他汀类药物与缺血性卒中的防治

1、他汀类药物与缺血性卒中的防治第1页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日大 纲胆固醇与卒中关系现行三大指南他汀应用推荐他汀对卒中一级预防的作用他汀对卒中二级预防的作用他汀对急性期卒中的作用总结第2页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日中国脑血管病死亡率迅猛攀升中国慢性病报告 (2006)第3页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日中国卒中防治形势严峻急症卒中登记研究中国VS加拿大：中国患者复发卒中所占比例更高第4页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日卒中的定义与分类缺血性出血性卒中栓塞缺血颈动脉血管破裂导致脑组织压迫损

2、伤，增加颅内压卒中导致神经细胞死亡:瘫痪感觉与语言障碍记忆与思维异常昏迷死亡第5页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日心脑血管事件共同发病土壤：AS88动脉粥样硬化血栓形成血栓形成正常 脂肪条纹 纤维斑块 粥样硬化斑块斑块破溃/裂隙和血栓形成临床无症状稳定性心绞痛间歇性跛行年龄增长不稳定性心绞痛心肌梗死缺血性中风/TIA严重的下肢缺血心血管死亡ACSACS：急性冠脉综合症TIA：一过性脑缺血发作第6页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日卒中的危险因素确切的不可控因素年龄性别出生低体重人种基因确切的可控因素血压吸烟糖尿病房颤其他心血管疾病血脂紊乱无症状颈动

3、脉狭窄镰状细胞贫血绝经后激素替代疗法饮食和营养缺乏体力活动肥胖和体脂分布不确切的可能可控因素代谢综合征酒精滥用药物滥用口服避孕药睡眠障碍性呼吸偏头痛高半胱氨酸血症Lp(a)升高脂蛋白相关磷脂酶A2升高炎症感染第7页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日早期多重危险因素干预试验（MRFIT）：胆固醇水平与缺血性卒中死亡危险正相关00.511.522.53 150 mg/dl；3.9mmol/L），建议进行生活方式干预(Class , Level C) 和他汀治疗(Class , Level A)二级预防：非心源性的卒中患者，建议他汀治疗(Class , Level A)Cere

4、brovasc Dis 2008;25:457507第14页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日2010年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南中华神经科杂志2010;43(2):1-7血脂治疗推荐证据级别胆固醇水平升高的缺血性脑卒中和TIA患者，应该进行生活方式的干预及药物治疗。建议使用他汀类药物，目标LDL-C水平降至2.59mmol/L以下或使LDL-C下降幅度达到30-40%。 级推荐，A级证据伴有多种危险因素的缺血性脑卒中和TIA患者（如冠心病、糖尿病、吸烟等），如果LDL-C2.07 mmol/L, 应将LDL-C降至2.07 mmol/L或使LDL-C

5、下降幅度40% 级推荐，A级证据对于有颅内外动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C40%级推荐，C级证据第15页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日美国ASA2010缺血性卒中/TIA一级预防指南血脂治疗推荐证据级别Treatment with an HMG-CoA reductase inhibitor (statin) medication in addition to therapeutic lifestyle changes with LDL-cholesterol goals as refl

6、ected in the NCEP guidelines221,222 is recommended for primary prevention of ischemic stroke in patients with coronary heart disease or certain high-risk conditions such as diabetesI级推荐，A级证据Fibric acid derivatives may be considered for patients with hypertriglyceridemia, but their efficacy in the pr

7、evention of ischemic stroke is not establishedIIb级推荐，C级证据Niacin may be considered for patients with low HDL cholesterol or elevated lipoprotein(a), but its efficacy in prevention of ischemic stroke in patients with these conditions is not establishedIIb级推荐，C级证据Treatment with other lipid-lowering the

8、rapies, such as fibric acid derivatives, bile acid sequestrants, niacin, and ezetimibe, may be considered in patients who do not achieve target LDL cholesterol with statins or cannot tolerate statins, but the effectiveness of these therapies in decreasing risk of stroke is not establishedIIb级推荐，C级证据

9、Stroke. 2011;42:00-00第16页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日美国ASA2010缺血性卒中/TIA二级预防指南血脂治疗推荐证据级别Statin therapy with intensive lipid-lowering effects is recommended to reduce risk of stroke and cardiovascular events among patients with ischemic stroke or TIA who have evidence of atherosclerosis, an LDL-C leve

