抗精神病药物的选择课件

1、抗精神病药物的选择循证医学证据分级水平及依据分级证据水平 研究种类A1aMeta-Analysis分析多个RCT的系统综述1b高质量的单一RCTB2a队列研究的系统综述2b单一的队列研究（包括质量较差的RCT）2c结局研究3a病例对照研究的系统综述3b单一的病例对照研究C4系列病例分析及质量较差的病例对照研究D5专家意见据研究性质分4个等级，据证据强度分5个水平证据力度最强最弱FGA与 SGA主要阻滞D2受体对阳性症状有效对阴性症状无效对认知障碍无效明显EPS高泌乳素血症D2受体与5HT2受体对阳性症状有效对阴性症状有效对认知障碍有效EPS不明显泌乳素血症不明显循证研究（一）第二代 Vs 第一

2、代抗精神病药物治疗精神分裂症比较研究：荟萃分析Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysisLancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41 Stefan Leucht, Caroline Corves, Dieter Arbter, Rolf R Engel, Chunbo Li, John M Davis研究背景第二代抗精神病药（SGAs）与第一代抗精神病药（FGAs） 熟优熟劣一直在争论尽管公认S

3、GAs主要优势是疗效更全面，尤其是其改善能 阴性症状、抑郁症状及生活质量，但此前的综述仅分析了总体疗效在过去的Meta分析（除Cochrane 综述外）中，没有对不良反应进行全面评估随着随机对照试验数量的持续增多，有必要进行新的Meta分析研究方法数据来源于RCTs Cochrane Schizophrenia Group 符合Cochrane手册评分A（充分随机）和B（通常为未细加说明的随机化的研究 ，美国FDA网站，先前RCT文献， Medline文献比较口服九种SGA与FGA治疗分裂症或相关障碍的RCTsAmisulpride: 50-300mg/d（阴性症状）; 400-800mg/d

4、（阳性症状）Aripiprazole: 10 -30 mg/d Olanzapine : 10 - 20 mg/d Ziprasidone: 120 - 160 mg/d Risperidone: 4 - 6 mg/d Sertindole: 16 - 24 mg/d Quetiapine : 250 mg/d * ( )Clozapine zotepineFGA对照组药物剂量的界定 氟哌啶醇 12 或 7.5mg/d; 低效价的FGA 相当于氯丙嗪600mg/d氟哌啶醇剂量对SGA显现出的总体症状改善无显著影响研究方法比较观察指标全面疗效(主要结果)阳性症状改善阴性症状改善抑郁症状改善复发预

5、防生活质量提高锥体外系副作用体重增加镇静作用疗效评估PANSS评分较基线减少50BPRS评分较基线减少50临床总体印象量表(CGI)评分 “显著进步” 作为 “有效” 指标如不能提供上述指标时，采用作者定义的 “显效” 疗效总体症状改善SGA较差 SGA较好Hedges g (95% CI)四种SGA对分裂症总体症状的改善优于FGA （仅具有小到中等的治疗效应值） ：氯氮平(-0.52)、氨磺必利(-0.31)、奥氮平(-0.28)、利培酮(-0.13)；其它5个SGAs并不比FGAs药物疗效好AMI ARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOTn=1017n=2049n=1997n

6、=4966n=2412n=4173n=1344n=980n=1125ARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOT疗效阳性症状改善Hedges g (95% CI)AMI四种SGA药物：氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮改善阳性症状优于FGA药物；喹硫平的疗效不及FGA药物n=703n=1983n=1080n=4189n=1742n=3286n=1145n=728n=192SGA较差 SGA较好ARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOT疗效阴性症状改善Hedges g (95% CI)AMI四种SGA药物：奥氮平、氯氮平、氨磺必利、利培酮改善阴性症状优于FGA药物；其它5个S

7、GAs药物在改善阴性症状方面并不比FGAs药物疗效好。因此，对阴性症状的疗效还不能算是“非典型性药物”的核心成分n=929n=2049n=1603n=4187n=1926n=3455n=1198n=691n=450SGA较差 SGA较好疗效降低复发风险SGA 较好SGA 较差Risk Ratio (95% CI)仅有14项长期研究报道了有关复发的情况，其中奥氮平、利培酮、舍吲哚优于FGA药物；氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平与FGA无显著性差异；未检索到有关其他SGA药物的研究OLZ n=1008NNT 17 (8-100)SERT n=282NNT 14 (8-50)RIS n=1174NNT 1

