钱应璞 无菌药品老生产线改造风险控制设计

1、2010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023目录质量风险工程解决方案系列讲座之 厂房设施一、老厂房改造设计概述工 程二、工艺功能间设计方 案无菌药品老生产线改造三、人员流动设计风险控制设计四、物料流动设计五、 HVAC系统控制微粒与交叉污染六、工艺用水系统风险控制设计七、洁净厂房的内装饰设计八、改造工程实施的过程钱应璞qyph2012年3月14日苏州九、改造工程项目的设计确认(DQ)十、某老冻干车间改造设计实例十一、某新生产线(粉末分装剂)平面设计实例钱应璞2老厂房改造设计概述老厂房改造设计概述(续)质量

2、风险控制概念的引入老厂房改造风险控制的设计思路欧盟GMP(2007修工订)第程一章质量管理，质量风险1.5：以质量风险控制为工目标程，围绕生产工艺过程中的问题讨论展开；质量风险管理是方一案个药品质量风险评估、控制、交流与审核的系统过程。其可以前瞻性或回顾性应用。方 案首先分析现有工艺工程存在的问题及改进的方向与措施：药品生产质量管理规范2010年（修订）以质量风险管理为基础，把具体问题视作质量风险进行识别、分析、评估、提出解决方案控制风险，解决问题；存在的质量风险及改进方向、措施工艺设计问题；厂房设施问题；设备问题；环境与HVAC系统控制问题；工艺用水制备及循环系统问题。风险控制设计-质量源于

3、设计（QbD）是一个前瞻性风险管理的重要措施，是质量风险管理的基础。法规符合性及改进方向、措施；生产产能、效率及安全及改进方向、措施。钱应璞3钱应璞4老厂房改造设计概述(续)老厂房改造设计概述(续)判断现有厂房设施对上述工艺改进的符合性首先应考虑生产过程中制品流向中的下列问题无菌药品生产工艺工区程域划分是否清晰并符合法规；各工艺用功能房间方工案艺的符合性；工 程在工艺过程中，哪一步制品将由非无菌状态变方 案人员流动方式的法规符合性；成无菌状态？物料的流动方式法规的符合性及效率的优劣；HVAC系统设置对无菌药品生产工艺的支持程度与其法规的符合性；制品怎样进入无菌生产区域（B+A级区域）？在哪一步

4、制品将暴露在生产环境中？如何将制品分装入内包装？工艺用水系统设置的工艺满足程度与法规符合性；设施对A、B、C、D级洁净/无菌区域的监控要求的支持程度，例如QA在上述区域内活动所需设施及其使用方法。制品在最后密闭前是如何保护的？在哪一步制品密封起来？老厂房问题分析实例（某老生产线风险分析）无菌制品是如何离开无菌生产区的？项目改造设计风险分析及设计控制措施要求（URS前）钱应璞5钱应璞612010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023老厂房改造设计概述(续)老厂房改造设计概述(续)其次考虑生产过程中包装容器/包

5、装物的流向问题包装容器/包装物怎工样程清洗干净，清洗过程是否工艺过程操作人员活动的影响问题工 程工艺过程中操作人员干扰怎样影响产品质量？具有重现性，清洗结果是否均一？方 案方 案工艺过程中操作人员怎样与产品直接接触？包装容器/包装物用何种方法灭菌，灭菌方法有无现行法规支持(例如干热灭菌器具问题)？无菌生产区内包装容器/包装物和制品怎样运输和处理？包装容器/包装物怎样进入B级无菌生产区（灭菌还是消毒）？D/C级辅助区内有多少操作人员？，怎样完成工艺操作？无菌包装容器/包装物进入B级无菌生产区前是否需要冷却？C级处方形成区域（配液区域）有多少人？怎样完成工艺操作？无菌包装容器/包装物怎样送入在灌装

6、机？B级无菌生产区有多少操作人员？怎样完成工艺操作？灭菌后的无菌包装容器/包装物怎样存放？无菌包装容器/包装物在灌装密闭后采用何种方在操作状态下，无菌区域的操作人员如何站位？法处理？钱应璞7钱应璞8老厂房改造设计概述(续)老厂房改造设计概述(续)工艺及其设备问题工艺及其设备问题(续)工 程工 程关键设备是如何进行维护的，是否需要在无菌区包装容器/包装物在灭菌之前如何清洗(人工或加方 案方 案机械清洗)？内维护？容器/包装物通过何种灭菌设备灭菌后进入无菌区无菌生产区内是否有其他需要进入的物品(例如工器具、检测仪器，记录纸笔等)？（湿热灭菌或干热灭菌）？器具采用何种方法除热源？其他物品如何进入无菌