10、l 100mg/dL, and who are without known CHD.Class I; Level BFor patients with atherosclerotic ischemic stroke or TIA and without known CHD, it is reasonable to target a reduction of at least 50% in LDL-C or a target LDL-C level of 70 mg/dL to obtain maximum benefit (New recommendation)Class IIa; Level

11、 BPatients with ischemic stroke or TIA with elevated cholesterol or comorbid coronary artery disease should be otherwise managed according to NCEP III guidelines, which include lifestyle modification, dietary guidelines, and medication recommendationsClass I; Level APatients with ischemic stroke or

12、TIA with low HDL-C may be considered for treatment with niacin or gemfibrozil.Class IIb; Level B第17页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日他汀类药物卒中一级预防的研究冠心病患者常规剂量他汀 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE)冠心病患者大剂量 vs 常规剂量他汀(TNT，SEARCH，PROVE-IT，A-Z，IDEAL)高胆固醇血症患者组 (WOSCOP)无高胆固醇血症患者组 (AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组 (PROSPER，HPS-Eld

13、erly)高血压患者组 (ALLHAT, ASCOT)糖尿病患者组 (CARDS，ASPEN，HPS-DM, 4S-DM)第18页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日CARE研究：缺血性心脏病患者卒中和TIA危险的下降Sacks et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-9.普伐他汀40mg年龄：59（21-75）83% 应用阿司匹林82% 应用降血压药物相对危险降低(%)-40-30-20-100卒中卒中 / TIAp = 0.029p = 0.03-31%-26%第19页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日4S研究：辛伐他

14、汀20-40mg对缺血性心脏病患者卒中和TIA危险的下降0204060801001204S研究的临床观察(事后分析)脑血管事件(卒中和TIA)减少28%卒中减少24% 基线使用阿斯匹林37% 辛伐他汀 安慰剂1929p = 0.033卒中* 包括致死性或非致死性卒中和TIAPedersen et al. Am J Cardiol 1998;81:333-355673TIA卒中第20页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日PROSPER研究：普伐他汀治疗未降低老年心血管病患者卒中和TIA危险致死性或非致死性卒中暂时性缺血发作(TIA)PROSPER Study Group. L

15、ancet. 2002; 360:1623-30.年5012301234安慰剂Events = 102/2913 (3.5%)普伐他汀40mg事件= 77/2891 (2.7%)25% RRR(P = 0.051)Age=75（7082）年012345670123P = 0.81安慰剂Events = 131/2913 (4.5%)普伐他汀40mg事件= 135/2891 (4.7%) 事件发生率%第21页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日HPS老年亚组研究：辛伐他汀降低老年患者的卒中危险Lancet 2004; 363: 75767第22页，共54页，2022年，5月2

16、0日，20点51分，星期日4S糖尿病亚组研究：辛伐他汀降低糖尿病患者的卒中风险4S糖尿病亚组： 辛伐他汀2040mg/天Lancet 1994;344: 1383-89. 卒中发生率第23页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日HPS糖尿病亚组研究：辛伐他汀降低糖尿病患者的卒中风险Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.卒中HPS糖尿病亚组： 辛伐他汀40mg/天第24页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日 IDEAL研究：卒中危险降

17、低高剂量阿托伐他汀与常规剂量辛伐他汀无差别IDEAL研究：8888例冠心病患者，辛伐他汀20-40mg/天 vs 阿托伐他汀40-80mg作者的解释：可能是由于辛伐他汀更好升高HDL的原因3.93.4024辛伐他汀20-40mg阿托伐伐他汀40-80mgLDL-C:104mg/dLLDL-C:81mg/dLHDL-C:47.1mg/dLHDL-C:45.7mg/dLP=0.20P0.01P0.01致命或非致命卒中(%)第25页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日他汀类药物卒中二级预防的研究HPS研究卒中亚组SPARCL研究第26页，共54页，2022年，5月20日，20点5

18、1分，星期日心脏保护研究卒中亚组入选有卒中史(平均4.8年)患者3280例Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.第27页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日HPS卒中亚组研究设计观察5年N=20,536例患者(3,280例有脑血管疾病，17,256例患者有其他阻塞性动脉疾病或不合并脑血管疾病的糖尿病)辛伐他汀40mg，或相匹配的安慰剂治疗LDL胆固醇水平平均相差1.0 mmol/L (39mg/dL) Adapted from Heart Protection

