慢性乙型肝炎基础知识与治疗课件

1、慢性乙肝基础知识及治疗简介石河子大学医学院一附院感染科 季榕 内 容慢性乙型肝炎基础知识慢乙肝治疗概述素比伏基本信息肝脏疾病的类型和病因各种各样的疾病都可能会影响到肝脏。这些疾病大致分为两类： 肝细胞性 非肝细胞性胆汁淤积性血管性代谢性重点关注肝细胞性疾病，尤其是病毒性肝炎 病毒性肝炎概述病毒性感染是引起肝炎的最常见原因： 许多种不同的病毒都能够引起肝脏疾病，但并不主要影响肝脏：巨细胞病毒单纯疱疹病毒EB病毒 特异地以肝脏为损伤的目标：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒肝病的症状、体征和临床并发症 非特异性但常见的症状60%的患者出现乏力、虚弱、食欲减退、全身不适等 特异性的症状：黄疸门脉高压（可导

2、致食道静脉破裂出血）腹水肝性脑病4种症状均常见于慢性乙肝进展期的患者。肝病的特异性症状症状描述原因备注黄疸皮肤、巩膜、粘膜黄染， 尿深褐色高胆红素血症（血中胆红素浓度高于正常水平）门脉高压门静脉压力 增高肝纤维化/肝硬化导致血管受压和变形可导致腹水、食道静脉破裂出血、肝性脑病腹水腹腔积液原因复杂，尚不清楚失代偿肝病的首发体征，预示预后不良肝性脑病脑功能障碍门脉高压导致血流绕行，神经毒性物质不能从体内清除，到达脑部晚期出现神志混乱、 谵妄、昏迷乙肝预防措施包括： 乙型肝炎疫苗预防 传播途径预防 意外暴露HBV后预防 对患者和携带者的管理中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891 HBV血

3、清学检测 HBV血清学标志及其意义项目 意义 HBsAg 表示HBV感染抗-HBs 表示对HBV有免疫力HBeAg 可作为HBV复制和传染性高的指标抗-HBe 表示HBV复制水平低 （但有前C区突变者例外）抗-HBc 感染过HBV，无论是否被清除，均为阳性抗-HBc IgM 抗-HBc IgM阳性提示HBV复制 目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA） 或化学发光法等检测。 为了解有无HBV与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 HBV DNA检测 HBV DNA定性和定量检测：反映病毒复

4、制情况或水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断、血清HBV DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。 慢性乙型肝炎的分期通过评估HBV感染者体内临床标志的水平，可将病程分为三个阶段1： 免疫耐受期儿童和青春期时的长期免疫功能耐受阶段 免疫清除期(也称免疫活动期或慢性乙肝期) 表面抗原携带期 (也称非复制期或低复制期)如果患者是在成人期感染的，则这一过程将直接从第二阶段开始 Fattovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol. 2003; 39(suppl 1): S50-S58.HBV感染的分期 免疫耐受期免疫清除期表面抗原携带期再激活 F

5、attovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol. 2003; 39(suppl 1): S50-S58.慢性乙型肝炎病毒感染分类慢性乙型肝炎HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBeAg阴性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化代偿性肝硬化失代偿性肝硬化携带者慢性HBV携带者非活动性HBsAg携带者隐匿性慢性乙型肝炎中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.慢性乙型肝炎的分类-HBeAg阴性的CHB HBeAg阴性的CHB患者是一组特殊的活动性疾病 患者：血清中没有HBeAg但大多数

6、却有抗-HBe抗体具有升高的HBV DNA 水平 (105 拷贝/mL) 1持续的肝脏坏死性炎症1 这类患者的血清中没有HBeAg是因为HBV基因组 发生了突变（前-C区和BCP区的突变），不再产 生这种抗原，但并不影响病毒复制。 Lok AS, McMahon BJ. Practice Guidelines: Chronic hepatitis B. AASLD. 2003. Available at: http: /eweb/docs/chronichep_B.pdf. Accessed November 7, 2005.要特别重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎因为：1. HBeAg阴性慢性乙

7、型肝炎在慢性乙型肝炎患者的 相对比例逐年增加；2. HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床预后较差；3. HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率较低；4. 核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐药比例较高。 ?HBeAg阴性乙型肝炎的临床预后较差一项意大利的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎随访6年，1/3的患者发生肝硬化一项希腊的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎4年内病死率和肝癌发生率为29和14亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史的资料还较少1. Du Heng, et al. J Med Virol 2004 2. Hou JL et al. Chin Med J 20033. Hadziyanni

8、s. Hepatology 2001CHB的并发症1 HBeAg-阳性 CHB肝硬化 肝功能失代偿 腹水: 50% 黄疸: 10% 食管静脉曲张破裂出血: 10% 两项或更多并发症：30% 每 年 每 年 每 年 HBeAg- 阴性 CHB1 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J

9、Hepatol. 2003;39(suppl 1); S3-25HBV和肝癌 HBsAg阳性的CHB患者发生肝癌的几率比一般人群 至少高100倍1，其中又以CHB和肝硬化同时存在的患 者最高2。 CHB伴肝硬化的患者中每年有2%发生肝癌，病程超 过5年者肝癌发生率为15%20%2。 肝癌的死亡率极高，在CHB高发区，是一种常见的致 死性病因3 1 Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences. N Engl J Med . 2004; 350: 1118-1129

10、;2 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39(suppl 1); S3-253 Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current an

