吉米沙星的合成路线

1、本发明涉及一种吉米沙星主环化合物的合成方法技术领域本发明涉及一种喹诺酮类抗菌药一一吉米沙星的主环化合物的合成方法。为达到发明目的，本发明采用的技术方案是：一种吉米沙星主环化合物 的合成方法，包括以下步骤：(1)将2，6-二氯-5-氟烟酸和甲酰基乙酸乙酯钠盐 充分溶于有机溶剂1中，在一定压力下通入CO2，待反应结束，过滤取滤液， 滤液中主要含化合物(I)，在滤液中加入环丙胺进行胺化反应。本发明所述吉米 沙星主环化合物的合成方法的有益效果主要体现在：1)反应简单，原子利用率 高。转移至另一反应瓶，加入50mL乙酸和12mL浓盐酸，于140C下反应2h， 反应完全后冷却，静置结品，减压过滤，用乙醇重

2、结品，得白色粉末固体化合物 (W)2.2g，收率77.8%。本发明有益效果主要体现在：步骤短、原子利用率高， 避免了使用原甲酸三乙酯、NaH等易燃易爆的原料，避免了使用2, 6-二氯-5- 氟-毗啶-3-酰氯等对环境不友好的物质。吉米沙星主环化合物的合成方法申请号/专利号：201010254894申请日：2010年08月16日公开日：2010年12月01日授权公告日：专利权人：常州市勇毅生物药业有限公司申请人地址：江苏省常州市新北区高新科技园创新科技楼北区408, 415发明设计人：顾海宁;潘勇；夏晓丽;李小玲;徐玲专利代理机构：代理人：朱小杰专利类型：发明专利吉米沙星中间体的合成及改进的研究

3、前言：课题主要研究了吉米沙星的化学合成，吉米沙星是一种新氟喹诺酮类 抗菌剂，其化学名为：7-（4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基毗咯烷-1-基）-1-环丙基-6- 氟-4-氧代-14-二氢1,8二氮杂萘-3-羧酸, 是由母核和支链经取代反应连 接而成的。母核化学名为:7氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢1,8二氮杂 萘-3-羧酸。由于吉米沙星母核为萘啶结构,与以往沙星母核的址和毗哌结构的 区别在于1位用N代替了 C,所以课题结合反应机理对母核合成的实验条件和 试剂进行了改进和优化。1.酰氯化反应优化工艺条件为:亚硫酰氯与氟氯烟酸的投料比为1.8:1,以 二甲基甲酰胺为催化剂，甲苯作溶剂，

4、加热回流6h,收率:88.7%; 2.酯化反应 优化工艺条件为：丙二酸二乙酯与2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯的投料比为 1.07:1,50C搅拌2h。收率82.1%; 3.脱羧反应优化工艺条件为:对甲苯磺酸 为催化剂，水作溶剂，加热回流10h。收率57.1%; 4.合环反应优化工艺条件为: 控制PH值为9,以DMF作为溶剂，温控125C加热1h。收率95.1%。支链化 学名为:4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基毗咯烷二三氟乙酸The work of tins research is devoted to the synthesis of gemifloxacin,chemicalname:7-

5、（4-aminomethyl-3-methyloxyiminopy nolidim-1-yl）-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthy ridine-3-carboxylic acid, its jointed by the naphthyridine nucler and the branched-chain.Naphthyridine nuclers chemical name : 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine- 3-ca

6、rboxylic acid.Because of the difference between Gemifloxacins nucler and others before,using N instead of C in direction-1, .文献名称：吉米沙星中间体的合成及改进的研究 作者：陈磊；导师:高忠良;作者单位；河北工业大学 文献出处：中国科学院上海冶金研究所；材料物理与化学（专业）博士论文2000年度关键词：吉米沙星；喹诺酮；7-氯-1-环丙基-6-氟-1; 4-二氢-4-氧代-1; 8-萘 啶-3-羧酸；4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基毗咯烷二三氟乙酸盐；吉米沙星合成工艺改进【

7、摘要】：吉米沙星是由韩国LG公司研发的一种新型氟哇诺酮类抗菌药，化学 名为7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺基-1-毗咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代 -1,8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐。鉴于国内尚无该产品上市，为实现该产品的国产化，依据现有资料,对该产品的合 成做了深入研究。在其结构中7位支链是影响该药物药效的最重要部分,对药理 活性有决定性影响。本课题对吉米沙星7位支链:3-氨基甲基-4-甲氧亚胺基毗咯 烷盐酸盐的合成做了深入研究，并尝试用硼螯合物法制备吉米沙星。本论文主要工作为：(1)根据吉米沙星已知合成方法，设计了以丙烯腈和甘氨酸乙酯盐酸盐为原料，经 过亲核加成反应、

