药监系统官方培训 体外诊断校准品赋值及溯源

1、体外诊断校准品赋值及溯源康 娟北京市医疗器械检验所2018年11月29日溯源定义被测量设计校准等级优化实验设计确认校准物定值的溯源性评定校准物定值的测量不确定度定义被测量1）分析物2）基质3）量纲4）临床用途5）目标不确定度Clin Chem Lab Med 2015; 53(6): 905912 特定临床情况下的质量规范 基于生物变异的一般质量规范 基于医疗观点的一般质量规范 国家或国际专家小组指南 个别或学会工作组专家指南 由法规机构制定的质量规范 由室间质量评价组织者制定的质量规范 已发表的能力验证和室间质量评价的数据 已发表的特定的方法学UmaxGB/T 20470-2006 临床实验

2、室室间质量评价要求WS/T 403-2012 临床生物化学检验常规项目分析质量指标WS/T 406-2012 临床血液学检验常规项目分析质量要求糖化血红蛋白实验室检测指南便携式血糖仪临床操作和质量管理规范中国专家共识常用肝脏生物化学试验的临床意义及评价共识。美国国家胆固醇教育计划（NIH）美国糖尿病协会美国临床生化科学院检验医学实践指南欧洲基于生物学变异的质量规范美国临床实验室改进修正案88欧洲室间质量评价标准澳大利亚室间质量评价标准。设计校准等级（溯源链）1）with RMPs and primary RMs2）with a primary RMP that defines the meas

3、urand3）measurands defined by a RMP calibrated with a particular primary calibrator4）with an international conventional calibrator that defines the measurand5）supported by an international harmonisation protocol6）only to manufacturers internal arbitrarily defined RM(s)设计校准等级（溯源链）1）Cases with RMPs and

4、 primary RMsISO CD 17511设计校准等级（溯源链）2）Cases with a primary RMP that defines the measurandISO CD 17511示例：ASTL-天门冬氨酸+2-酮戊二酸草酰乙酸+NADH+H+草酰乙酸+L-谷氨酸MDHL-苹果酸+NAD+校准定值材料程序IFCC AST原级参考测量程序名称性能二级紫外、可见分光光度计pH计AST工作校准品AST产品校准品0.001电子天平0.00001g0.0010.01AST选定常规测量系统手持式铂电阻温度计标准水银温度计移液器称重合格A级，称重合格容量瓶设计校准等级（溯源链）3）mea

5、surands defined by a RMP calibrated with a particular primary calibratorISO CD 17511示例: 特异性肽段定量蛋白质设计校准等级（溯源链）4）Cases with an international conventional calibrator that defines themeasurandISO CD 17511设计校准等级（溯源链）5）metrological traceability supported by an internationalharmonisation protocolISO CD 175

6、11ISO 21151, In vitro diagnostic medicaldevices Measurement of quantities insamples of biological origin Requirementsfor international harmonization protocolsestablishing metrological traceability of valuesassigned to calibrators and human samplesFlowchart for steps in a harmonisation protocol ISO W

7、D21151国际临床实验室结果一致性联盟（ICHCLR）MeasurandMatrix Medical Impact HarmonizationStatusResources OrganizationB-type Natriuretic Peptide (BNP)CA 125CA 15-3CA 19-9Carcinoembrionic antigen (CEA)D-dimerFibrin Degradation Products (D-dimer) plasma HighHuman Chorionic Gonadotropin (hCG) Serum HighProcalcitoninPros

8、tate Specific Antigen (PSA)Protein SSerum HighSerum HighSerum HighSerum HighSerum Highplasma HighNeededNeededNeededNeededNeededNeededNeededNeededNeededNeededNeededNeededIncompleteSerum HighSerum HighSerum HighSerum HighSerum HighJCTLMISTHTriiodothyronine, free (FT3)Cholesterol, HDLJCTLMCDC/设计校准等级（溯源

9、链）6）measurands with metrological traceability only to manufacturersinternal arbitrarily defined RM(s)ISO CD 17511示例：设计校准等级（溯源资源）计量机构 NIST，IRMM，LGC，NIM。卫生相关部门 IFCC，CDC，DGKL, NCCL。检测机构 NIBSC，NIFDC，BIMT。其他ICSH，PEI，大学，医院，企业/bzwz/CL0481/jctlm/srm/biologicals/reference_preparations/en/https:/ec.europa.eu/

10、jrc/en/reference-materials/cataloguear.bam.de/home/login.php。Glucosenamematrixassigned valueexpanded uncertainty0.13 mmol/lorganizationCENAMReCCSDMR 263aJCCRM521HRM-3002ABio 101afrozen human serum 4.6 mmol/lhuman serum73.9 mg/l to 239 mg/l0.5 mg/l to 1.7 mg/l0.05 mmol/l to 0.19 mmol/lfrozen human se

11、rum 4.76 mmol/l to 16.36 mmol/lHSAfrozen human serum 4.148 mmol/l to 11.663 mmol/l 0.064 mmol/l to 0.165 mmol/l LNEGBW09200GBW 10062SRM 965bSRM917cfrozen human serum 3.53 mmol/l to 7.47 mmol/lcrystalline material 0.996 g/gfrozen human serum 1.836 mmol/l to 16.35mmol/lcrystalline material 0.997 g/g0.

