抗生素的合理用药课件

1、抗生素的合理应用(Rational use of antibiotics)中南大学临床药理研究所刘 昭 前内 容 提 要 抗生素基本概况 合理应用的基本原则 细菌耐药现象合理用药的概念合理用药(Rational Drug Use) 肯尼亚首都内罗毕（1985）国际合理用药专家会议提出了合理用药的基本要求：对症用药、供药适时、价格低廉、配药准确，以及药物剂量、用药间隔和时间均正确无误，药品必须有效、质量合格、安全无害。据全国“百姓安全用药调查”显示，中国不合理用药的情况十分严重，约占用药者的12%32%，全国平均每年五千多万住院病人中至少有二百五十万人与药物不良反应有关，不合理用药导致的死亡人数

2、达十九万多人，(TA:10万人)平均每天死亡520人左右。如何进行合理用药和以基因为导向的个体化用药是药学领域中基础研究和临床应用研究的重要课题(863-生物和医药技术领域“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”,总投入2亿) 合理用药应包括哪几个方面安全（前提）有效（手段）经济（价格）适当（剂量和疗程） 因病情和病原是多变的，故绝对的合理用药是难以达成的，一般指的合理用药是相对的。在明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量和疗程，以达到杀灭病原微生物和（或）控制感染的目的；同时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生。 抗菌药物合理应用的临床药理概念抗生素的

3、应用现状抗菌药滥用现象严重 广西壮族自治区药品不良反应监测中心统计数据显示，2007年广西省共报告了4312例药品不良反应，严重的不良反应有585例，其中接近60是服用抗生素引起的 。 抗菌药滥用导致细菌耐药的产生与蔓延（细菌耐药率高达80%-90%）。 40%-50%抗菌类药物使用不合理 据WHO统计，因不合理用药导致患者发生药物不 良反应的比例为10%-20% 其中有5%的患者因严重的药物不良反应而死亡（PNC） 美国每年约200万因不合理用药导致不良反应，其中10万死亡（死亡第四大原因） 目前我国抗菌药物的滥用情况亦非常严重，据FDA通报，50%的抗菌类药物使用不合理。 与酰胺醇类抗生素

4、有关的药物相互作用 药物名称 合用药物 作用结果 产生原因 氯霉素 吗啡 吗啡的平均药时曲线下面积增加 氯霉素抑制胆汁分泌物 异丙酚 异丙酚半衰期延长，肾清除率降低，恢复指数延长 竞争P450酶 抗癫痫药物 氯霉素的药效减弱 氯霉素的血药浓度降低，吸收后相明显延长，在组织中的消除速率加快，生物半衰期缩短，药时曲线下面积减少 维生素B6 维生素B6可能是外源性化学物质生物转化的限速因素抗癫痫药物的酶诱导作用 与氨基糖苷类抗生素有关的药物相互作用 药物名称 合用药物 作用结果 产生原因 氨基糖苷类 万古霉素、红霉素 加强氨基糖苷类抗生素的耳毒性 碱性药物氨基糖苷类抗生素的抗菌作用增强，但耳毒性亦增

5、加呋塞米、依他尼酸加强氨基糖苷类抗生素的耳毒性 可致呼吸肌麻痹意外 肌松药 氨基糖苷类抗生素主要副作用是对第八对脑神经的毒性，而强利尿药可引起听力减退，如合用加重了耳毒性，甚至造成耳聋 神经肌肉阻滞作用加强 与四环素类抗生素有关的药物相互作用 药物名称 合用药物 作用结果 产生原因 四环素类碱性药物 阻滞四环素类药物的吸收口服避孕药 妨碍口服避孕药的肠肝循环，降低避孕效果氢氧化铝 四环素的胃肠吸收减少 四环素的吸收下降 碳酸氢钠 四环素可与二价或三价离子形成难溶解的物质 胃内PH值升高，四环素的溶解度下降 西咪替丁 四环素类药物改变了肠道菌群 四环素的效力下降 西咪替丁使胃内PH值升高，西咪替

6、丁溶解度下降 抗菌药合理用药的主要目的 提高抗菌药物的疗效 降低抗菌药物的毒副反应 阻止细菌耐药现象的发生(关键）抗感染药物（anti-infective agents） 一、概述包括用于治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫等）所致感染的各种药物。 抗微生物药物 (anti-microbial agents)含义较抗感染药物略窄，一般不包括抗蠕虫药物。抗微生物药物来源有三种1.由微生物自身合成的抗生素 青霉素G,红霉素,四环素等2.半合成抗生素 氨苄青霉素, 利福平等3. 人工合成的抗菌药 磺胺类药物, 喹诺酮类等化疗指数（Chemotherapeutic