8、氨基保护、缩合、还原，再氨基保护、氧化、肟化,脱去保护基, 最后将7位支链采用螯合法接到母环上。(2)合成了 N-(2-氤基-1-乙基)甘氨酸乙酯、3-氤基-1-叔丁氧羰基毗咯烷-4-酮、 3-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)毗咯烷-4-醇、3-(N-叔丁氧羰基)氨 基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)毗咯烷-4-酮、3-氨基甲基-4 -甲氧亚胺基毗咯烷以及吉米 沙星,并分别对其进行了表征。改进了合成工艺中的还原阶段，采用硼氢化钾为还原剂，氯化锌为催化剂,与 文献中使用氢化铝锂为还原剂比较，使反应收率提高,并且降低了成本。在考察了原料配比、溶剂用量、反应时间和反应温度等影响因素对分

9、子内克 莱森缩合反应收率的影响基础上，通过均匀实验设计优化了分子内缩合的反应条 件。在最佳合成条件下,3-氤基-1-叔丁氧羰基毗咯烷-4-酮的收率可达89.4%。在氧化阶段使用了琼斯试剂做氧化剂，采用滴加的方式加入，并且在反应体系 中加入了丙酮，避免了将酮氧化为酸，使反应收率达到81.6%。在参考了大量文献的基础上,通过试验对氨基的保护基一叔丁氧羰基的脱 去进行了探讨，使用了以干燥氯化氢气体为脱保护基，克服了目前合成吉米沙星专 利中出现的反应条件苛刻的问题。采用先将母核与硼酸三乙酯螯合得到螯合物，再与支链亲和取代的方法合成 吉米沙星,同时对影响吉米沙星合成的主要因素进行了考察,得出最佳工艺条件

10、， 收率达到80.5%。本工艺的操作条件温和,产物收率较高，对工业化生产有较高的参考价值。【关键词】：吉米沙星 氟喹喏酮 均匀设计 有机合成【学位授予单位】：太原理工大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2008【分类号】：TQ463.53目的：合成抗菌药吉米沙星关键中间体4-氨甲基毗咯烷-3-酮-O-甲基肟二 盐酸盐。方法以甘氨酸乙酯盐酸盐为原料，依次经加成、Boc保护氨基、Dieckmann 环化、NaBH4还原羰基、LiAlH4还原氤基、Boc保护氨甲基、氧化、肟化、脱 Boc保护等9步反应制得目标化合物。结果与结论合成的目标化合物经1H-NMR 和MS谱确证结构，总收率由25.8%提

11、高至39.6%。该合成工艺省去了文献方法中对中间体4和6的柱色谱分离,不经纯化直接用 于下步反应，简化了操作步骤。制备吉米沙星酸式盐的方法申请（专利）号：CN03809548.3申请日:2003.04.04公开（公告）号:CN1649868申请专利权人:株式会社LG生命科学发明（设计）人：霍熏力;崔祥喆;南斗铉;崔辅舛地址:韩国汉城国省代码：韩国;KR主分类号：C07D471/04分类号:C07D471/04优先权：20020408 KR 10-2002-0018847专利代理机构：中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人：程泳国际申请:PCT/KR2003/000683 2003.04.

12、04国际公布：W02003/087100 英 2003.10.23 进入国家日期：2004.10.28摘要：本发明涉及一种制备吉米沙星（一种具有强力抗微生物活性的哇诺酮类抗生素） 酸式盐的方法。本发明方法通过将传统的三步骤方法简化为两步骤方法而提供了 如下优点，例如过程简单、提高产量以及提高产率。主权项1.制备通式1所示吉米沙星酸式盐的方法，包括以下步骤：a）在有机碱存在下， 向水、有机溶剂或其混合溶剂中的式2所示萘 啶羧酸和式3所示3-氨基甲基-4- 甲氧基亚氨基毗咯烷盐添加式5所示化合物，以进行偶联反应，以及b）向水、 有机溶剂或其混合溶剂中的所形成的式4化合物添加式HA所代表的酸，以同

13、时进行去保护和盐形成反应：其中：R代表Cl、F、Br、I、甲磺酰基或对甲苯 磺酰基，Me代表甲基，HX代表盐酸、氢漠酸、氢碘酸、三氟乙酸、甲磺酸、 对甲苯磺酸或 硫酸，R1和R2各自独立地代表氢、直链或支链、饱和或不饱和 的C1-C6烷 基、饱和或不饱和的C3-C6环烷基或芳香基团，所述芳香基团未取 代或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氤基或卤素取代，或者R1、R2与 它们 所连接的羰基形成环，和HA是有机酸或无机酸。本发明涉及制备喹诺酮羧酸的酸式盐的新方法，其中该喹诺酮羧酸是7-（3-氨 基甲基-4-甲氧基亚氨基毗咯烷-1-基）-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-萘啶 -3-羧酸（下文称为吉米沙星），其具有强力抗