7、区？产品最终容器灭菌后是否需要暂存？生产设备的零部件是否会产生较大的微粒？是否有任何需要在无菌区内存放的与产品接触的物品（如设备零件，过滤器等）？暴露状态的，灭菌后的设备组件或零件是否需要操作人员的例行干预（组装等）？无菌区的清洁/消毒方法是什么？钱应璞9钱应璞10老厂房改造设计概述(续)老厂房改造设计概述(续)生产环境设计与改造的原则工 程改造的设计步骤设计与改造的用户需求工 程URS（用户的特定需规范第四十六条 为降低污染和交叉污染的风企业的剂型、产品的规模；方 案方 案要）；险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品生产能力的设计；产品的工艺条件；的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理

8、设设备的清单和处理能力；企业的管理方式（物料转移，生产班次安排，设备技术状况）计、布局和使用，。各个使用区域的名单及所占面积；规范第四十七条：生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、各区域洁净度分类；厂房的设计；资金状况、运行成本、劳动效率；待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、前瞻性、可发展性；法律法规的要求。交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或设备的放置；物料、人员流动间的联系。差错。钱应璞11钱应璞1222010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023老厂房改造设

9、计概述(续)老厂房改造设计概述(续)洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装(或灌封GMP对设计改造的要求工 程工 程附录1第十三条 无菌药品生产洁净区域分区的要求)、分装、压塞、轧盖(2)等；B级背景下的 2.灌装前无法除菌过滤方的药案液或产品的配制；A级 3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密方 案洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；

10、2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。1.产品灌装（或灌封）；B级2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；C级D级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。C级D级4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗注: (1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。(2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖

11、操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。(注意C、D轧盖质量风险控制)-14-钱应璞13钱应璞14老厂房改造设计概述(续)老厂房改造设计概述(续)附录1第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定工 程工 程用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒附录1第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装方 案方 案和热原的污染。等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。附录1无菌药品第二十七条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B附录1第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工

12、艺的为非最终灭菌产品附录1第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。钱应璞15钱应璞16老厂房改造设计概述(续)老厂房改造设计概述(续)工艺设计的要求工艺设计的要求(续)工 程生产方式确定环境工要程求以最严格的控制条件分离不同的区域 ,区分不同级开放式生产 方 案方 案别和不同区域中最洁净的区域 ;原辅料、中间品、内包装材料等在生产的前期暴露在要求较高的环境中；对关键区建立独立隔离的工艺操作；密闭式生产生产过程没有或尽量少的暴露，环境要求低密封性原则人员和材料

13、的进出采用定向流动 ;不同洁净级别间用气锁间进行人流、物流连接；减少关键区（产尘区）暴露污染风险的产生；严格体现出未经过灭菌处理的物料不可能进入无菌室内，灭菌处理后的物料不应再经过非无菌区而受到污染；对不同问题使用不同的特殊处理来控制和密闭关键区；对关键区建立独立隔离的操作。典型开放式生产流程：各生产工艺区域设计应具有封闭性封闭系统设计钱应璞17钱应璞1832010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023老厂房改造设计概述(续)老厂房改造设计概述(续)工艺设计的要求(续)工艺布局要求防止人流、物流之间的混杂和

14、交叉污染，并符合下列基本要求工： 程洗手，消毒构成的屏障分离不同的区域洁净走廊方 案风淋器构成的隔离屏障洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10Pa，相同洁净度级别不同功能的外走廊缓冲室穿鞋构成的屏障?由前室构成的空间屏障操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染；更衣构成的屏障应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染风险；由传递箱构成的空间屏障拖鞋构成的屏障?自动锁更衣前室由前室构成的空间屏障可采用自动化以及无人化操作减少隔离屏障数目明显区分不同级别和不同区域

15、中洁净级别针对不区域之间的活动建立清晰的人流物流步骤。钱应璞19钱应璞20老厂房改造设计概述(续)老厂房改造设计概述(续)工艺设计的要求(续)在满足工艺条件的前提下，尽量提高净化效果，节约能源，有空气洁净度工等 级程要求的房间按下列要求布置：工 程在满足药品生产工艺要求的前提下，应尽量的顺：方 案合理确定室内层高方，满案足工艺要求前提下尽量降低即物流路线尽量短而不走从复路径，提高产出效率。规范第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，室内层高；空气洁净度等级高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房；厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理

16、设计、布局和使用，。不同空气洁净度等级的洁净室(区)宜按空气洁净度等级的高低由里及外布置；规范第四十七条：生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。空气洁净度等级相同的洁净室(区)宜相对集中；室内易产生污染工序工艺设备应安排在回排风口附近；不同洁净度之间，应有防止污染的措施(气闸或缓冲间传递柜门或双扉设备)。钱应璞21钱应璞22工艺功能间设计工艺功能间设计(续)物料拆包室对物料外表面进行清洁工作，设在洁净区域之称量室可套设于配料间内，洁净级别与配料间相工 程工 程同。为有效控制

17、活性粉料的交叉污染，与工艺操方 案方 案外，靠近原辅料暂存室为宜，通常设计为作区域保持相对负压，采取专门的措施防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁；CNC(生产控制级)或D级区域外的E(1,000,000)级缓冲区域，与工艺操作区域用气锁室隔离；原辅料称量、配制室最好为其设置专用的更衣室和独立的HVAC系统；规范第五十二条：制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行，其趋势是原辅料在仓库分零按批生产指令发放，车间内称量室仅为投料复核。钱应璞23钱应璞2442010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthrea

