仿制药一致性评价3.仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与申报资料

1、仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与申报资料要求仿制药质量一致性评价办公室2016年6月21日FZY参比制剂遴选12选择原则备案程序公开公布常见问题目录Contens申报资料要求项目内容要求特点撰写说明FZY参比制剂遴选选 择 原 则n 首选国内上市原研药品原研地产化药品作参比制剂，需先证明与原研药品一致n 选用国内上市国际公认的同种药品n 选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则参考文件（食品药品监管总局公告2016年第61号）征求意见时间发布时间2015.10.30-2015.11.202016.03.18FZY参比制剂遴选选 择 原 则企业

2、找不到且无法确定参比制剂，需开展临床有效性试验。u总局关于落实国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见有关事项的公告（食品药品监管总局公告2016年第106号）u总局药品审评中心正在拟定一致性评价临床技术指南FZY参比制剂遴选备 案 程 序药品生产企业行业协会备案提 交一致性评价办公室推荐申报原研企业电子版资料纸质版资料国际公认的同种药物生产企业仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序（食品药品监管总局公告2016年第99号）程序文件征求意见时间发布时间2016.04.122016.04.302016.05.19FZY参比制剂遴选备 案 程 序通过一致性评价办公室公开信息组

3、织专家审核公布审核结果未通过尚需确定仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序（食品药品监管总局公告2016年第99号）程序文件征求意见时间发布时间2016.04.122016.04.302016.05.19FZY参比制剂遴选备案资料的提交1、药品生产企业：备案参比制剂 参比制剂备案表 综述资料 生产品种现行有效的批准证明文件 生产产品首次批准和上市后变更等历史沿革情况的说明。FZY参比制剂遴选备案资料的提交2、行业协会：推荐参比制剂 参比制剂推荐表 综述资料 行业协会资质证明复印件 推荐过程记录与说明 相关同品种生产企业同意推荐的证明性文件FZY参比制剂遴选备案资料的提交3、原研药品、

4、国际公认的同种药物生产企业：申报参比制剂 参比制剂推荐表 综述资料 申报参比制剂品种近三年生产、销售情况说明 进口原研药品与其原产国上市药品一致的承诺书（进口原研申报参比制剂） 原研地产化药品与原研药品一致的相关证明资料（原研地产化药品申报参比制剂）FZY参比制剂遴选公 开公 布1、公开备案信息，供参考2、审核3、公布信息，需遵照n 备案编号n 一致性办公室n 组织审核n 公布参比制剂信息n 报总局公布目录n 接收时间n 申请人名称n 类别（备案/推荐/申报）n 拟评价品种信息n 拟定参比制剂信息FZY参比制剂遴选常见问题n 国际公认的同种药物定义：在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位

5、的仿制药。-普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则n 参比制剂办理一次性进口的要求?n 原研地产化如何申报参比制剂？n 国产药品可否作为参比制剂?n 国内上市改剂型、改酸根、碱基的制剂，如何选择参比制剂?FZY申报资料要求2016.3.28 国家食药监总局公布了化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求(征求意见稿)，详细列出了开展化学仿制药普通口服固体制剂一致性评价工作内容。参考l 化学药品CTD格式申报资料撰写要求（2010.9.25 ）l 关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知（2015.11.27）l 化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016.5

6、.4）FZY申报资料要求化学仿制药申报资料要求沿革相关公告/通知文件号发布日期执行日期相关内容药品注册管理办法 2007年局附件2 化学药品注册分 令第28号类及申报资料要求2007.7.10 2007.10.1 提交综述（1-6号）、药学研究（7-15号）、药理毒理综述（16，局部用药21）、临床研究综述（28）化学药品CTD格式申 食药监办注 2010.9.25 鼓励报资料撰写要求 201198号鼓励提交CTD格式要求化学药品新注册分类 2016年第2016.5.42016.5.4第一部分用于注册分类1、2、3、5.1类申报（共34项）；第二部分用于注册分类4、5.2类申报（共16项）申报

7、资料要求（试行）80号化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求（试行）试行即将发布即将发布 参照上述文件编写（共14项）FZY申报资料要求送审稿内容一、申报资料项目(一) 概要（1-6号资料）(二) 药学研究资料（7-8号资料）(三) 体外评价（9-11号资料）(四)体内评价（12-13号资料）(五)参考文献和实验资料（14号资料）二、申报资料项目说明针对以上各项分别描述具体要求三、申报资料撰写说明FZY申报资料要求项目-概要./././.历 史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况）u批 准及上市情况概u自 评估报告u临床信息及不良反应要u最 终确定的处方、工艺及标准情况u生 物

8、药剂学分类FZY申报资料要求项目-药学研究资料 剂型与产品组成 产品再评价研究处方组成、制剂再研发(处方工艺有改变的品种) 生产信息 生产商、批处方、生产工艺及控制、关键工艺步骤和中间体的控制、工艺验证和评价(工艺有改变的品种)等 原辅料的控制 制剂的质量控制 质量标准、分析方法及验证、杂质谱分析、批检验报告等 对照品 包装材料 稳定性 稳定性数据及总结、后续稳定性承诺和稳定性方案(处方工艺有改变的品种)FZY申报资料要求项目-药学研究资料7.(2.3.P)制剂药学研究信息汇总表中国-CTDICH-CTD2.3.P.1 DescriponandComposionoftheDrugProduct

