新药申报与审评

1、本课目的明确新药送审每项工作的目的要求初步了解资料审评尺度从一些典型错误案例获得借鉴了解新药审评工作以方便理解和沟通第一章 概况化药审评分类审评原则审评结果申报与审评规章申报材料审评员沟通申报环节研究材料手续药监药检审评化药分类一类: 全新二类: 新作用途径（如口服改注射）三类: 国外已上市的国内新药四类: 新盐基、酸根、碱基等五类: 改变剂型但不改变用药途径的已有国家标准品种的仿制六类: 已有国家标准品种的仿制补充申请: 改变辅料、变更有效期、修订质量标准、增加规格等审评原则安全有效质量可控初次审评结果批准非书面发补书面发补退审（不批准） 退审（不批准）立题被否定规格理据不足（重新另报规格）

2、安全性不能保证有效性未得证实质量不能保证非书面发补申报人应该已做过的或应已备有的资料索取无需进行附加研究和试验短时间内就可提交的(要求20个工作日内)不需要严格按正规手续进行的（审评部签发） 例如：证明性文件、原料来源资料、某项试验的图谱、需进一步说明的细节等。注：非书面发补原则上按原审评时限完成书面发补需补充研究和试验的问题较为复杂的申报人手上没有而不可能短时内提交的(要求40个工作日内)有必要严格按正规手续进行的（中心签发）非书面发补未按要求时限内回应的 注：书面发补在收到资料后重新计算审评时限对发补超时处理非书面发补超时将自动转成书面发补书面发补超时将作退审处理研究需时超过发补时限的(如

3、重做稳定性): 按期提交前期试验结果再发补书面发补再审结果批准非书面发补二次书面发补退审（不批准）二次书面发补再审结果批准非书面发补退审（不批准）国家药审中心管协部 人力资源部 信息部 财务部审评一部 审评二部审评三部 审评四部审评五部审评部审评部-审评室-项目小组项目小组：项目负责人（汇总综合审评意见）、药学专业审评员、药理毒理专业审评员、临床专业审评员审评概况：书面发补率约15%仿制药（5、6类）占85%以上：参照质量标准较完善的初审通过率较高仿中国药典2005年版初审通过率很高仿中国药典2000年版初审通过率较高参照质量标准水平低的初审通过率低仿地标升国标或早期的进口注册标准初审通过率较

4、低第二章 申报资料药品注册申请表申报资料数据的相互引用与矛盾对发补的回应申报资料综述资料药学资料药理毒理资料临床资料综述资料1.药品名称2. 证明性文件3. 立题目的与依据4. 对主要研究结果的总结及评价5. 药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献6. 包装、标签设计样稿药学资料17. 药学研究资料综述8. 原料生产工艺的研究资料及文献资料9. 确证化学结构或组分的试验资料及文献资料10. 质量研究工作的试验资料及文献资料11. 药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品药学资料212. 样品的检验报告13. 辅料的来源及质量标准14. 药物稳定性研究的试验资料及文献资料15. 直接接触药

5、品的包装材料和容器的选择依据及质量标准药理毒理资料116. 药理毒理研究资料综述17. 主要药效学试验资料及文献资料18. 一般药理研究的试验资料及文献资料19. 急性毒性试验资料及文献资料20. 长期毒性试验资料及文献资料21. 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料药理毒理资料222. 复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料23. 致突变试验资料及文献资料24. 生殖毒性试验资料及文献资料25. 致癌试验资料及文献资料26. 依赖性试验资料及文献资料27. 药代动力

6、学试验资料及文献资料临床资料28. 国内外相关的临床研究资料综述29. 临床研究计划及研究方案30. 临床研究者手册31. 知情同意书样稿、伦理委员会批准件32. 临床研究报告1. 药品注册申请表申报人未提出申请的项目一律不批。 例：申请修订质量标准，但未钩延长有效期，只批质量标准具体内容，不批有效期； 例： 不钩减或者免临床研究，一律要上临床。2. 立题依据 意义临床意义经济效益符合法规：最好说明仿制对象，6类附国家标准，5类重点说明新剂型的优点。3. 规格新规格的依据：按使用说明书4. 处方 原则主药: 必要时注明级别(注射/口服)、晶型(如有影响）等辅料：惰性、尽量少用为原则，不应与主药