19、 Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.第28页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日研究方法入选条件：男女不限，年龄40-80岁非空腹总胆固醇血症浓度至少3.5mmol/L(135mg/dL)有下列病史：脑血管疾病；冠心病；其他阻塞性动脉疾病；糖尿病；或高血压治疗史。第29页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日研究方法排除条件：医生判断有明确的他汀类治疗适应证或禁忌证既往6个月内有卒中、心肌梗死或因心绞痛而住院；慢性肝病或有肝功能异常的证据；严重肾脏疾病或有肾功能严重受损的证据；炎性肌病或有肌肉问题

20、的证据；合用环孢素、贝特类或高剂量烟酸治疗；妊娠可能；严重心力衰竭；血管病或糖尿病之外的危及生命的疾病；有可能限制长期用药依从性的疾病第30页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日HPS卒中亚组入选患者类型20,536 名高危患者 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; 冠心病7,414糖尿病2,912其它血管疾病3,1681,9

21、811,0703,991周围血管疾病=6,748卒中=3,280第31页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日入选患者患者脑血管疾病史缺血性卒中 (n=2070, 63%)一过性脑血发作 (n=1504, 46%)颈动脉内膜剥脱术或血管成形术 (n=343, 10%)距最近1次卒中或一过性脑缺血发作平均间隔4.3年第32页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日HPS卒中亚组：基线血脂 (mmol/L) 和载脂蛋白 (g/L) Lancet 2004; 363: 75767基线特征有脑血管疾病(n=3280)无脑血管疾病(n=17256)总胆固醇(mmol/L

22、)5.9(1.06)5.8(1.01)LDL-C (mmol/L)3.4(0.84)3.4(0.82)HDL-C(mmol/L)1.08(0.34)1.05(0.33)甘油三酯(mmol/L)2.1(1.34)2.1(1.38)载脂蛋白A1(mg/dL)1.21(0.22)1.20(0.22)载脂蛋白B(mg/dL)1.16(0.24)1.14(0.23)第33页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日HPS卒中亚组：随访期间他汀平均用药率和LDL-C水平辛伐他汀住与安慰剂组之间的他汀类用药率的绝对差值为67%，导致LDL胆固醇平均差为1.0mmol/L。LDL胆固醇绝对差值若

23、按辛伐他汀40mg/天完全依从者计算，可根据这两列之比估算（-1.0/67%=-1.5mmol/L）。表明实际应用辛伐他汀40mg/天使该组人群的LDL-C平均降低约1.5mmol/L(58mg/dL)。Lancet 2004; 363: 75767第34页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日研究结果辛伐他汀对既往有缺血性卒中受试者的效应第35页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日研究结果辛伐他汀对不同基线特征受试者首次卒中的效应基线LDL-C100mg/dL的3421例受试者中，卒中发生率的降幅(26%)与基线LDL-C较高的受试者(25%)相似。第3

24、6页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日辛伐他汀对不同既望疾病的受试者首次卒中的效应研究结果Lancet 2004; 363: 75767辛伐他汀安慰剂RR & 95% CI 他汀更好安慰剂更好基础特点(10269)(10267)既往 冠心病是265347(4.0%)(5.2%)否179238(5.0%)(6.7%)既往脑血管病是169170(10.3%)(10.4%)否275415(3.2%)(4.8%)既往糖尿病是149193(5.0%)(6.5%)否295392(4.0%)(5.4%)所有病人444585(4.3%)(5.7%)25% SE 5减少(2P0.00001

25、)0.40.60.81.01.21.4第37页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日研究结果颈动脉事件：辛伐他汀组有至少1次一过性脑缺血发作的病例数较安慰剂组有显著降低 (2.0% vs. 2.4%，P=0.02)认知功能辛伐他汀组与安慰剂组划分为认知受损的患者的百分比无显著性差异 (23.7% vs. 24.2%)辛伐他汀组与安慰剂组随访期间发生痴呆的例数相近 (0.3% vs. 0.3%)第38页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日HPS卒中亚组二级预防中性结果讨论HPS卒中亚组脑血管患者是相对稳定的患者既往6个月内有卒中发生则不可入选据最近一次卒中/

26、TIA发作时间平均4.3年HPS卒中亚组作者对二级预防中性结果的解释由于入选患者相对稳定，样本量不够SPARCL研究作者对HPS卒中亚组二级预防中性结果的解释入选标准可能导致了最终的中性结果第39页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日讨 论HPS研究随机化前纳入了3280例有脑血管疾病史的患者，在这些患者中，辛伐他汀治疗期内未见卒中发生率有任何明显降低（缺血性脑卒中下降19%，但无显著性）。该分析并非既定的亚组分析，其依据仅仅是既往有脑血管疾病的受试者中的约300例卒中患者。鉴于其他高危受试者卒中危险度的明确降低，从自身来看，该亚组中未见卒中效应也可能是机会使然。HPS中有