18、d&tid=28747&fromuid=1023工艺功能间设计(续)工艺功能间设计(续)粉尘控制原理气流控制；药液配制室称量室粉尘控制设计第五十三条 产尘操工作间程 称量台产生的粉尘通过有孔工作台抽走由除尘机捕集，药液配制室通常指工液程体制剂或原料药精干包之前（如干燥物料或产品的取的液体配制用功能房间，应尽量靠近灌装室，其方 案方 案避免人员吸入粉尘；设置形式与工艺操作有关，例如小容量注射剂最样、称量、混合、包装等垂直单向气流保护产品不受人员污染；终灭菌与否，配制室设计有很大区别；配制过滤系统控制灌装药液微生物限度从配制至无菌过滤工艺间隔时间尽量短，能有操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施

19、，防单向流风速不应该影响称量止粉尘扩散、避免交叉污 天平灵敏度。必要时减小风染并便于清洁。速，防止称量过程中产生不准确结果；效地控制产品过滤前微生物污染水平以及在过滤前繁殖代谢产生细菌内毒素的活微生物;应采取适当的措施确保气流不会将操作或设备以及应确定产尘源操作人员位置和气流，确保人员不阻碍气流方向；根据每一产品组份及规定的贮存方法来确定各自的时限控制标准。操作人员散发的微粒吹向洁净度要求高的区域。可在B级无菌区域内设置滤液接受室，使过滤后的物料不再受时间间隔的限制；回风与排风阀自动互锁，称量操作时尘气直接排放。称量工序粉尘控制方式钱应璞25钱应璞26工艺功能间设计(续)工艺功能间设计(续)药

20、液配制罐与过滤器设置(续)药液配制室 (续)工 程工 程通常，无菌药品的灌装区域为配制室设置滤液方 案接受室。最终灭菌方法生产注射剂，滤液接受在C级洁净区域，灌装在C+A级区域。非最终灭菌方法生产注射剂，滤液接受在B级无菌区域，灌装在B+A无菌区域。配制罐罐口应设置层流保护装置。配制罐投料口的单向流保护消毒液配制间宜根据生产工艺设置在适当位置，无菌药品生产应考虑消毒液过滤工艺与B级区域的关系和联系;钱应璞27钱应璞28工艺功能间设计(续)工艺功能间设计(续)设备及容器具清洗室设备及容器具清洗室(续)工 程工 程灌装机部件、针管、软管、缓冲瓶、过滤器；规范第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、

21、工器具如周转桶方、 周案转盘、桶盖、勺、包装袋；虑上述物品使用后，必须及时移出无菌区进行清洗、并经过灭菌后，才能再次进入无菌生产区清洗双扉洗烘存放清洗存放洗洁净/无菌室（区）内设备及容器具，其清洗环境空气洁净度等为D级(附录1第十三条)。洗的A(100)级、B级无菌室（区）的设备及容器具应在本区域外D级区域清洗(但有条件时，也可设置为C级。)，并经干燥处理后存放(尽量单独房间存放)。置地式水池接收如须密干净容器存放脏容器尽量不单间操作清洗进入B级无菌室的容器具应经过灭菌处理。C级区器具处理方式与B级区相似，但可不灭菌。钱应璞29钱应璞3052010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.p

22、hp?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023工艺功能间设计(续)工艺功能间设计(续)设备及容器具清洗室(续)纯蒸汽灭菌凝结水空气隔清洗后的器物可根工据材程质的不同，分别经过湿热断设置工 程（121/30min）或干热（180/2h）灭菌后，才能方 案ASME BPE(07)美国机械方工 案程师协会生物工艺设备Fig.SD-23-1 Physical Break in进入无菌生产区；采用湿热灭菌时，由于蒸汽与将直接与药品接触的被灭菌物品接触，因此必须采用纯蒸汽；Point-of-use piping，如图物品在灭菌后到使用前，必须有时间限制，以免再次被污染。宜

23、设在洁净区域内；所示。设备及器具清洗可分别设置洗涤与净器物存放室；当排纯蒸汽凝结水的生产线处于楼上时；可在楼下的技术夹层位置设置专门的带呼吸功能的凝结水贮罐，作为空气隔断使用;因药液配制室、胶塞洗涤灭菌干燥室、器具灭菌室等，处理直接接触药品的包材和器具的灭菌设备，其排凝结水需设置空气隔断（Air break），厂房设计时，可为其专门设置一地面标高低于生产区，有利于排水的，封闭的集中排放区域。管路使用点的物理阻隔凝结水出口设置冷却器冷凝排放。钱应璞31钱应璞32工艺功能间设计(续)工艺功能间设计(续)无菌列管式热交换器(Aseptic multi tube heat exchangers)器具洗

