地中海贫血的遗传筛查和产前诊断课件

1、地中海贫血的遗传筛查和产前诊断妇幼保健院 Thalassemia地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一中国南方不同高发地区人群携带率 1 23%研究背景中国南方和地贫的人群携带率 地区携带率(%) 地贫 地贫 广东 8.53 2.54 广西 14.95 6.78 四川 1.92 2.18 贵州 4.72 台湾 4.20 1.10 香港 5.02 3.41广东地区地中海贫血情况广东全省统计的地贫占7.3%，地贫占1.83%3.36%，合计10% 广州的地中海贫血患儿轻、重型患者高达10至20，而重症患者真正获得干细胞移植的仅为10至15。更多的患儿得靠每隔三、四周就得输一次，每月费用高达2000

2、至3000元。湛江地区是地中海贫血的高发区。 广东省年高风险妊娠预测数据（95%CI） 重型或中间型地贫： 645 （480，835） Barts胎儿水肿综合征：1714 （1498，1945） 血红蛋白（Hb）H 病： 1677 （1467，1901）地中海贫血可分为两大类地中海贫血 ：根据病情的严重性将其分为4种类型： 静止型 标准型 中间型 重型地中海贫血：根据病情的严重性将其分为3种类型： 重型地中海贫血 中间型地中海贫血 轻型地中海贫血重型及中间型地中海贫血Hb Barts水肿综合征 华南工区95%的水肿胎（大肚仔）的由此引起。该种胎儿常于妊娠晚期死于母腹中或出生半小时即死，并大大增

3、加了母体患严重的先兆子痫、难产、产前（后）出血和羊水过多等致死性并发症的风险。Hb H病（中间型-地贫） 该种患儿常有轻至中度贫血，偶尔输血，生长发育迟缓。少部分有重度贫血、肝脾肿大、需依靠输血度日，严重影响生命的生活质量。地中海贫血轻型（ + ）和中间型（ 0 / + ）地贫通常无症状或有轻度贫血症状，肝脾无肿大或轻度肿大; 重度地贫（ 0 纯合子）患儿出生时多与正常婴儿无明显差异，但于出生后69个月时开始出现贫血症状，且呈进行性加重，可有黄疸、肝脾肿大，儿童发育不良，智力迟钝，面色苍白，同时伴有骨骼改变，通常未成年就死亡。 地中海贫血的诊断要点1、重型地中海贫血（血红蛋白Barts胎儿水肿

4、综合征） 临床表现：胎儿在宫内死亡或早产后数小时内死亡。胎儿苍白、皮肤剥脱，全身水肿，轻度黄疸，肝脾肿大，体腔积液，巨大胎盆。孕妇可有妊娠高血压综合征。 实验室检查：脐血血红蛋白明显降低，红细胞中心浅染、形态不一、大小不均，有核红细胞显著增多，靶形红细胞增多。血红蛋白电泳：Hb Barts成分70%，少量Hb Portland，可出现微量HbH。 遗传学：父母双方均为地中海贫血。 符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。地中海贫血的诊断要点3、轻型地中海贫血（标准型地中海贫血或特性， 地中海贫血1） 临床表现：无症状或有轻度贫血，肝脾无肿大。 实验室检查：出生Hb Barts可

5、占5%-15%，几个月后消失，红细胞有轻度形态改变，可见靶形红细胞，血红蛋白稍降低或正常，MCV79fl，MCH79fl，MCH27pg，红细胞脆性试验阳性 。）父母中至少一方为地中海贫血。 确定诊断需做基因分析。地中海贫血的诊断要点1、重型地中海贫血 临床表现：自出生后3-6个月起出现贫血，肝脾肿大，颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低平等骨骼改变，呈现特殊的“地中海贫血”面容，X线检查可见外板骨小梁条纹清晰呈直立的毛发样；发育滞后。 实验室检查：血红蛋白3.5%。遗传学：父母均为地中海贫血。 符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。地中海贫血的诊断要点3、轻型地中海贫血临床表现：无症