9、2.3.P.2 PharmaceucalDevelopment2.3.P.3 Manufacture2.3.P.1 剂型及产品组成2.3.P.2 产品开发2.3.P.3 生产2.3.P.4 原辅料的控制2.3.P.5 制剂的质量控制2.3.P.6 对照品2.3.P.4 ControlofExcipients2.3.P.5 ControlofDrugProduct2.3.P.6 ReferenceStandardsorMaterials2.3.P.7 ContainerClosureSystem2.3.P.8 Stability2.3.P.7 包装材料2.3.P.7 稳定性FZY申报资料要求项目

10、-药学研究资料8.(3.2.P)制剂药学申报资料中国-CTDICH-CTD3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发3.2.P.3 生产3.2.P.1 DescriponandComposionoftheDrugProduct3.2.P.2 PharmaceucalDevelopment3.2.P.3 Manufacture3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.6 对照品3.2.P.4 ControlofExcipients3.2.P.5 ControlofDrugProduct3.2.P.6 ReferenceStandardsorMaterial

11、s3.2.P.7 ContainerClosureSystem3.2.P.8 Stability3.2.P.7 包装材料3.2.P.8 稳定性FZY申报资料要求项目-体外评价参 比 制 剂质量一致性评价溶出曲线相似性评价 参比制剂的选择 基本信息 国内外质量标准收载情况比较 体外溶出试验方法建立（含方法学验证） 批内与批间差异考察 溶出曲线相似性比较结果 质量考察 关键质量属性研究(影响一致性评价的关键参数) 溶出曲线考察 溶出曲线稳定性考察(用于理化性质不稳定品种) 参比制剂与被评价制剂的检验结果FZY申报资料要求项目-体外评价体外溶出曲线的研究 2016.3.18 国家食药监总局正式公布了

12、普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则，该指导原则适用于仿制药一致性评价中普通口服固体制剂的体外研究工作,对于开展化学仿制药普通口服固体制剂的一致性评价工作具有规范的指导意义。FZY申报资料要求项目-体外评价溶出仪的机械校验为保证体外溶出研究数据的准确和重现，2016.4.29 国家食药监总局正式公布了药物溶出度仪机械验证指导原则，该指导原则详细规定了一致性评价中所使用溶出度仪机械验证的各项技术要求，包括水平度、垂直度、温度、同轴度、转速等多个参数的要求，从源头上保证结果的准确。FZY申报资料要求项目-体外评价建立溶出曲线的程序查阅文献适度的区分确定参比力总体评估预实验确立方法测定、比较F

13、ZY申报资料要求项目-体外评价溶出曲线研究注意的问题n 对每种药物都试图建立一个体内外相关的溶出曲线测定方法不现实。有的无法建立，有的非常困难。n 建立具有适当区分能力的溶出曲线是可行的，主要用于监测上市后产品的处方工艺改变和批间质量的变化。n 仿制药与参比制剂体外溶出曲线相似，并不等于二者体内生物等效，但可降低不等效的可能性。如不进行溶出曲线研究，直接进行临床试验,则生物不等效的风险要大大增加，也无法保证持续生产出等效的产品。FZY申报资料要求项目-体外评价溶14出曲线研究的作用研究制剂的内在质量特点23用于评价仿制药与参比制剂质量一致性降低生物不等效性的风险利用药品特征溶出曲线，提升质量标

14、准控制水平FZY申报资料要求项目-体内评价（2.5.P）制剂临床试验信息汇总表12关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告(2016年第80号)附件二注册分类4、5.2类-申报资料要求(试)附件4制剂临床试验申报资料13注册分类4、5.2类-申报资料要求(试)附件5生物等效性临床有效性以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则(食药总局公告2016年第61号)相关技术指南正在制定中FZY申报资料要求生物等效性豁免 2016.5.18 总局正式公布人体生物等效性试验豁免指导原则。 适用于仿制药一致性评价中普通口服固体常释制剂申请生物等效性豁免。 基于国际

15、公认的生物药剂学分类系统(BCS)建立的。 详细规定了不同分类的药物申请豁免需提供的资料。 不适用基于BCS生物豁免的药物。 BCS分类以及分类要求和常用实验进行描述。FZY申报资料要求生物等效性豁免注意的问题n 人体生物等效性豁免必须基于科学的基础，做出生物豁免的判断必须充分考虑潜在的生物不等效的风险效益比。n 同一种药物的主成分，采用不同的制剂工艺药物制剂的质量特性可能并不一致，在没有研究基础和数据支持前提条件下，不能够仅凭药物的BCS分类进行豁免。FZY申报资料要求项目-参考文献和实验研究资料1、列出研究中涉及的所有参考文献，关键文献提供原文。2、实验研究资料主要包括：样品检验报告详细的溶出曲线数据稳定性考察数据液相色谱图自拟方法的方法学研究数据体内评价结果相关实验数据、报告FZY申报资料要求1 与ICH 推荐使用的CTD格式申报资料接轨 与药审中心化学仿制药申报资料相统一2特点与质量和疗效一致性评价的原则要求相适