24、涤工艺风险例工 程工 程WFI换热系统风险加热-冷却介质产品方 案方 案自来水用质量源于设计找风险目的：得到冷却WFIU型弯管积水长菌？夹层不锈钢波纹管A？WFIBHEHE=板式换热器抗风险能力？PS？过滤器？加了0.2除菌过滤器？增加热源污染风险冷WFIHE：换热器换热器渗漏？ 自来水进入WFI的污染风险双板管式结构- 密封双保险加热-冷却介质产品Double tube sheet?A、B=双端板；SS管为无缝管产品泄漏加热-冷却介质产品泄漏改进方案加热-冷却介质泄漏泄漏钱应璞33钱应璞34工艺功能间设计(续)工艺功能间设计(续)清洁工具洗涤、存放室.C级区用清洁工具洁具室清洁工具洗涤可按工

25、附程录一要求在D级区域内集中清洗(必要时也可将级别提高到C级)，按工艺要求转移到不同洁净/无菌区域内使用。工 程方 案.地刷.地面括水板.墙面括水板不同洁净度等级的洁净区域可以设置清洁工具存放室，并有防止污染的措施。B级无菌区域内只设置无菌洁具暂存室；.清洁车为有效控制微生物,洁净区清洁工作提倡用抹布，不用拖把（原因是拖把不易干，潮湿的拖把会滋生微生物）。用于生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进口合用一个气闸室或传递窗（柜），宜单独设置专用设施，通常可设置在D及辅助区域集中传出。清洁用具应不易脱落纤维，保持干燥，防止长菌有专用清洁器具室拖把应及时清洁不用时勿浸在水中钱应璞35钱应璞36620

26、10版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023工艺功能间设计(续)工艺功能间设计(续) 水蒸汽控制设计排汽口与回风口自动互锁示意图工衣洗涤室工 程工 程经高效送风具体操作：方 案第二十六条洁净区方所案用工作服的清洗和处理方式应当确保其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。产湿汽时，开启鼓风机，打开排风口，关闭回风口。此时的气流组织形式为全送全排。排风不产湿汽时，关闭排风口、关闭鼓风机，打开回风口。此时的气流组织形式为顶送下侧回。鼓风机开关通常，需为无菌药

27、品生产使用洁净/无菌工作服，设置洗涤、干燥、整理及必要时灭菌的功能房间；回风产汽设备 此装置也可用于排水汽的功能间（如容器具、洁具洗涤间等），即排风（排水汽）与回风实行自动互锁。钱应璞37钱应璞38工艺功能间设计(续)工艺功能间设计(续)工衣洗涤室(续)工衣洗涤室(续)GMP规范并没有明工确程工衣洗涤环境的洁净度级洗衣间要单独设置，不要与器具清洗间合并。不同级别衣服应分方开案清洗，但可共用洗衣机。B级用衣服整理须在A级单向流保护下进行。工 程别，可参考 (附录1第三章第十三条直接接触药品方 案的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌区域设置) ，将洁净/无菌工作服的洗涤、干燥、整理及灭菌区

28、域的空气洁净度等级设置为D级。. B级无菌区域使用的无菌服应灭菌处理。灭菌功能房间应设在D/C级洁净区内，灭菌柜可单独，也可与器具灭菌柜共用，但须要分开灭菌。灭菌后在B其理由为：质量风险应不大于直接接触药品容器的精洗工艺；级区域内取出使用；洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例. A/B级区服装在层流下整理、包装，灭菌后送入B级更衣室使用。C级区服装干燥后不强制灭菌。不3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。D级同级别的服装不在一起清洗。. 多条生产线和多种洁净度时，从提高效率考虑，可集中设置洗衣中心。洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例直接接

29、触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌D级-40-钱应璞39钱应璞40工艺功能间设计(续)工艺功能间设计(续)西林瓶轧盖工序设置 -轧盖工艺区域设计的两种方式辅助用房的位置应与工艺过程相适应洁净区所用工作服工的程清洗和处理方式应确保其不携带有污染物，不会污染洁净区。工作服的清洗、灭菌应遵循相关规程，并最好在单独设置的洗衣间内进行操作。方 案洗衣房位置设置不当例。钱应璞41钱应璞4272010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023工艺功能间设计(续)工艺功能间设计(续)轧盖工艺风险：轧盖前产品视为

30、处于未完全密封状态工 程工 程要抑制发尘，轧盖设备可选用单头旋转式轧盖机；第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染方 案方 案轧盖前全体的胶塞密封检查（防止跳塞）。风险并有记录（如烟雾试验的录像）。欧盟C、D级轧盖需要景象检查并自动剔除装置第三十五条 轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。景象检查并自动剔除示意图缺陷品Reject传感器Camera已轧盖往下道工序Stopperedvials fromfreeze drier注意附录1这句话：“根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等

