抗生素合理应用-课件

1、抗生素合理应用 内蒙古北方医院呼吸科 主要内容一、北方医院细菌耐药分析二、抗生素合理应用三、 G-菌耐药现状及抗生素选用北方医院细菌耐药情况分析送检痰和咽拭子培养送检痰和咽拭子培养281例，培养阳性110例，阳性率为39.1%，痰培养110株细菌分布 常用药物对肠杆菌科细菌敏感性分析数据分析痰标本中念珠菌阳性检出率最高，其次是大肠杆菌和肺炎克雷伯菌和绿脓杆菌。金黄色葡萄球菌、粪肠球菌以及不动杆菌属中的鲍曼不动杆菌在痰标本中检出率低，但它们的耐药性很高。另外，本地区肺部感染的微生物主要是革兰阴性杆菌，以绿脓杆菌、大肠杆菌和肺炎克雷伯菌为主。绿脓杆菌产生金属酶，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生超广谱内酰

2、胺酶（ESBLS），导致耐药性高，检出率高。常用抗生素的分类一.-内酰胺类-内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类天然青霉素半合成耐酶青霉素广谱青霉素第一代第二代第三代第四代碳青霉烯类单环类头霉素类 -内酰胺/酶抑制剂头孢菌素类头孢菌素类第一代第二代第三代头孢噻吩头孢唑啉头孢拉定头孢硫脒头孢噻啶头孢罗齐头孢呋辛头孢孟多头孢尼西头孢替安头孢雷特头孢噻肟头孢曲松头孢他啶头孢哌酮头孢唑肟头孢咪唑第四代头孢吡肟头孢匹罗非典型-内酰胺类非典型-内酰胺类单环类头霉素类-内酰胺/酶抑制剂碳青霉烯类氨曲南头孢西丁头孢美唑阿莫西林/棒酸替卡西林/棒酸氨苄西林/舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦亚胺培

3、南/西司他丁美罗培南 帕尼培南二.氨基糖苷类 链霉素 庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 西索米星 阿米卡星三.大环内酯类 红霉素 克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 氟红霉素 地红霉素四.喹诺酮类萘啶酸吡哌酸诺氟沙星（氟哌酸）依诺沙星（氟啶酸）洛美沙星 诺氟沙星氧氟沙星环丙沙星左氧氟沙星曲伐沙星司帕沙星帕珠沙星莫西沙星加替沙星六.抗真菌药物真菌靶位抗真菌药物细胞膜(干扰固醇合成)多烯类(二性霉素B, 制霉菌素)吡咯类 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑抗代谢药物:(干扰DNA 和 RNA 合成)氟胞嘧啶细胞壁棘白菌素类葡聚糖合成酶抑制剂 卡泊芬净（caspofungin）普那米星（Pradimicins）尼柯霉

4、素（Nikkomycins）抗菌药物的特性青霉素类抗菌药物GG假单孢菌厌氧菌青霉素半合成耐酶青霉素*广谱青霉素*：对产青霉酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌有效。：氨苄青霉素不耐酶、对铜绿假单胞菌无效； 抗假单孢菌活性：哌拉西林 替卡西林 羧苄西林The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52头孢菌素类抗菌药物GG假单孢菌金葡菌第一代第二代第三代*第四代氨曲南*:限于头孢他啶、头孢哌酮；：甲氧西林敏感金葡菌The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：53碳青霉烯类 泰能、美平：不能覆盖

5、的微生物： 耐甲氧西林金葡菌 （MRSA） 嗜麦芽窄食单孢菌 屎肠球菌 军团菌 衣原体 肺炎支原体The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52氨基糖苷类覆盖大部分的G-菌与青霉素有协同作用粪肠球菌李斯特氏菌不能覆盖的G-菌淋病奈瑟氏菌脑膜炎奈瑟氏菌葱头伯克氏菌嗜麦芽窄食单孢菌不动杆菌The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54喹诺酮类抗菌药物GG假单孢菌衣原体支原体军团菌环丙沙星氧氟沙星洛美沙星-左氧氟沙星加替沙星莫西沙星 在我国，环丙沙星体外药敏试验对大肠杆菌的耐药率超过70% 新