12、04 mmol/l to 0.11 mmol/l0.003 g/gNCCLNIM0.027 mmol/l to 0.20 mmol/l NIST0.003 g/g NIST分析物 最佳TE 适当TE 最低TEUrelS-PA7.3%1.9%4.2%8.0%28.3%14.5%3.8%21.8% 8.2%S-S-TRFC35.7%3.4%4%8.4%12.6%S-S-C416.0%56.6%24.0% 4.3%84.9% 6.1%CRP优化实验设计准确稳定优化实验设计（分析特异性）方法不特异方法特异优化实验设计（互换性）3.9 物质的互换性commutability of a material由

13、两个测量程序测量一给定物质的特定量产生的测量结果间的数学关系，与测量常规样品的量得到的数学关系的一致程度。GB/T 21415-2008 CLSI EP30-AISO CD 17511优化实验设计（互换性）CLSI EP14，EP30测量准备样本、测试系统、人员测量方法20至少 份血清 待测物质，分别测量 次+395%预测区间统计方法相对残差法相对残差=(y预期值-y测量值)/SYX示例17.000评估 6.000系新鲜血候选标物及其稀释液线性(预期范围)统 5.000测试结果4.0003.0002.0001.0000.000互换性良好（mg/L）0.000 1.000 2.000 3.000

14、 4.000 5.000 6.000对照系统测试结果（mg/L）示例2优化实验设计（互换性）IFCC study 1Clin Chem 64(3)2018优化实验设计（互换性）IFCC study 2（before）（after）Clin Chem 64(3)2018优化实验设计（互换性）工作校准品多采用混合人体样本组（也需要对互换性进行确认），也可以采用其他不具有互换性的基质，但需要经过方法偏倚的纠正。优化实验设计（质量控制）1）选择合适的赋值条件仪器平台/型号，试剂，校准，日间。统计方法，离群限示例：优化实验设计（质量控制）2）监测整个赋值过程正确度质控品/上级校准品示例：质控水平1质控水

15、平2上一批校准品优化实验设计（质量控制）3）赋值确认示例：优化实验设计（质量控制）4） 重新赋值工作校准品漂移测试系统改变参考方法或者标准物质更新。确认校准物定值的溯源性Tools and strategiesa) Examination of commutable RMs (preferably, CRMs and/or trueness controlmaterials; see 3.46)b) Participation in EQA, proficiency testing (PT), or other inter-laboratorycomparison schemes that u

16、tilize commutable test samples, with target valuespreferably assigned by a RMP (when available) or a harmonisation protocolc) Examination of banked human samples with values previously assigned by aRMPd) Method comparison studies on a set of human samples, comparing to a higherorder RMPe) Method com

17、parison studies on a set of human samples with another independentMP (that is not a RMP)f) Higher order analytical controls embedded into the calibration hierarchy andvalue assignment MPs, focusing on use of carefully calibrated, SI traceablemeasurement tools and controls (e.g. balances, volumetric

18、glassware,spectrophotometers, thermometers, ambient environmental controls, reagents withhighest available purity)ISO CD 17511RMPSecondary RMPHigher order RMPIndependent，standardized MP！Procedure standardized！评定校准物的不确定度%ru = (%ru2 + %ru2+%ru2Rw-p.3 + %ru2Rw-p.4 + %ru2 Rw-p.5)ISO CD 17511calrefRwp.2评定校准物的不确定度医药（YY）行业标准2018年项目体外诊断试剂用校准物测量不确定度评定图3 体外诊断试剂用校准品量值溯源示意图*这里工作校准品也可以是具有互换性的参考物质或者是参考测量程序赋值的人体样品组。评定校准物的不确定度u u u2wcal,rel2REP ,rel2o ,reluchar ,rel2char2bb2lts2stsu u u u uc总结 建立质量目标：明确被测量（包括浓度水平、基质状态和预期医学用途）； 确定校准等级：综合考虑可获得性、质量目标、经济性； 优化赋