31、因素，”轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。Capped vials tosubsequent machine由冻干箱传来全压塞瓶铝盖钱应璞43钱应璞44工艺功能间设计(续)人员流动设计国际医药品稽查协约组织(PIC/S) (PI 032 2010-01-08)规范第四十八条 洁净区与非洁净区之间、不同级别工 程工 程轧盖机所处洁净室的最低要求是D级,(经过彻底洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相验证的瓶塞错位或缺方塞案探测系统、限定操作人员的方 案进入)同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当对于一个完全验证了的系统来说，虽然最好能在轧盖前将缺陷瓶剔除，但

32、在轧盖剔后除也是可以接受的。保持适当的压差梯度。附录1第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区.。瓶塞压塞正确及对其完整性控制越好，对轧盖环境的控制要求就越低。如果没有此类探测与剔除系统，轧盖必须按无菌而不是洁净操作来实施。附录1第十九条 洁净区内的人数应当严加控制，检查当轧盖在无菌区内进行时，瓶盖的灭菌是强制性的和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。(PICS);钱应璞45钱应璞46人员流动设计(续)人员流动设计(续)人员的影响人员是无菌生附录1第三十条 应当按照气锁方式设计更衣室，使更工 程衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微方 案件符合要求的了环境的污染

33、粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段风险控制措施人员出现疾病第六章 人员的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。第二十二条 从告任何可能导型和程度。当污染风险增大措施。附录1第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。钱应璞47钱应璞4882010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023人员流动设计(续)人员流动设计(续)洁净/无菌工作服cGMP参考

34、：设计原则工 程工 程使发生交叉污染的方可案能性最小；适当情况下采用气锁；专用制服与鞋。工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求；个人外衣不得带入通向B、C级区的更衣室。每位员工每次进入A/B级区，都应更换无菌工作服；或至少每班更换一次，但须用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套;方 案人净设施洁净厂房入口设双面净鞋设施(橙台柜),供不同工作服的选择要求的鞋要能分开放置，双面鞋柜的夹层内设负压式气锁，通过抽风把鞋的异味除去.洗手消毒间设洗用防静电、发尘量小、不脱落纤维、尘粒和光滑材质制成;

35、手盆消毒和干手设施。不同洁净级别及不同类别的工作服颜色、式样有明显区别。钱应璞49钱应璞50人员流动设计(续)人员流动设计(续)更衣室与人员净化程序设计工 程总更衣体现黑白分区控制内部通风的整体更衣柜总更更衣考虑黑白分离示例参考方 案更衣、洗手消毒应使因人员发生交叉污染的可能性最小；更衣室采用气锁室；着专用制服与鞋。总更最终灭菌灯检白区（控制区域）黑区（非控制区域）包装CNC清洁技术区公共区内部更衣.室外(黑区)脏区干净区E/F区域外来人员从室外(黑区)到生产控制区域(CNC)钱应璞51钱应璞52人员流动设计(续)人员流动设计(续)由普通区域进入B级无菌区域普通区域进入D/C级区域工 程脱外衣

36、、换鞋、洗手(E/D 级) ，由换鞋凳隔成两方 案脱外衣、换鞋、洗工手(程D级)由换鞋凳隔成两部分，第一部分脱外衣、戴帽、跨越凳换鞋，第二部分洗方 案部分，第一部分脱外衣，戴帽、跨越凳换鞋，第手、烘干、穿洁净内衣(C级) 、手消毒、戴手套、二部分洗手、烘干；穿洁净衣、手消毒(D/C级) 。跨越凳穿无菌靴、戴无菌头套、戴口罩、穿连体无菌外衣、戴眼镜、再套手套、手套消毒(B级) 。钱应璞53钱应璞5492010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023人员流动设计(续)人员流动设计(续)由D/C级区域进入C/B级洁

37、净/无菌区域无菌更衣程序工 程进入前不得佩戴首饰，手表和化妆采取套更衣方式进工入程C/B级区方式：手消毒、戴手套（D/C级） 、跨越凳穿无菌靴，戴洁净/无菌方 案方 案双手的消毒（应有书面规程）检查无菌服有效期及包装是否破损最先戴的必须是无菌手套手套应套住袖口头套、戴口罩、穿分体洁净外衣库或连体无菌外C/B级） 。衣、戴眼镜、再套手套、手套消毒（头套应在无菌服里面无菌靴套住裤管无裸露皮肤在着装过程中和结束后的戴手套的双手消毒每次接触非无菌表面后均需消毒戴手套的双手钱应璞55钱应璞5655人员流动设计(续)物料流动设计物料更衣进出分开的原则原辅料；内包装材料：瓶、胶塞、铝盖；工艺用水；方 案工艺

38、气体 氮气、压缩空气；工 程工 程按质量风险大小考虑，更衣间是否分开设置，例如：操作人员退出时方衣案服上所带活性微粒和微生物污染更衣区；-无菌生产区；半成品、成品；废弃物。高致敏、高活性、激素、毒性类等特殊药品生产区；物料所致的污染，有两种类型：粉尘散发严重的生产区；为防止有害物质通过更衣区溢出更衣区。退出程序：物料本身未经过彻底灭菌/除菌处理；物料进出核心区的传递过程；物料的除菌过滤退出气锁 (与生产环境洁净区一致，B/C/D级) ;物料用0.22m以下的过滤器除菌过滤；两个除菌过滤器，其中一个靠近最后灌装点；过滤器的装配操作应始终受到A级单向流的保护。脱无菌衣（C级）或脱洁净衣（D级）。溶