8、1 (7-33)AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIP疗效生活质量改善Hedges g (95% CI)ZOT仅17项研究进行了有关生活质量的评估，其中，仅氨磺必利、氯氮平、舍吲哚优于FGA药物n=194R=1n=206R=1n=311R=1n=1450R=5n=166R=2n=330R=4n=105R=1n=72R=1n=122R=1SGA较差 SGA较好不良反应比较结果EPS所有SGA药物的EPS均显著少于氟哌啶醇( 使用抗帕金森药物 )氯氮平、奥氮平、利培酮的EPS显著少于低效价FGA（至少1项EPS症状）体重增加除阿立哌唑和齐拉西酮外，氯氮平、奥氮平、舍吲哚、佐替平、喹

9、硫平、利培酮、氨磺必利较氟哌啶醇引起更多的体重增加SGA和低效价FGA比较：无显著性差异镇静作用氯氮平、喹硫平、佐替平镇静作用明显强于氟哌啶醇；阿立哌唑明显弱于氟哌啶醇与低效价FGA相比，只有氯氮平镇静作用显著强AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOTSGA 较好SGA 较差体重变化平均值 Kg (95% CI)n=373n=1598n=170n=2952n=945n=1366n=779n=301n=321体重增加：SGA vs. 氟哌啶醇 体重变化平均值 Kg (95% CI)SGA 较差SGA 较好体重增加： SGA vs. 低效价FGAAMIARICLOZOLZQUE

10、TRISSERTZIPn=490n=655n=970n=301n=1602n=2767n=2194n=1127SGA 较好SGA 较差Relative Risk (95% CI)ZOTn=221镇静作用比较：SGA vs. 氟哌啶醇Relative Risk (95% CI)SGA 较好SGA 较差镇静作用比较： SGA vs. 低效价FGA该研究结论与启示仅氨磺必利、氯氮平、奥氮平和利培酮4 种 SGAs 的总体（总体症状及阳性、阴性症状改善）疗效优于FGAs，优越性就疗效效应值而言仅评价为小到中等程度；其他 5 种SGAs与FGA只是作用相当，尤其在阴性症状改善方面，因此对阴性症状的疗效还

11、不能算是“非典型性”的核心成分与氟哌啶醇（甚至 7.5mg/d）相比，SGA药物很少发生EPS副反应；与低效价FGA药物相比，仅有某些SGA药物被证实很少导致EPS副反应（氯氮平、奥氮平、利培酮）；除阿立哌唑和齐拉西酮外，SGA药物较氟哌啶醇更多引起体重增加，但并不比低效价FGA药物多 ；SGA药物各自的镇静作用亦不同（氯氮平、喹硫平、佐替平强于氟哌啶醇；阿立哌唑则弱于）该研究结论与启示SGAs在很多方面：疗效、副作用、药理作用(如氨磺必利不是5-羟色胺受体阻断剂)、费用等存在差别，其实并不构成一个同质性类别； FGAs亦然；因此，这种“第一代”、“第二代”的不恰当分类令人困惑，应该被舍弃 该

12、Meta分析的数据可供临床医生根据抗精神病药物疗效、副作用和费用对精神分裂症患者进行个体化治疗时参考研究方法该开放随机临床试验在欧洲13个国家和以色列的50多中心进行，498个首发精神分裂症和相关障碍患者被随机分配以下几组：氟哌啶醇 (14mg/d; n=103)氨磺必利 (200800 mg/d; n=104)奥氮平 (520 mg/d; n=105)喹硫平 (200750 mg/d; n=104)齐拉西酮 (40160 mg/d; n=82)目的：比较低剂量氟哌啶醇 和常规剂量SGAs的有效性 （50% response and remission）采用意向治疗分析方法（intention

13、-to-treat）研究方法主要观察指标12个月内50% 的有效率和缓解率12个月时50% 的有效率和缓解率有效率（response rates ）计算公式(PANSS baseline 30)(PANSS follow-up30)100 / (PANSS baseline30) (Leucht et al, 2007)缓解（Remission）定义如下a score of mild or less (3) on eight predefined PANSS items （P1 P2 P3 N1 N4 N6 G5 G9 ）-each maintained for at least 6 mont

14、hs研究结果12个月内50% 的有效率患者比例为氟哌啶醇 37%，氨磺必利 67%，奥氮平 67%，喹硫平 46%，齐拉西酮 56%与氟哌啶醇相比，氨磺必利、奥氮平、齐拉西酮有较高的有效率12个月内符合缓解定义标准患者的比例为氟哌啶醇 17%，氨磺必利 40%，奥氮平 41% ，喹硫平 24%，齐拉西酮 28%与氟哌啶醇相比，氨磺必利、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮有较高的缓解率研究结果12个月时50% 的有效率很好疗效患者（75100% response）比例，氨磺必利（34%）和奥氮平（35%）显著高于氟哌啶醇（13%）无效患者（0% response）的比例，氟哌啶醇治疗（36%）显著高于氨磺