7、发生不良作用，必要时进行配伍研究。用量：必要时应明确用量的含义，以盐计还是以单体计，含结晶水计还是不含，必要时以分子式表示。4. 制备工艺 问题根源没有明确条文不了解审评要求保密考虑不重视该项资料的编写5. 结构确证最好用对照品（必须说明来源）多组分应进行HPLC-MS分析，至少应进行HPLC-DAD分析作汇总分析说明质量研究一般要求3批中试样品6类最好与上市品比较，原料可与制剂上市品提取物比较。对质量标准的全部项目进行研究，附加一些其他必要的项目（如有关物质）。附加研究项目最好按质量标准格式草拟好方法及自拟限度，再表述研究结果。适当对研究结果进行必要的分析说明。例：注射用复方甘草酸苷 HPL

8、C法 含量测定 氨基酸（盐酸半胱氨酸、甘氨酸）用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Waters AccQ.tag分析柱）；流动相A：由Waters公司提供的醋酸盐缓冲液A浓液按1：10用水稀释，流动相B：乙腈，流动相C：水，检测波长254nm；梯度洗脱梯度程序如下： 柱前衍生 取对照品溶液和供试溶液各10ul，加硼酸盐缓冲液（Waters公司提供)各70ul旋涡混匀，再加入氨基酸衍生剂（Waters公司提供）各20ul，旋涡混匀，盖紧瓶盖放入烘箱55C加热10分钟，分别进样10ul。 审评意见方法复杂，操作繁锁，影响因素多，需特指厂牌色谱柱和试剂，不便执行，建议采用其他适宜的方法（如容量法等）。7

9、. 检验报告 多数研究开始于旧版药典，参照旧版药典附录执行，到了申报时中试样品检验需执行新版药典附录，应注意更新项目，如可见异物、不溶性微粒、释放度、微生物限度、无菌等药典改版有发生变化的项目。8. 原辅料来源有合法来源-来源证明、生产厂的证明性文件符合药用要求-质量标准、检验报告典型问题: 只有申报人的文字说明，未提供来源证明或检验报告书-非书面发补9. 包装材料注意与工艺和质量要求相匹配法规要求10. 稳定性研究影响因素试验加速稳定性试验长期稳定性试验配伍稳定性试验影响因素试验 目的快速考察药品的稳定性情况快速查证处方、工艺、包装等的正确性提示研发过程中加以注意的方面指导贮存条件的确定影响

10、因素试验 常规做法高温60C光照4500lx高湿RH92.5%低温4 C冻融循环对发补的回应 典型问题不想投入而妄想以草率的方式简单化处理：实质上不改解释理据牵强盲目按照审评“建议”走无法解决问题,把问题交给审评员。第三章 审评员水平心理 4. 资料粗糙漏打印某内容明显打印错误多打印无关内容在模板上改动时，有些应改的没改色谱图复印件不清晰装订不好或没有依次排序提供的资料不够精简（过多）5. 不按常规格式结果没装订在正确号码的资料中质量标准项目不按药典规定顺序排列稳定性研究结果不按时间顺序列表而按批号或项目列表资料装订位置 装订位置较乱的资料制剂原料来源2.证明性文件、9.结构确证、13.辅料来源包装材料2.证明性文件、15.直接接触药品的包装材料影响因素试验、配伍稳定性8.处方工艺、14.稳定性研究被仿制的国家标准11.质量标准、10.质量研究、2.证明性文件、3.立题目的质量标准项目排序含量限度性状鉴别检查含量测定性状 项目顺序外观、气、味、引湿性溶解度熔点比旋度吸收系数检查 项目顺序1结晶性相对密度酸度（碱度、酸碱度、pH值）溶液澄清度与颜色吸光度（透光率）异构体某种杂质检查（如氯化物、硫酸盐、铵盐）某类杂质检查（如高分子聚合物）总杂质检查（如有关物质）检查 项目顺序2残留溶剂检查酸中不溶物（碱中不溶物、乙醇中不溶物）干燥失