39、液不能除菌过滤时，原辅料灭菌后配液。钱应璞57钱应璞58物料流动设计(续)物料流动设计(续)物料净化与流动设计(续)物料净化与流动设计(续)工 程工 程附录1第五十九条方 无案菌生产所用的包装材料、清洁室或灭菌室方之间案设置气闸室或传递窗(柜)；容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。生产过程中废弃物出口不应与物料进口合用一个气闸或传递窗(柜)，宜单独设置废弃物传递装置，通常在辅助的D级区域设置；物料清洁室或灭菌室与洁净室（区）之间应设置气闸室或传递窗（柜），用于传递清洁或灭菌后的原辅料、包装材料和其他物品。对进入非最

40、终灭菌的无菌操作区的原辅料、包装材料和其他物品，还应设置供物料消毒或灭菌用的灭菌室和灭菌设施；钱应璞59钱应璞60102010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023物料流动设计(续)物料流动设计(续)传递窗工 程小型气锁，非连续运行要求时使用；内包装材处理与传递 工 程方 案洁净/无菌区传送带要方求案小瓶、胶塞、铝桶（无菌API用）等包装材料必须除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器）以外，传送带不得穿越A、B或C级区与更低级别洁经过充分的清洗、灭菌后，才能进入无菌生产区。净区的隔离墙C级以上洁净区一般控制

41、区必须注意这些物品在灭菌后处于暴露状态下的冷却和存放时，必须始终受到A级单向流的保护。内包装材 ：西林瓶、胶塞处理与传递传送带护栏老鼠洞马达位置桥接板钱应璞61钱应璞62物料流动设计(续)物料流动设计(续)粉针剂生产无菌原料粉的传递工 程成品的运出工 程无菌原料包装桶，必须经过外表面的彻底清洁和灭方 案传送带不能跨越无菌与非无菌操作区。方 案菌（灭菌而不是消毒），清除包装桶表面纤维等污物、微生物后，方可传入B级无菌区；在无菌操作区的出口处可设置A级单向流保护，传统老工艺：或设置出口外抽风，以避免高压差形成的气流反流现象对高级别洁净区的影响（因无菌操作区相对普通区压差较大，气体流速较快，易形成涡

42、流返混）;桶表面消毒剂擦拭+单向流的传递柜+紫外灯照射，因紫外灯非药典规定灭菌法仅起消毒作用，且擦拭桶表面可能留下纤维，可验证性差；改造工艺：汽化双氧水（VHP）对桶表面氧化灭菌+自动喷当不采用传送带时，应设置气锁式传递柜或采用单向流传递柜。淋洗涤干燥桶表面设备。无菌、物微粒和纤维，可验证性好。钱应璞63钱应璞64物料流动设计(续)物料流动设计(续)不同洁净/无菌区域间物料的传递方式废品的运出工 程方 案工 程. 通常设置气锁室（量较大的物料流动）或层流传碎玻璃；方 案递窗在非洁净区域/洁净区域和两种洁净度等级区域之间转移物料 。分装（灌装）产生的废品；压塞过程产生的废品；轧盖废品（当轧盖为无

43、菌操作时）；无菌原料空包装桶；. 设置B级无菌气锁室/传递窗与C级洁净气锁室/传递窗组合屏障解决大量器具从B级区域运输到D/C级区域（单向）；检验后的不合格品。对无菌区域的消毒液和清洁用水在C或D级设置配废品通道可采用传递柜+高效送风方式,设置在辅助制室，通过无菌过滤输送到无菌区的存放室 ；区域，其他区域的废弃物由返回通道回到辅助区域后从传递窗或气锁室传递到弃物室统一处理；设置无菌药液接受区，缩短药液配制到无菌过滤的时限。钱应璞65钱应璞66112010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023物料流动设计(续

44、)物料流动设计(续)采用连续输送带加洁净空气缓冲和洁净空气保护方式C、D区域与B级区域之间物料的传递工 程设置湿热或干热灭菌设备将D/C级区域物料灭菌转移物料工 程一般生产区到D级区域方 案后传递至B级区域方（案例如内包装瓶和各类器具向B级区域传递）；在非洁净区域理好后的瓶直接由输送带将瓶通过缓冲气帘进入洁净区域 ；设置常温消毒或灭菌层流传递窗双向传递D/C级B级区域间的物料（例如粉针原料的传递）。D级区域到分装区域清洗后的瓶通过隧道烘箱进入分装区；B级区域到C级区域分装后制品由输送带通过缓冲道进入一般区；B或C区域到一般生产区灌封或轧盖后的制品通过缓冲夹道进入一般区。附录1第五条 无菌药品生