7、index, CI）是评价化学治疗药物安全性及应用价值的指标，以LD50/ED50, CI越大，药物越安全。最低抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration, MIC) 是测定抗菌药物抗菌活性大小的指标。指在体外培养细菌18-24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度(Minimum bactericidal concentration, MBC)能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。 对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物 具有抗肿瘤和寄生虫等作用的微生物产物 用化学方法合成的微生物产物仿制品； 在微生物产物母核结构

8、中加入不同侧链而形成的半合成抗生素。 注意：全人工合成药物如磺胺类、喹诺酮类、呋喃类、咪唑类等不称为抗生素。抗生素 (antibiotics)抑菌剂：凡有抑制微生物生长、繁殖能力的药物称为抑菌剂，如磺胺类、四环素类等。杀菌剂：凡有杀灭微生物能力的药物称杀菌剂，如青霉素类、氨基甙类等。应用于临床的一切具有化学结构（含尚未阐明者）的药物的统称。化学药物治疗（化疗）目前已成为“抗微生物药物治疗”和“抗肿瘤治疗”的专有名词。化学治疗药物（化疗药物) (chemotherapeutical agents) 多药耐药(multi-drug resistance) 细菌对多种抗菌药物耐药的现象。 多药耐药的

9、发生是一个多因素的结果，其中目前研究最多的是细胞膜的药物转运泵。 P-gp (P-glycoprotein, P-gp)MRP (Multi-drug resistant protein, MRP)BCRP (Breast cancer resistant protein, BCRP)LRP( lung related protein)Walther Cancer Center, Indiana University School of Medicine, Indianapolis两大类药物耐药: 抗生素和抗肿瘤药物肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药性仍然是造成化疗失败的主要原因。 最近开发出

10、的化疗新药表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Iressa,易瑞沙),已经有报道产生耐药(2003.5 FDA批准，我国2005年3月上市)。EGFR基因突变与吉非替尼的疗效密切相关。EGFR基因突变病人：NSCLC有效率90%，EGFR基因无突变病人：NSCLC有效率10%（Challenge） N Engl J Med, 2004. 350: 2129-39 (IF=34.833) Science, 2004. 304: 1497-500 (IF=29.162)1992年美国疾病控制中心（CDC）的资料表

11、明，有13300例住院患者是因为对所使用的抗菌药物耐药，细菌感染得不到控制而死亡。21世纪人类面临的几大病原微生物威胁：耐多药结核菌、艾滋病病毒、医院感染的耐药菌株(新近出现的SARS, 禽流感等)。研究细菌的耐药趋势并发展新的抗菌手段，已成为人类与感染性疾病作战的重要内容。 细菌耐药性“人类会不会在抗感染中失败?”（美国时代周刊） 二、抗菌药物合理应用的基本原则机体抗菌药物微生物耐药性抗菌作用免疫反应致病性防治作用不良反应 抗菌药物合理应用的原则总原则 （1）为了有效控制感染，争取最佳疗效。 （2）预防和减少抗生素的不良反应。 （3）注意剂量和疗程，避免产生耐药菌株。 （4）密切注意病人体内

12、正常菌群失调。 （5）根据药敏试验，严格选药和给药途径， 防止浪费。指导思想：安全（前提）有效（关键） 及早确立感染性疾病的病原诊断 熟悉各种抗菌药物的有关特性（适用证、抗菌活性、 药动学、不良反应等） 根据机体状态(生理、病理、免疫等)选用药物 采用适当给药方案（途径、剂量、疗程） 控制或避免预防性给药、局部给药及联合用药 注意采取综合性治疗措施 基本原则 及早确立感染性疾病的病原诊断80%以上把握认为是细菌感染，才是抗细菌药物的适应证。尽量分离出病原微生物并作药敏试验，有条件时应同时测定联合药敏应该熟悉细菌对抗生素存在的固有耐药性和获得耐药的动向，并根据细菌对抗生素敏感度变迁来选择抗菌药物

13、。合理使用抗生素的方法 熟悉抗菌药物的适用证、抗菌活性、药动学、不良反应等特性作用机制适用证药物动力学抗菌活性（杀菌、抑菌）抗菌谱不良反应价格*抗生素使用中存在的主要问题1.不熟悉细菌对抗生素存在的固有耐药性和获得耐药性动向,不能根据抗生素敏感度来选择抗生素 例如:术后重症腹腔感染者,术后多次培养均为克雷白氏肺炎杆菌,但主管医生一直用氨苄西林治疗,以致病情加重直至恶化。不了解新、老各类抗生素的作用特点，选药针对性不强3.未能根据致病原、机体与抗生素三者相互关系制定合理的个体化给药方案4.某些常规处理方法存在问题 人为规定一线药和二线药，主选和次选5.给药剂量与方法未能按照抗生素临床药理特点和控