6、状或有轻度贫血症状，偶见轻度脾大。实验室检查：血红蛋白稍降低但100g/L，末梢血中可有少量靶形红细胞，红细胞轻度大小不均。MCV3.5%或正常，HbF正常或轻度增加（不超过5%）。遗传学：父母至少一方为地中海贫血。除外其他地中海贫血和缺铁性贫血。 符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。地贫诊断的常用实验室技术筛查水平： 血常规：灵敏度高、特异性低； 红细胞脆性：主观性大，已逐渐被淘汰； 血红蛋白电泳：对地贫特异度高于地贫。诊断水平： 基因检测：是地贫的确认方法，方法多种 目前最常用： 地贫：Gap-PCR, 地贫：PCR-RDB。什么情况下需要做地贫的产前诊断怀孕或分娩过巴

7、氏水肿胎分娩过重度地贫患儿双方为同一种地贫携带者夫妇双方之一为地贫基因携带者，另一方为合并地贫基因携带者地贫相关常见遗传咨询问题常见问题之一：质疑筛查的必要性 我和老公家族里都没有遗传病，还需要做地贫筛查吗？ 需要解释地贫携带者的隐蔽性，重度地贫的危害性。地贫相关常见遗传咨询问题常见问题之二： 双方都为地贫携带，但存在悲观与侥幸心理 需要解释地贫遗传概率，1/4风险很大，必须做产前诊断。地贫相关常见遗传咨询问题常见问题之四：筛查阳性就要求直接诊断胎儿 需要解释筛查阳性并不代表一定是地贫携带者；是否双方都为同一类型地贫；夫妇双方一定要做基因诊断。地贫相关常见遗传咨询问题常见问题之五：筛查阳性结果

8、提示一方为地贫，一方为地贫，是否需要诊断 需要解释地贫合并地贫，在筛查结果上表现为地贫，一定要用基因诊断排除合并了地贫。地贫相关常见遗传咨询问题常见问题之六：夫妇之一为轻型地贫，但要求产前诊断，或胎儿基因结果为轻型，要求终止妊娠。 需要解释产前诊断只针对于可能妊娠中重度地贫患儿，严禁基因选择。为了进一步做好优生优育工作，为了提高我们民族的健康素质，降低残疾儿童的出生率，我们共同努力做好地中海贫血的治防工作。建议：1、加强对地中海贫血的科普宣传，提高人群对地中海贫血防治知识的认识；2、加强婚前医学检查，提高婚前医学检查率，婚前检查常规进行地中海贫血筛查；3、加强孕产妇系统管理，把地中海贫血防治纳

9、入母婴保健技术范畴，产前常规进行地中海贫血筛查。4、加强产前诊断技术的规范开展，对父母双方携带地中海贫血基因者进行胎儿产前诊断；5、加强产科、儿科协作、开展地中海贫血防治研究；6、开展新生儿疾病筛查，新生儿常规进行地贫筛查和诊断，及时追踪阳性和重症病例，避免同一对夫妻再生重型地贫患儿。7、开展地贫基线调查，为地中海贫血的防控提供科室依据。研究地中海贫血的意义 重症地贫患儿的出生是世界公认的公共卫生问题 通过产前诊断阻止重症患儿出生是首选预防措施 WHO优先推荐在发展中国家实施预防的遗传性疾病 预防地贫是中国南方高发区减少出生缺陷的战略需求研究背景地贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象（婚前或孕中

10、期）血液学分析（MCV，Hb A2变化）排除地贫地贫携带者遗传咨询，配偶检查血液学分析（MCV Hb A2变化）地贫携带者排除地贫遗传咨询双亲基因分析胎儿产前诊断筛查结果 异常血红蛋白 阳 性 病 例 数 孕妇 配偶 总数 频率 Hb E 46 3 49 0.91 Hb H 21 2 23 0.43 Hb CS 15 3 18 0.34 Hb G* 14 1 15 0.28 Hb Q* 13 2 15 0.28 Hb N* 12 1 13 0.24Hb D* 10 1 11 0.20HB New York 8 0 8 0.15 Total 139 13 152 2.83 异常血红蛋白筛查结果年