6、一代喹诺酮类药物对非典型致病菌有肯定疗效1. The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：522. Wang H（王辉）, Chen MC（陈民钧）. Diagn Microbiol infect Dis, 2005;51:201-208.糖肽类万古霉素、替考拉宁 全部G+菌 艰难梭菌 G-无效The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54抗真菌药物抗菌药物的特性 抗菌谱 组织浓度 药动学/药效学 持续效应 毒副作用有效组织浓度肺/支气管 几乎各类抗菌药物 氨基糖苷类：在呼吸道分泌物中易被

7、灭活 -单独使用时，临床疗效低于药敏试验有效组织浓度脑脊液 青霉素 氯霉素 磺胺类 头孢呋辛 头孢曲松 头孢噻肟 头孢他啶 头孢吡肟 美罗培南 万古霉素 氟康唑The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：58-61有效组织浓度胆道系统亚胺培南 美洛培南哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉维酸 头孢曲松 头孢哌酮/舒巴坦The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：10有效组织浓度泌尿系统 亚胺培南 呋喃妥因 三代头孢 哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉维酸 氨苄西林 庆大霉素（？）/阿米卡星美洛

8、培南 氟喹诺酮The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：23抗菌药物的特性 抗菌谱 组织浓度 药动学/药效学 持续效应 毒副作用PK/PD（药动-药效）与抗菌药物活性根据PK/PD的关系，将抗菌药物分为2种类型浓度依赖型（concentration-dependency） （峰）浓度依赖型（peak/MIC-dependency） 曲线下面积和（峰）浓度依赖型 （AUC/MIC and peak/MIC-dependency）时间依赖型（time-dependency）时间依赖型抗菌药物药物-内酰胺类大环内酯类（阿奇霉素除外）克林霉素氟胞嘧

9、啶目标TMIC%至少达到4050%以上方案Q6h、Q8h、至少Q12h给药（头孢曲松除外）峰浓度依赖型抗菌药物药物氨基糖苷类目标Peak/MIC810方案Qd给药曲线下面积和（峰）浓度依赖型抗菌药物药物阿奇霉素喹诺酮类糖肽类两性霉素B目标根据MIC，保证24小时内药物浓度和单次给药浓度方案Qd、Bid给药，同时保证单次给药浓度氟喹诺酮：兼顾峰浓度和曲线下面积24h-AUC/MIC必须12524h给药剂量维持适宜的AUC 调整每日用药量Peak/MIC必须10单次给药剂量保证适宜的Peak 调整单次用药量抗菌药物的特性 抗菌谱 组织浓度 药动学/药效学 持续效应 毒副作用抗菌药物的后效应（PAE

10、）这一概念在20世纪70年代中期提出，是指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受到抑制的效应。我们所熟悉的传统的用药方案是使体内药物获得稳态且大于最低有效浓度的剂量。采用以PAE+维持有效浓度时间为给药间隔，优化了传统给药方案，不仅能降低药费开支，而且能充分发挥机体的免疫功能，有效地降低药害事件的发生。 PAE的机制 各种抗菌药物均可产生PAE，但PAE准确机制尚不清楚。 1.-内酰胺类，是药物与细菌细胞膜上细胞壁合成所必需的酶的结合，破坏了细胞壁的合成，导致细菌形成无细胞壁的球状体，PAE代表了细菌再合成细胞壁所需时间。2.大环内脂类，是药物与细菌核糖体不断可逆性结合，生成细菌蛋

11、白合成抑制及细菌非致死性损伤。PAE是药物消除后，细菌蛋白得以恢复合成的过程。 PAE的机制3.喹诺酮类，是通过与细菌的DNA回旋酶亚基A结合，抑制酶的切割与连结功能，阻止了DNA的复制。药物清除后，酶功能的恢复尚需一段时间而呈现PAE。影响PAE的因素 1.细菌种类、抗生素种类 抗生素对G+球菌产生的PAE，以氨基苷类、大环内酯类的最长，氟喹诺酮类的次之，-内酰胺类及叶酸抑制剂磺胺类的最短; 对G-杆菌，氨基苷类、大环内酯类具有显著的PAE，-内酰胺类则产生很短甚至负值的PAE。影响PAE的因素2.联合使用抗生素 抗生素联用对PAE的影响不一，对不同菌属致病菌也有区别。公认的是-内酰胺类与氨