14、制感染的实际需要来选择 -内酰胺类抗生素为繁殖期杀菌药，应采用间歇给药（考虑细菌的繁殖周期）理想抗生素所应具备的条件抗菌活性强并具有选择性组织渗透性好副作用小水溶性佳不易引发耐药性作用快、半衰期长使用方便价格便宜抗菌药物作用部位THFA DHFA細胞壁合成 青霉素类 头孢霉素叶酸代谢 磺胺类細胞膜 多粘菌素DNA复制 喹诺酮类RNA复制利福霉素类蛋白质合成(50S) 红霉素类 氯霉素类 克林霉素类蛋白质合成(30S) Tetracycline Aminoglycoside50S30S ribosomesDNAmRNA吸 收达峰时间：口服后12h，肌注后0.51 h口服吸收程度： 大多数抗生素吸

15、收不完全或很差：大多数青霉 素类(10%-50%)，氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B(0.5%-3%)、四环素(3天）抗菌药物的联合应用 扩展抗菌谱； 增强抗菌效力； 避免细菌耐药性； 减少药物副作用。目的 大多数感染用单一抗菌药物治疗已足够，联合应用抗菌药物只适用于少数情况。 病因未明的严重感染； 单一抗菌药物不能控制的严重感染； 单一抗菌药物不能有效控制的混合感染； 长期用药细菌有可能产生耐药者； 联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少； 其他：加用易于渗入某些组织如CNS、骨组 织等的抗菌药物，以更好地控制感染。联合用药指征一般应限于两种药物的联合，并根据联合敏感试验结果来选择

16、药物。无条件作联合敏感试验或试验尚无结果时，对严重感染可先选择：氨苄西林/哌拉西林氨基糖苷类；头孢菌素类氨基糖苷类宜采用静脉内分次、分别给抗菌药物的方法，以免两种以上药液混合，影响抗菌活力，降低疗效。如采用静脉内滴注时，应注意药物间有无配伍禁忌（包括有否影响抗菌活力的可能）注 意 事 项抑菌剂不宜与繁殖期杀菌剂联用。 -繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类等-静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类等-快效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内酯 类等-慢效抑菌剂：磺胺药、环丝氨酸等协同作用(联合用药总效果较各药相加时更强)：+ ； + ； + 累加效应(总的作用为各药效果之和)：+ ； + ； + 无

17、关作用(总的作用不超过其中较强者)：+ 拮抗作用(联合用药总效果因相互抵消而减弱:+ 联合应用的结果：协同；累加；无关；拮抗 注意采取综合性治疗措施 充分认识到人体免疫功能的重要性。在应用抗菌药物的同时，必须尽最大努力改善机体的全身状态，采取各种综合措施如纠正水、电解质和酸碱平衡失调，改善微循环，补充血容量，输血、血浆、血清蛋白或氨基酸，处理原发病和局部病灶等。 抗菌药物临床应用趋势 减少抗菌药物使用量 尽量使用窄谱药物 缩短给药时间 减少预防性应用 减少静脉注射的使用 三、细菌耐药性定义：又称抗药性，指细菌与药物多次接触 后，对药物敏感性下降甚至消失。 分类：获得耐药 (acquired r

18、esistance)固有耐药 (intrinsic resistance)大多由质粒所介导，带有耐药基因的质粒可在细菌间传播，也可由基因表达而传至下代。 获得耐药：细菌在接触抗生素后，通过改变代谢途径等方式，使自身对抗生素或抗菌药具有不被杀灭的抵抗力。固有耐药：由细菌染色体基因决定、代代相传的天然耐药性。肠道阴性杆菌青霉素；链球菌庆大霉素；绿脓杆菌和克雷白氏肺炎杆菌氨苄西林细菌产生灭活酶或钝化酶改变药物结构：最常见，氨基糖苷的磷酸化；-内酰胺酶灭活青霉素 获得耐药性的产生机制 改变胞膜通透性，降低药物在菌体内的聚积 降低外膜通透性，减少药物进入细菌体 增强外流，加快药物自菌体内排出(转运 体蛋白表达的增加,MDR,MRP, BCRP) 大肠杆菌对四环素耐药；多药耐药 靶位蛋白改变导致药物结合位点的敏感性和亲和力的下降 其他：增加对抗菌药物的拮抗物的产量、细菌代谢状态的改变、营养缺陷和外界环境变化等都可使细菌