11、d emerging prevention and control measures. J Viral Hepat. 2004; 11: 97-107. HBV 复制时间检测水平(60 Iu/mL)APASL guideline 2008.短期治疗目标: 初始应答HBV DNA 抑制HBeAg 血清转换ALT 正常长期治疗目标持续应答预防肝失代偿减少或预防肝硬化进展和(或)HCC延长生存期慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标 慢性乙肝的治疗: HBV DNA下降是第一步, 对HBeAg阳性患者而言实现HBeAg血清转换更为重要标志物HBeAg阳性的慢性乙肝开始治疗Anti-HBe出现HBV DNA

12、下降ALT复常HBeAg 消失PCR检测不到HBsAg消失HBeAg阴性的慢性乙肝开始治疗HBV DNA下降PCR检测不到HBsAg消失肝脏炎症反应和纤维化治疗目标a) 预防肝硬化，肝衰竭和肝癌b) 提高生存率Slide presented by Prof. N Naoumov, EASL 2006ALT复常慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因HB

13、V DNA水平与肝癌的相关性 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p 0.01(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间 (年)HBV DNA 103 copies/ml 肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系低水平HBV DNA1.6 x 103 - 105 copies/mlRR = 9.9 (3.2-31.0)Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Post

14、er 1362抗病毒治疗的一般适应证HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；ALT 2ULN 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN；ALT 2ULN 肝组织学：Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.抗病毒治疗应答（一）单项应答 1病毒学应答 (virological response)：指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限或较基线下降

15、2 log102血清学应答 (serological response)：HBeAg转阴或HBeAg血清学转换HBsAg转阴或HBsAg血清学转换3生化学应答 (biochemical response)：指血清ALT 和AST恢复正常4组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学 炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值1 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.（三）联合应答 (combined response)1完全应答 (complete response, CR): HBeAg阳性

16、慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出（PCR法）和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)2部分应答 (partial response, PR) : 介于完全应答与 无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换3无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者抗病毒治疗应答恩替卡韦已批准的主要治疗干扰素类干扰素-2b (Intron A，甘乐能)等聚乙二醇干扰素-2a (Pegasys，派

17、罗欣)核苷/核苷酸类似物 拉米夫定(Heptodin ，贺普丁)阿德福韦酯(Hepsera，贺维力)(代丁)恩替卡韦(Baraclude，博路定)替比夫定(Sebivo ，素比伏)3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月 监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗

18、程治疗前治疗期间治疗结束后生化学：ALT, AST，胆红素、白蛋白前3个月每月一次，以后可根据病情每3月一次36个月内每两个月检测1次病毒学：血清学HBV DNA治疗3个月时测定乙肝五项和HBV DNA每6个月检测HBV DNA及五项根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等 肝组织学检查肝组织学检查 应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访干扰素的两种主要作用抗病毒作用免疫调节作用IFN受体增强NK细胞活性增强细胞毒性T细胞活性增强B细胞活性抗体IFNs通过阻断病毒复制周期的各个阶段使细胞处于“病毒抵抗状态”： 细胞进入和去壳 DNA转录和

19、翻译 病毒成熟，组装和从细胞中释放干扰素HBV目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891. 慢性乙型肝炎代偿性肝病HBeAg阳性HBeAg阴性ALT 2ULNHBV DNA 1105ALT 2ULNALT 2ULNHBV D

20、NA 1104IFN，或 PegIFN 2a， 或拉米夫定，或阿德福韦酯，或恩替卡韦或替比夫定IFN，或 PegIFN 2a， 或阿德福韦酯，或拉米夫定，或恩替卡韦或替比夫定观察，ALT升高或肝穿刺检查有中、重度炎症者可考虑治疗失代偿性肝病、肝移植、免疫抑制患者拉米夫定，但对拉米夫定耐药患者，可用其他已批准的核苷 (酸) 类似物中国慢性乙型肝炎的治疗流程图中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽1副作用小，使用安全对于有抗病毒适

21、应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽 1。1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)。 免疫调节治疗抗炎保肝治疗抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应。 抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾 。 据报道，国内多家单

22、位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。 今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。抗纤维化治疗苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。 其它抗病毒药物及中药治疗 素比伏基本

23、信息 素比伏通用名：替比夫定片适应症：用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或 AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性 乙型肝炎成人患者。规格：600mg用法用量：成人和青少年（16岁） 本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600mg， 每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食 影响。替比夫定作用机制：优先抑制HBV正链DNA的合成HBV和肝细胞表面的蛋白结合，进入细胞DNA转变为cccDNA病毒脱衣壳转录细胞核从mRNA 转录成病毒蛋白的氨基酸序列mRNA被摄入新合成的病毒核心内由逆转录酶合成负链由DNA聚合酶合成正链替比夫定优先抑制该步病毒DNA的合成病毒的不同组分组装形成新的、完整的病毒体新产生的HBV离开肝细胞去感染其他细胞细胞外间隙肝细胞临床前研究临床前试验中的主要特征和优点: 对HBV高度特异 抑制HBV 病毒DNA聚合酶，对人DNA聚合酶无作用 未发现线粒体毒性或乳酸酸中毒的证据 未发现致癌性或致突变性的证据 迅速转变为有活性的磷酸盐形式 不通过肝脏代谢 不受CYP450的影响 肌酐清除率 (mL/分钟)替比夫定剂量 50600 mg 每天一次 30 49 600