重症患者感染治疗中抗菌药物的加量与减量

1、重症患者感染治疗中抗菌药物的加量与减摘要 临床医师在治疗重症感染患者时常面临许多难题，其中最主要的即为如何实施恰当的初始抗菌药物治疗方案。重症 感染患者往往存在休克、高心排量、低蛋白血症和肝肾功能 障碍等表现，导致药物分布容积增加，抗菌药物在体内的药 代动力学参数受到影响，因此单一给药方案并不适用于所有 患者，本文就可能影响重症感染患者药代动力学参数变化的 因素及相应的抗菌药物剂量调整作一综述。临床医师在治疗重症感染患者时常面临许多难题，其中最重要的难题即为如何实施恰当的初始抗菌药物治疗方案， 包括病原菌的覆盖、给药时间、药物剂量以及给药途径等。然而，重症感染患者往往存在休克、高心排量状态、肝

2、肾功 能障碍、分布容积(Volume distribution, Vd)增加，体外多器 官功能支持等均可影响重症感染患者的抗菌药物药代动力 学(Pharmacokinetic ,PK)参数，导致抗感染治疗失败或药物 不良反响增加等不良后果。Roberts等对236例应用0 -内 酰胺类抗生素的重症患者进行血药浓度监测发现，其中74.2% 患者需要调整抗生素剂量，50.4%患者第一次药物浓度监测 后需要增加剂量，提示对于重症感染患者，抗菌药物使用剂量因人而异，单一给药方案并不适用于所有患者，因此分析 可能影响重症感染患者药代动力学参数变化的因素，并进行 相应的加量与减量是优化抗菌药物治疗的重要环

3、节。1重症患者感染对抗菌药物PK参数的影响因素1.1循环系统对于重症感染患者而言，发生的全身炎症反响综合 征可导致内皮细胞的损伤及毛细血管渗漏，从而造成体液向 第三间隙分布而发生感染性休克，临床医师因此常给予大量 液体进行复苏，间质中的液体量显著增加，因此水溶性抗菌 药物的Vd往往增加，例如氨基糖昔类、p -内酰胺类、糖肽类以及恶理烷酮类的Vd可增加一倍；相反，脂溶性抗菌药 物的Vd增加并不明显。重症感染患者常发生低蛋白血症（血 浆白蛋白浓度V25g/L）,白蛋白浓度的降低可增加游离型抗 菌药物的浓度，不仅影响抗菌药物的清除，同时改变其分布， 从而对抗菌药物的PK参数产生影响。对中、高度蛋白结

4、合 率抗菌药物（如头泡曲松、达托霉素等）而言，低蛋白血症可 使Vd增加一倍。重症患者因体液分布以及蛋白结合率的变化引起的Vd增加 可降低浓度依赖型抗菌药物（如氨基糖昔类）的峰浓度。为达 到最大杀菌作用，浓度依赖型抗菌药物通常需要较高的游离 型抗菌药物峰浓度（fCmax）与最低抑菌浓度（MIC）比值（即fCmax/MIC），然而，低蛋白血症可能使高蛋白结合率抗菌药物（如达托霉素）在给药间隔早期时的游离型药物比例增加，从而使Cmax显著增加；相反，对于时间依赖型抗菌药物（如P -内酰胺类），低蛋白血症增加游离型抗菌药物的清除，给药间隔后期游离型抗菌药物浓度降低，从而使患者存在因药 物治疗浓度降低而

5、治疗失败的风险。疾病严重程度往往与Vd的增加呈正比，因此，在初始治疗 时，如果按常规剂量给药，可能降低抗菌药物在重症患者中 的暴露剂量。另一方面，由于所有抗菌药物均有因Vd增加 而药物浓度达标时间延迟的可能，因此随着感染控制，Vd 逐渐恢复正常，对于需要延长抗菌药物疗程的患者同样需要 不断调整药物剂量。对于发生感染部位，抗菌药物需要在组织间液中到达有效的 治疗浓度，但是，严重感染造成微循环障碍可能使药物从血 液中向组织穿透能力减退。多项研究显示，重症感染（特别是使用血管活性药物的感染性休克）患者治疗早期，多种抗菌药 减弱。物（包括磷霉素、哌拉西林、左氧氟沙星等）的组织穿透能力1.2肾脏功能许多

6、抗菌药物均通过肾脏清除，因此肾功能变化可影响抗菌药物血药浓度。虽然在急性肾损伤时为避 免肾毒性而减少药物常规剂量，但有些重症患者可发生肾小 球滤过率增加而出现肾脏清除率增加。高肾脏清除率（肾脏清 除率130 mL/min）的发生可能受感染以及治疗措施（如液体 复苏、血管活性药物应用）两方面的共同影响，由于炎症反响 早期高心排量增加脏器血流，肾脏灌注的增加可造成经肾脏 清除的药物滤过及清除增加，导致抗菌药物浓度不达标，因 此对于这些以高肾脏清除率为表现的肾功能异常患者可能 需要增加药物剂量。高肾脏清除率常可发生于血肌酎正常的 重症患者，常见于年龄1L/kg)、脂溶性或高蛋白结合率(80%)药物，