45、产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。D级工艺走廊VHP灭菌柜B级区域灌装区去内层外包洗涤双层外包去第一层外包钱应璞67钱应璞68物料流动设计(续)物料流动设计(续)内包装材 西林瓶、胶塞处工 程因B级无菌操作区相工 程理与传递方 案对普通区压差较大， 方 案根据产品的风险特点考虑传递方式，例如封口安瓿和已轧盖西林瓶的风险比未密封产品小；气体流速较快，老鼠洞处易形成涡流返混。例如轧盖可如下图设置A级送风保护，可避免涡流返混污染B传送带连续输送，可参考老鼠洞技术原理设计对高洁净区域的保护措施。级环境。钱应璞69钱应璞70物料流动设计(续

46、)HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)ISPE-2010-无菌生产厂房指南参考：室外空气中含有大量的微粒和微生物。工 程工 程房间空气洁净级别房间动态级别每立方米未过滤的新鲜空气中，含有4 107个0.5 m对无菌生产而言，应为“7级”方 案无菌操作：受控不分级，有局部监控方 案的微粒（随地域的不同而不同）；空气须经过滤，除去所含的绝大多数微粒和微生物，并经过冷却加热等一系列处理，达到药品生产所合适的温湿度后，才能送入无菌生产区。轧盖操作（盖子来自受控不分级区域）局部保护正压气流Class 100通过HVAC系统对室外空气的处理，可以减少送入房间内空气尘埃粒子和微生物，但并不表示生产区的微生物

47、就此得到了控制。因为还存在其他的微生物污染来源。例如人员：胶塞未完全密封前保持A级微生物环境轧盖机局部区域不需要单向流，但微粒及微生物最好符合5级图2.4中，局部保护用经高效过滤器的空气保护，但不必为单向流。欧盟要求A级送风。最终灭菌产品：美国相关法规没有提到对环境洁净度要求钱应璞71钱应璞72122010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)新风洁净室压差的设置原则高湿排风HVAC系统设计参考示意防虫滤器工 程以能够有效控制产工品程的

48、质量风险为目标；铝板网风口排风化学转轮除湿机方 案不同洁净区域间保持10Pa的差压（法规要求）；方除湿干燥风案回风熏蒸排气差压计安装于有人员或物料流动经过的通道，通常是气锁室或传递窗及传送带口等位置；C新风 C多叶调节阀差压计安装在气锁室低洁净度一侧门外墙上，指示气锁室隔离的两个区域间差压入后图；C表冷器送风机C初效表冷器加热器 中效高 效过滤器送风管高效过滤中效过滤低噪音风机工艺操作需要保持一定的差压产生粉尘、湿空气和有毒有害气体的区域与正常区域(功能间)之间保持相对负压，但差压数值不一定要求相差10Pa以上；循环回风10万级区帘膜A级区A级区B区=无菌控制C=万级区D区：清洗区多品种同时生

49、产用生产区域如口服固体生产，用差压来控制活性粉尘溢出；回风钱应璞73钱应璞74HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)HVAC系统控制微粒与交叉污染(续).室内正压控制方法洁净/无菌区域微粒污染风险工 程方 案工 程风险控制措施方 案CAV；定风量装置PCD：压力控制阀VDCAVCAV粉尘产生区域应据药物特性控制微粒扩散导致污染；HEPAHEPAHEPA要确保高洁净度区域对低区域差压，通道处用气锁室隔离；洁净室洁净室洁净室确认需要进行的项目取决于环境缺陷对产品的风险，洁净区破坏的时间污染的程度，应有SOP详细规定。VDVDPCD：风量调节阀：CAV压差阀：CAV室压控制阀钱应璞钱应璞76HVAC系

50、统控制微粒与交叉污染(续)HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)空气差压在气锁室的工应程用方 案对气锁室压差的正确理解与差压计安装工 程方 案梯度式/递减式GMP规范三百一十二条术语第三十 气锁间：梯度式/递减式不是指每扇门二侧压差指二个区之间设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁室airlock气锁室airlock1015 Pa1015 Pa1015 Pa要求示意对要求的误解ISPE 图8.7 example of cascade pressure relationships传递窗作为区域间

51、物料转移时，应作为气锁室设计，需送风。钱应璞77钱应璞78132010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)无菌灌装机RABS局部保护HVAC系统设置(EU)物料气锁室差压的设置工 程方 案用于普通物流，工 程梯度式气锁室空气由高洁净往低洁净流动；负压气锁室用于既需要两洁净区域互不影响又要求避免有害物溢出；正压气锁室用于需要两洁净区域严格要求互不影响；钱应璞79钱应璞80HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)HVAC系统控制微粒与交叉污染

52、(续)气流组织对环境的影响（计算机模拟）灌装间原风口设计(单侧回风工) 灌程装间风口优化设计（双侧回风）第七章 厂房第三十二条工 程在任何运行状态下方，洁案净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。结论：优化后双侧回风流向与自净效果的计算机模拟结果远比单侧回风为优。钱应璞81钱应璞82HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)HVAC系统控制微粒与交叉