12、基苷类联用PAE可显著的延长。3.其它影响因素 机体的病理生理状态、免疫功能、感染部位及联合用药等都会对PAE产生影响。PAE的临床意义1. 以前抗生素的药效学指标是最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）等。对PAE的研究，进一步完善了药效动力学评价指标。2.为临床设计最佳给药方案。以往抗菌药物给药方案的设计强调维持血药浓度高于MIC，当血清和组织药物浓度低于MIC时，由于PAE存在，细菌生长可持续受到抑制，故可延长给药间隔。亚-MIC效应（SME）抗菌药物后效应期亚抑菌浓度效应 指抗菌药物给予以超抑制浓度的剂量，随后获得亚抑菌浓度可使PAE延长，使细胞长时间被抑制的现象。 抗菌药物的

13、持续效应 抗菌药物的后效应（PAE） 指细菌在抗菌药物作用后复苏所需要的时间 亚-MIC效应（SME） 指抗菌药物浓度降至MIC以下细菌生长仍被抑制或产生丝状形态学改变 阿奇霉素的SME可达70小时以上抗菌药物的特性 抗菌谱 组织浓度 药代学/药效学 持续效应 毒副作用肝功损害时慎用或不用减量慎用避免使用广谱青霉素类红霉素酯化物三代头孢（头孢他啶除外）利福平红霉素四环素类克林霉素磺胺类甲硝唑氯霉素伊曲康唑酮康唑两性霉素B抗菌药物临床应用指导原则肾功损害时慎用或不用减量慎用避免使用一代头孢氨基糖苷类头孢呋辛糖肽类头孢他啶、头孢唑肟伊曲康唑注射液头孢吡肟氟胞嘧啶亚胺培南、美罗培南四环素类氨曲南呋喃

14、妥因氟喹诺酮类磺胺甲噁唑/甲氧苄啶氟康唑两性霉素B*1.抗菌药物临床应用指导原则 * 2. 徐叔云主编,实用临床药理学,华夏出版社,1996,1ed ,580抗生素相关性腹泻（肠炎）表现腹泻在抗菌药物治疗中或治疗结束后110天出现广谱青霉素或头孢菌素类易于引发便常规检查可以正常便查肠道菌群有良好提示多由艰难梭菌、真菌所致治疗口服金双岐、整肠生等调整肠道菌群药物口服甲硝唑、替硝唑等抗厌氧菌药物口服万古霉素口服抗真菌药物（如氟康唑）感染性疾病的经验性治疗感染性疾病的经验性治疗 经验性用药 经验性换药（1）开始即使用广谱抗生素，要求覆盖所有可能的致病菌，不保留广谱抗生素作为最后选择降阶梯治疗。（2）

15、随后根据微生物学检查结果改用针对性强，相对窄谱抗生素，抗感染的经验性治疗方案2、优化抗菌治疗是近年国际抗菌治疗的新趋势强调： A 据感染类型和个体化给药 B 在了解流行病学和病原菌分布基础上用药 C 据药物特点和PK/PD-MIC选药 D 减少定植菌，减少对医疗环境的影响3 R 原 则 Right time 恰当的时机 Right patient 合适的患者 Right Antibiotic 正确的抗菌药物2 RDM 原 则 Right patient 合适的患者 Right Antibiotic 正确的抗菌药物 DoseDuration 剂量、疗程 Minimat resistant 尽可能

16、低的耐药起始充分治疗 (Initial Adequate Therapy)目标：提高患者的生存率， 降低细菌产生耐药性3.American Thoracic Society Infectious Disease Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(1):388-416.恰当

17、治疗(Appropriate) 起始充分治疗(Initial Adequate Therapy)起始恰当治疗延误(DIAT)充分治疗 (AT)不充分治疗(Inadequate therapy)不仅包括不恰当治疗（Inappropriate therapy， IT，定义为不能覆盖所有分离病原菌），还包括起始恰当治疗延误（DIAT）。6. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164死亡率1.Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676685. 不充分治疗可能比未接受起始治

18、疗的效果更差！一项对65例VAP患者的前瞻性研究显示不充分治疗可能比未接受起始治疗的效果更差带来的问题由于效果不佳，可能经常要调换抗生素，导致耐药菌出现，病情好转后又恶化严重的病人导致治疗时机延误，甚至死亡病情早期迅速进展，感染持续存在 结果是患者生存率降低，即死亡率增加与不充分治疗（不恰当治疗+起始恰当治疗延误）相比，接受充分治疗的患者死亡率明显下降（ 29.2% vs 63.5% ，P=0.007）p = 0.009p = 0.007p = 0.036死亡率6. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164起始充分治疗不恰

