Annexin的高表达范围在表达增殖细胞核抗原PNA的细胞内的，充实说明该卵白与细胞增殖相干22.较早的研究中将肝细胞癌中Annexin含量与正常肝脏、胚胎肝构造以及损伤后再生修复的鼠细胞中的含量作了比拟，效果创造癌细胞中Annexin含量非常富厚.33抗炎症作用Annexin的抗炎症作用重要表如今它对磷脂酶2PhsphlipaseA2,PLA2的按捺作用.在炎症反响中，花生四烯酸(arahidniaid,AA)会在

14、PLA2作用下开释出来，后经环氧化酶途径和脂质氧化酶途径天生前线腺素和白三烯，以及通过其他途径天生的脂毒素等代谢产物，从而发挥炎症介质作用.Annexin无论以单体照旧以四聚体情势存在都可对PLA2活性产生按捺性作用，尤以四聚体按捺性作用更强.有研究表白四聚体情势中的p11亚基具有比Annexin单体更强的按捺作用，以是四聚体情势的Annexin更能发挥抗炎症作用23.同家属的AnnexinI在抗炎症方面亦有很大作用.34糖尿病研究糖尿病的实行中，Annexin,Annexin以及大量细胞骨架重修卵白可与质膜结合形成葡萄糖加合物，这种糖基化作用会改变内皮细胞膜的活动性24.尚有研究表白在体外造

15、就的大动脉内皮细胞外貌，大量葡萄糖会诱导Hsp90与Annexin结合.Annexin在纤溶体系中生理成效会因这种变革无法正常发挥，从而引起糖尿病的并发症血栓形成，导致很多糖尿患者殒命25.别的依靠胰岛素和肌动卵白的转糖体GLUT4在脂肪细胞中的转运作用也必要Annexin帮助，假设Annexin表达失调，会间接促进糖尿病及其种种并发症产生.4总结对Annexin的研究可追溯到20世纪80年代，二十年时间里，对该卵白的熟悉不竭更新.对Annexins家属的病理研究进步明显以致于有了annexinpathies的观点26，这充实表现了该家属卵白在机体中的紧张职位.但是仍有很多题目有待办理，比方，

16、Annexin排泄简直切机制，它在癌症中毕竟饰演了什么样的脚色，是否可以提供新的药物治疗靶点等都还必要深化过细的研究.【参考文献】1GerkeV,eberK.aliudependentnfratinalhangesinthe36kDasubunitfintestinalprtEinIprteinIrelatedttheellular36kDatargetfrussaravirustyrsinekinaseJ.JBihe,1985,260(3):1688-1695.2ResherU,GerkeV.Annexinsuniqueebranebindingprteinsithdiversefuntin

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