27、基础脑血管疾病（无论冠脉疾病存在与否）的受试者主要血管事件的极显著降低，确已令人信服地证明这类患者能够从他汀类治疗中获得巨大获益。第40页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日HPS与SPARCL比较SPARCLHPS卒中亚组讨论：病例数47313280研究设计完全不同，从入选患者人群，试验主要终点，试验起始时间，LDL-C水平，他汀剂量等。卒中/TIA患者是否应尽早开始他汀治疗？与常规剂量他汀相比，强化他汀的出血性卒中风险增加？分组阿托伐他汀组2365复发率11.2%安慰剂组2366复发率13.1%辛伐他汀组人数1640复发率10.3%安慰剂组人数1640复发率10.4%入

28、选与发病时间间隔最近一次卒中/TIA发作时间1-6个月，平均3个月- 据最近一次卒中/TIA发作时间平均4.3年- 既往6个月内有卒中发生则不可入选使用何种他汀80mg阿托伐他汀40mg辛伐他汀研究结果卒中风险下降16%，有统计学意义卒中风险下降19%，但无统计学差异出血性卒中风险增加 不增加第41页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日Goldstein et al. Neurology. 2007;Dec12 epubSPARCL研究：他汀一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险所有卒中/TIA患者大血管亚组TIA亚组小血管亚组 不明 原因组1630292523出血性亚组

29、HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17) HR:0.85(0.64,1.12) HR:0.87(0.61,1.24) HR: 3.24(1.01,10.4) 各卒中亚型再发卒中风险的变化第42页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日SPARCL出血性卒中亚组分析的启示Neurology.2008 Jun 10:70(24 Pt 2):2355-6他汀治疗主要降低患者发生缺血性卒中的危险探索他汀治疗发生脑出血风险增加的危险因素近期有出血性卒中史男性更高，并随年龄增长而增加在导致出血前，随血压（尤其是2期高血压）的升高而增加与基线和治疗后LDL-C

30、的水平无显著关联与阿托伐他汀本身有一定相关性第43页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日HPS卒中亚组研究：不增加出血性卒中风险辛伐他汀对既往有出血性卒中受试者的效应对于基线LDL-C3.0mmol/L的患者，平均LDL-C降低至1.8mmol/L (70mg/dL)，出血性卒中也未明显增加。第44页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日2009年纳入165792例患者的他汀荟萃分析显示他汀治疗不会增加各种心血管疾病危险患者的出血性卒中风险常规剂量他汀治疗不增加出血性卒中风险Lancet Neurol 2009; 8: 45363第45页，共54页，202

31、2年，5月20日，20点51分，星期日他汀类药物预防卒中的机制稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核心氧化LDL改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶降低LDL-C获益35-80%降压减少心梗减少左室附壁血栓他汀第46页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日他汀用药时机The sooner, the better美国前瞻性研究：针对首次缺血性卒中患者发病即给予降脂治疗650例患者，57例（8.8%）给予降脂治疗其中90.9%使用他汀类药物结果：降脂治疗组住院期间临床恶化的比例明显低于对照组90天死亡率低于对照组Mitchell S.V. Neurolo

32、gy 2005;65:253-258提示降脂治疗特别是他汀类药物对急性IS有保护作用，改善急性缺血性卒中的预后第47页，共54页，2022年，5月20日，20点51分，星期日多项研究表明：他汀可以改善急性期卒中患者临床预后436例IS分析，22%入院时服用他汀，转归优于对照组前瞻性研究，167例发病后24h入院的IS，其中30例服用他汀，3个月后转归优于对照组回顾性研究，比较卒中前服用(129)，卒中后4w内服用(123)，未服用(600)他汀，12周的功能预后，卒中前服用他汀组有显著改善预后的趋势，而卒中后服用组显著优于未用药组852例急性缺血性卒中的研究，急性缺血性卒中发病4周内使用他汀，卒中后使用他汀组的预后优于卒中后未使用他汀组；卒中后4周内使用他汀可以改善急性卒中90天预后Yoon SS, et al. BMC Medicine.2004,2:4. Meritxell Gomis, et al. Storke.2004;35:1117-112