19、当治疗起始恰当治疗延误不恰当治疗起始恰当治疗延误起始充分治疗能够明显降低死亡率一项在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究显示起始充分治疗有效清除病原菌并降低死亡率5.Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676685.死亡率一项在阿根廷医院65例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究显示7.Marin H. Kollef, et al. Chest 2006; 129:12101218死亡率ureidopenicillin/monobactam药物使用率（%）喹诺酮头孢吡肟碳青霉烯一项在美国20所ICU 病房3

20、98例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性、队列研究显示对于接受起始治疗的患者，降阶梯治疗组死亡率明显降低；进一步分析不同抗菌药物的应用情况，发现碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高起始降阶梯治疗明显降低死亡率；碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高 8.Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128:27782787一项针对美国106例HAP/VAP患者的观察性队列研究显示遵循指南（以亚胺培南为基础）的起始充分治疗可显著提高HAP/VAP生存率P0.005P0.005遵循指南（以亚胺培南为基础）的起始充分治疗可显著缩短中重度

21、感染患者ICU住院时间和机械通气时间一项对美国106例HAP/VAP患者的观察性队列研究显示，8.Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128:27782787肺内感染（经验用药）社区获得（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、支原体、军团菌）青霉素、大环内酯类、一代头孢、新喹诺酮类二代头孢或三代头孢单用，或联合大环内酯类、氨基糖苷类新喹诺酮类，或联合一代头孢内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂，或碳青霉烯类医院获得（金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌、真菌）碳青霉烯类（泰能、美平）广谱青霉素联合氨基糖苷类，或万古霉素（MRSA）抗假单孢广谱青霉素及

22、三代头孢/酶抑制剂、四代头孢抗真菌类根据患者的病情、状态和基础疾病选择药物中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志，1999，22：199202腹腔感染（常见致病菌）常见致病菌大肠杆菌克雷伯菌肠杆菌属（产气杆菌、阴沟杆菌）肠球菌属厌氧菌美国外科感染协会(Surgical Infection Society)腹腔感染抗菌药物治疗指南单药方案亚胺培南/西司他丁，氨苄西林/舒巴坦，头孢替坦，头孢西丁，美洛培南哌拉西林/他唑巴坦，替卡西林/克拉维酸联合用药氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素，耐替米星，妥布霉素) + 抗厌氧菌药氨曲南 + 克林霉素头孢呋新 + 甲硝唑环丙沙星 + 甲硝唑3-4代头孢菌素(

23、头孢吡肟，头孢他啶，头孢塞肟， 头孢曲松) + 抗厌氧菌药John E. Mazuski et al, Surgical Infections, Vol 3, No. 3, 2002美国外科感染协会(Surgical Infection Society)腹腔感染抗菌药物治疗指南(续) 高危病人用药方案单药方案亚胺培南/西司他丁，美洛培南哌拉西林/他唑巴坦联合用药氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素，耐替米星，妥布霉素) + 抗厌氧菌药氨曲南 + 克林霉素环丙沙星 + 甲硝唑3-4代头孢菌素(头孢吡肟，头孢他啶，头孢塞肟， 头孢曲松) + 抗厌氧菌药John E. Mazuski et al, Sur

24、gical Infections, Vol 3, No. 3, 2002皮肤、软组织感染（经验用药）常见致病菌金葡菌化脓性链球菌大肠杆菌、克雷伯杆菌、肠杆菌属厌氧菌治疗广谱青霉素、一代头孢青霉素二代、三代、四代头孢，喹诺酮类甲硝唑、替硝唑，克林霉素，优立新，安灭菌抗菌药物临床应用指导原则感染性疾病的经验性治疗 经验性用药 经验性换药经验性换药未获得细菌培养结果观察72小时疗效考虑非典型致病微生物感染考虑ESBL、MRSA、VRE考虑厌氧菌获得细菌培养结果治疗无效：参考药敏试验结果用药治疗有效：维持原治疗不变（无论所用药物药敏试验是否敏感）细菌耐药的现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素-内酰胺类抗生素广泛应用于临床60年代分离出第一例-内酰胺酶发现越来越多的针对各种抗生素的耐药菌对抗耐药的新药不断研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大几十年来抗生素的进一步开发Chenwenbing.Chinese Journal of Internal Medicine Vol 37; 1998,9近年来出现多重耐药球菌耐甲氧西林金葡菌（M