11、份 筛查 广州总 筛查 孕妇数 孕妇数 丈夫数 筛查发现的 检 测 出 的 完 成 的 产 前 阳性孕妇数 阳 性 夫 妇 数 诊 断 数地贫 (%)地贫 (%)地贫 (%)地贫 (%)/地贫(%)地贫 (%)地贫 (%)19933989 68393 350 232 (5.8) 129 (3.2) 13 (3.7) 8 (2.3) 10 (2.9) 12 (92.3) 7 (87.5) 1994456471617421265 (5.8) 164 (3.6) 18 (4.3) 8 (1.9) 9 (2.1) 16 (88.9) 8 (100) 19953902 71751 361 227 (5.

12、8) 142 (3.6) 17(4.7) 7 (1.9) 12(3.3) 15 (88.2)7 (100)19964994 74460 464 285 (5.7) 181 (3.6) 19(4.1) 8 (1.7) 12 (2.6) 17 (89.5) 8 (100) 19974392 71989 401 250 (5.7) 158 (3.6) 21 (5.2) 7 (1.7) 10 (2.5)18 (85.7) 7 (100) 19984532 75378 425 263 (5.8) 172 (3.8) 17 (4.0) 8 (1.9) 12(2.8) 17 (100) 8 (100) 19

13、995016 80141 465 285 (5.7) 186 (3.7) 24 (5.2) 8(1.7) 14(3.0) 23(95.8) 8 (100) 广州市妇婴医院 1993-2003 筛查计划的结果年份 筛查 广州总 筛查 孕妇数 孕妇数 丈夫数 筛查发现的 检 测 出 的 完 成 的 产 前 阳性孕妇数 阳 性 夫 妇 数 诊 断 数地贫 (%)地贫 (%)地贫 (%)地贫 (%)/地贫(%)地贫 (%)地贫 (%)2000 4492 81817 418 256 (5.7) 172 (3.8) 21 (5.0) 7 (1.7) 16 (3.8) 21 (100) 7 (100) 20

14、01 4521 80152 411 254 (5.6) 164 (3.6) 17 (4.1) 8 (1.9) 12 (2.9) 17 (100) 8 (100) 20024695 80667 415 260 (5.6) 163 (3.4) 16 (3.9) 8 (1.9) 11 (2.7) 16 (100) 8(100) 20034124 86393 372 227 (5.5) 152 (3.6) 15 (4.0) 6 (1.6) 13 (3.5) 15 (100) 6 (100) Total49221 860758 4503 2804 (5.7) 1783 (3.6) 198 (4.4) 8

15、3 (1.8) 131 (2.9) 187 (95.8) 82 (98.8) ( contd ) 筛查发现的阳性孕妇或阳性夫妇 地贫1 地贫 地贫 地贫 5.7% 3.6% 4.4% 1.8%Total of 4503 couples screened 54例Barts水肿儿和Hb H病 18例重型地贫 2804 1783 198对 83对产前诊断：187 例 地贫 82例 地贫 广州市妇婴医院 1993-2003 筛查计划的结果产前诊断结果地中海贫血的产前诊断 胎儿取样技术 DNA诊断技术 -地贫的诊断 -地贫的诊断羊膜穿刺 (amniocentesis) 抽取胎儿样品示意图DNA诊断技术 多重PCR （multiplex PCR） 等位基因特异性性寡核苷酸杂交（ASO） 反向点杂交 （RDB） 变性高效液相色谱（DHPLC） 多重引物延伸DHPLC（multiplex PE / DHPLC）产前遗传学的临床和公共卫生问题利用有效的公共卫生教育资源，首先使医生 和公众了解更多的地贫知识和知晓选择遗传 服务及其