53、污染(续)HVAC系统风险因HVAC倒流，或风管中有以前产品的残留，或生风险控制措施工 程工 程方 案降低风险：产其它不同产品房方间中案残留的倒流，可能导致交叉污染。将工艺用保护罩保护，或最好用外面有正压保护的隔离装置保护。如系高活性产品，要考虑用双层隔离器保护，同时保护操作人员。隔离器中的排风不要循环使用；风险的概率中等；供电/HVAC故障不多见。风管中可能有产品污染，但每个房间均有局排(工艺除尘)保持空气中产品的低水平，不大可能出现空气中有大量产品的情况。风险的影响如果有一定量积聚的产品脱落并污染其它产品，风险也许是高的。检出能力高；因有压力监控及报警系统。终端高效过滤器能捕集风管中的物料

54、，即使送风有停电故障，交叉污染物也不会通过HVAC进入生产厂房。过滤器应定期检查；钱应璞83钱应璞84142010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)新风风险控制对策降低风险：初效防止新风经回风污染洁净室措施方 案工 程方 案工 程回风微差压计为了防止来自其它房间正运行的生产工艺的交叉污染，各个房间对建筑应保持相对负压。回风-P+P可选方案：设置中央回风管路过滤器可保持多叶调节阀送风机HVAC的清洁，并捕集靠近房间空气中的产品。初效表

55、冷器表冷器 加热器 中效另一个方案是在每个房间装带风量控制（如压差控制）的回风过滤器，以弥补对空气过滤器负荷的影响。高效过滤器回风管洁净室洁净室洁净室小结：工艺的隔离系统及终端高效过滤器能最大限度地降低风险，降低交叉污染发生的概率。回风回风回风钱应璞85钱应璞86HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当在工 程洁净区域交叉污染风险工 程压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差风险控制措施方 案方 案数据应当定期记录或者归入有关文挡中。机组运行/停止报警系统是最基本的报警；较高级的是区域压差报警/记录系统；第三十六条

56、 除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。风险特别高的房间/层流系统建议安装报警系统。非最终灭菌方法生产无菌药品的A/B级区禁止设置水池和地漏 。最终灭菌产品使用局部A级保护时，无此要求。第三十八条 无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以洁净区内的地漏排水至非洁净区后，与外部下水道不能直接相连，应有存水弯管隔离下水管。确认仍能达到规定的洁净度级别要求。-87-88-钱应璞87钱应璞88HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)

57、第三章 洁净度级别及监测第九条 无菌药品生产级别：监测洁净度控制污染风险工 程洁净度级别及监测方 案悬浮粒子最大允许数/米3洁净级别静态动态动态和静态0.5m5.0m0.5m5.0mABCD3 5203 520352 0003 520 00020292 90029 0003 52020、分级及对应的生产活动和产品。352 0003 520 000不作规定2 90029 000不作规定定级注意事项：静态尘埃数，级单个采样量不少于1m3；使用短导管的粒子计数仪洁净区微生物监测的动态标准日常动态监测根据验证结果与风险评估确定位置和频率。沉降菌（90mm）cfu /4小时(2)表面微生物浮游菌cfu/

58、m3洁净度级别接触（55mm）5指手套cfu /手套15cfu /碟1验证结果：超标风险大的位置风险评估：关注产品风险A1101002001550100级B级C级D级52550FMEA方法钱应璞89钱应璞9900152010版药品GMP指南-全套6本资料/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)HVAC系统控制微粒与交叉污染(续)洁净/无菌区域内监控标准（ISO14644-1）第三章 洁净度级别及监测第十条工0.3 程m0.5 m1.0 m5.0 mA级洁净区监测工的频程率及取样量，应能及时发CLASSI

59、SO 1ISO 2ISO 3ISO 4ISO 5ISO 6ISO 7ISO 8ISO 90.1 m101001,00010,000100,0001,000,0000.2 m2方 案242372,37023,700237,0001041021,02010,200102,000353523,52035,200352,0003,520,0008838328,32083,200832,000292932,93029,300293,00035,200,000 8,320,000监控的基本要求确定每个采样点的空气采样体积Vs。20VS 1,000Cn,m-92-钱应璞91钱应璞92工艺用水系统风险控制设计

60、工艺用水系统风险控制设计(续)纯化水系统无菌生产区的工艺用水工必程须是注射用水。方 案工 程注射剂中纯化水主要的工艺用途为器具、洁具和内包方 案材的粗洗，蒸馏水的原料水。纯化水、饮用水不得引入无菌区。质量风险无菌区内不得设置地漏。电导率、TOC及微生物限度不合格；无菌区内的配料设备及物料输送管道当采用在线清洗灭菌方法时，必须将下水/凝水引出无菌区外排放。风险的概率：中等；风险影响：中，纯化水不直接用于注射剂配制；风险检出的可能性：大，可在线进行电导率、TOC检测，微生物虽不能快速检出结果，但限度不合格不直接影响产品质量；钱应璞93钱应璞94工艺用水系统风险控制设计(续)工艺用水系统风险控制设计