15、必利（15%）和奥氮平（15%）12个月时符合缓解定义标准患者的比例氟哌啶醇 17%，氨磺必利 37%，奥氮平 38% ，喹硫平 23%，齐拉西酮 26%氨磺必利 （37%）、奥氮平（ 38%）符合缓解定义标准患者的比例显著高于氟哌啶醇（17%）-(Wald=12.18 (4); p=0.016)研究结论EUFEST研究组研究结果表明首发精神分裂症患者显示出有临床意义的有效和缓解比例，在不同的治疗药物是有差别的阿米舒必利、奥氮平、齐拉西酮和喹硫平等二代抗精神病药物治疗首发精神分裂症的有效率和缓解率高于一代抗精神病药物氟哌啶醇循证研究（三）第二代抗精神病药物直接对比研究的荟萃分析A Meta-A

16、nalysis of Head-to-Head Comparisons of Second-Generation Antipsychotics in the Treatment of SchizophreniaAm J Psychiatry 2009; 166:152163Stefan Leucht, Katja Komossa, Christine Rummel-Kluge, et. al研究背景及目的研究背景SGA是目前最常处方的药物，对其药疗效差异是争论热点SGAs 与 FGAs 比较的荟萃分析得出的间接结果无法确证 SGAs 间的疗效差异分裂症是终身性疾病，即使微小疗效提高也可能增加患

17、者恢复更正常生活的机会研究目的系统综述和对第二代抗精神病药物直接对比的盲法试验进行荟萃分析，确证 SGAs 间的疗效差异研究方法数据来源于CSG，MEDLINE数据库中随机、双盲、 2 种或以上 SGAs 头对头（直接对照）研究试验入选文献有至少 3 位专家独立选择纳入78项研究、167个治疗方案、13558例受试者包括 9 种SGAs ：氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚、齐拉西酮、佐替平主要观察指标：PANSS量表总分次要观察指标：PANSS阳性和阴性症状因子分，因治疗无效导致的脱落率SGAs总体疗效比较结果概要SGAs总体疗效比较结果概要多种第二代抗精神病药物在疗

18、效方面有差别氨磺必利：等效于奥氮平、利培酮、齐拉西酮阿立哌唑：劣效于奥氮平（2个） ；等效于利培酮（2个）氯氮平：优效于佐替平；等效于奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮奥氮平：优效于阿立哌唑，喹硫平，利培酮，齐拉西酮；等效于氯氮平，氨磺必利喹硫平：劣效于奥氮平、利培酮；等效于氯氮平、齐拉西酮利培酮：优效于喹硫平、齐拉西酮；劣效于奥氮平；等效于氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、舍吲哚舍吲哚：等效于利培酮齐拉西酮：劣效于奥氮平、利培酮；等效于氨磺必利、氯氮平、喹硫平佐替平：劣效于氯氮平SGAs荟萃分析PANSS总分比较结果SGAs荟萃分析PANSS总分比较结果SGAs荟萃分析PANSS阳性症状分比较结果S

19、GAs荟萃分析PANSS阳性症状分比较结果SGAs荟萃分析PANSS阳性症状分比较结果第二代药物间的疗效差别主要体现在对阳性症状的改善方面；总体疗效差别与阳性症状改善相平行一致（除了奥氮平等效于利培酮）奥氮平优效于喹硫平、齐拉西酮利培酮优效于喹硫平、齐拉西酮奥氮平等效于利培酮SGAs荟萃分析PANSS阴性症状分比较结果SGAs荟萃分析PANSS阴性症状分比较结果SGAs荟萃分析PANSS阴性症状分比较结果各种第二代药物改善阴性症状的疗效差别不大；除了中国人进行的、两个小样本的、针对首发精神分裂症研究，提示喹硫平优效于氯氮平外因治疗无效导致的脱落率比较因治疗无效导致的脱落率比较因治疗无效导致的脱落率比较以治疗无效导致的脱落率衡量疗效时，结果与总体疗效（PANSS总分）比较结果基本一致奥氮平仍然显著优于喹硫平、齐拉西酮除了氯氮平优效于利培酮氨磺必利优效于齐拉西酮SGAs副反应出现频率比较该研究结论与启示多种SGAs在疗效方面有差别，其中奥氮平优效于阿立哌唑、喹硫平、利培酮和齐拉西酮；利培酮优效于喹硫平、齐拉西酮；氯氮平优效于齐拉西酮和利培酮（氯氮平大于400