7、 其溶度受肾脏替代治疗影响较小。接受CRRT治疗的重症感染患者进行抗菌药物个体化给药 时非常困难，10%50%的重症患者往往无法到达目标治疗 浓度。临床上可以借鉴CRRT治疗剂量和患者剩余肾功能（患 者的肌酎清除率）来粗略估计经肾脏代谢的药物总体清除率， 再通过查阅相关资料（文献、药品说明书等）来初步决定给药 剂量，理论上剩余肾功能和CRRT治疗剂量均不影响药物的 负荷剂量。呼吸系统肺炎是重症患者感染最常见的并发症，可显著 增加重症患者（尤其是机械通气患者）的病死率。此外，病理 生理变化对抗菌药物穿透力的改变使得对机械通气患者进 行抗菌药物优化治疗时更具挑战性。上皮衬液被认为是最可 能测量的细

8、胞外液，因此上皮衬液中抗菌药物浓度决定抗感 染治疗效果。抗菌药物经全身给药后首先到达肺泡毛细血管 屏障，再到达上皮衬液，整个过程受生化、抗菌药物PK参 数以及患者因素影响。脂溶性药物（如氟喽诺酮类、大环内酯 类、恶理烷酮类）的上皮衬液药物浓度与血浆浓度比值1 ,而水溶性药物那么通常无法到达如此高的浓度。尽管抗菌药物 的血药浓度达标，但并不意味着上皮衬液浓度到达有效浓度 （尤其是在药物敏感性下降时）。因此有学者建议，使用水溶 性抗菌药物治疗医院获得性肺炎重症患者应增加给药剂量。此外，通过改变给药方式（如持续输注B -内酰胺类抗生素或 雾化给药）可能提高抗菌药物在上皮衬液中的浓度。肝脏功能严重感染

9、或感染性休克患者常发生肝功能障 碍，进而减少对药物的代谢及清除，目前对于肝功能障碍的 重症患者感染，如何调整抗菌药物剂量尚缺乏较多研究支持 及指导。2细菌对药物敏感性下降对抗菌药物剂量的影响抗菌药物对细菌的MIC可显著影响给药策略,MIC可决定性影响抗菌 药物PK/PD的关系，特别是重症患者感染中，药物对病原 菌的MIC通常更高，这意味着假设抗菌药物要到达有效的治疗 浓度，需要根据药物的PK/PD特点，增加给药剂量。例如， 应用万古霉素治疗医院获得性肺炎，如果万古霉素对耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌(MRSA)MIC为0.5 mg/L ,保证其有效治疗的曲线下面积仅需到达200 mg L-1-h-

10、1，谷浓度可到达10 mg/L然而，如果万古霉素对MRSA的MIC为2 mg/L , 曲线下面积就需要到达800 mg!_- 1力-1，与此同时谷浓度 需到达2025 mg/L ,从而显著增加药物相关不良反响的风 险。因此，临床上选择抗菌药物时，需要防止选用对细菌敏感性 下降的抗菌药物导致的治疗失败及增加的药物不良反响风 险。3重症感染患者如何调整抗菌药物剂量3.1哪些患者需 要调整剂量如前所述，并非所有患者均需调整抗菌药物给药 方案。对于普通感染患者、不存在低蛋白血症以及肝肾功能 改变，未接受体外脏器功能支持治疗患者及感染细菌对抗菌 药物敏感性高的患者并不需要调整药物常规剂量。然而，对 于重

11、症感染或感染性休克、高心排量、存在明显体液分布异 常、低蛋白血症、合并肝肾功能改变或进行体外脏器功能支 持治疗、对抗菌药物敏感性下降的患者需要考虑调整药物剂 量。对于高心排量患者，由于药物清除率增加，血浆浓度下 降，因此需要增加给药剂量；对于液体分布显著改变的患者, 如第三间隙液体明显增加、低蛋白血症等，药物Vd明显增 加，从而需要增加给药剂量；对于肾功能或肝功能障碍患者, 可能存在药物清除率下降，Vd增加，此时血浆浓度受二者 共同作用的影响，可能需要增加或降低给药剂量；对于进行CRRT、体外膜肺氧合(ECMO)患者，虽然Vd显著增加、但清除率可能下降，因此如何调整药物剂量并不明确。另外， 对

12、于存在肾脏功能亢进和高肾脏清除率患者，药物清除率增 加可使药物血浆浓度下降，需要增加给药剂量。3.2如何调整给药剂量？抗菌药物的给药剂量包括负荷剂 量与维持剂量两局部。负荷剂量常等于Vd与目标血药浓度 乘积，因此，Vd是决定负荷剂量的关键因素。当存在液体 分布异常、低蛋白血症、进行ECMO、CRRT等患者可能存 在Vd增加，通常需要增加抗菌药物的负荷剂量。水溶性抗 菌药物，由于受Vd变化影响大，往往需要增加负荷剂量， 而脂溶性抗菌药物那么通常不需要改变负荷剂量。维持剂量与药物清除率有关，即总体清除率（包括肾脏清除率 与非肾脏清除率）与目标血药浓度乘积。当患者存在肝、肾功 能变化或接受CRRT、ECMO等治疗时，常需调整抗菌药物 的维持剂量。此外，对于Vd增加，由于给药后血药浓度峰 值下降，通常需要增加浓度依赖型抗菌药物的单次给药剂量， 而时间依赖型抗菌药物的维持剂量不需要增加。对于浓度依赖型抗菌药物，可通过增加单次给药剂量以到达 治疗目标；而时间依赖型抗菌药物，那么可通过增加给药次数、 延长输注时间来到达抗菌药物治疗优化的目的。对于难以明 确剂量如何调整的情况，那么需借助现有文献，监测血药浓度 以到达恰当的抗感染治疗方案的目的。综上所述，重症感染患者由于个体差