制药企业实验室用水的要求及风险控制-YY讲堂-font size revised

1、制药企业实验室用水的要求及风险控制晁星| 蒲公英YY讲堂 | April 25, 2018良好的实验室用水规范正确的设备选型人良好的使用规范合理的维护策略水的历史：古罗马的供水系统. 为了让大家记住古罗马的成就，罗马人建造拱廊装饰，在广场建筑了华美的喷泉。. 相反，水是悄无声息地流入现代城市。而广场喷泉也是用来纪念几乎被遗忘的历史事件或者政治人物。.你现在怎么看待自己身边的水？水纯化技术的发展蒸馏超滤吸附反渗透电除盐离子交换试验用水-合规分析的基础. 水是实验室最重要的一种试剂。. 如何确保分析实验结果的准确性、可再现性，及可溯源。. 符合要求的实验用水 关键因素之一。. 水的角色：原料、溶剂

2、、成分、试剂、清洁剂。水的标准体系国际水标准体系1ISO 3696-1987 实验室分析用水、规范和试验方法GB6682实验室分析用水规格和试验方法2ASTM D1193-2011试剂纯水规范JIS K0557 工业用水和废水使用的分析用水USP34EP WATER,PURIFIEDCLSI C3-A4 Preparation and Testing of Reagent Water in theClinical Laboratory Approved Guideline Fourth Edition国标水标准体系4GB/T114463GB/T33087 工业用水的最高规格标2药典2015版准

3、 上海计测院和中国计量院联合制定1 广泛引用在电子化学品GB6682 纯化水 注射水和光伏行业 2016年颁布并2017年 实验室用水一级、二级、灭菌注射水正式实施 未来的发展趋势三级。 饮用水 2020版药典医疗检测用水 高纯水标准的先河 第三方检测机构 认证实验室医药工艺用水临床与实验室用水国标高纯水电阻率(25)/(Mcm)18.01246总有机碳(TOC)/(g/L)503钠离子 /(g/L)1氯离子 /(g/L)15硅 /(g/L)10细菌总数(CFU/mL)0.01制药用水-2015版药典水4灭菌注射水3注射水2纯化水 主要用作灭菌粉末的溶剂或者稀释剂。 为纯化水经蒸馏所得的水,应

4、符合细菌内毒素试验要求。首先符合注射水的要求。1饮用水 配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水; 注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。 可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂; 制药用水的原水通常为饮用水 药物制剂的模拟溶出液 口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂; 注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。 非灭菌制剂用器具的精洗用水药典对分析用水的通用要求. 中国药典：如无特殊说明，药典中的“水”系指纯化水. 美国药典USP 39 1231章制药用水：Wherever the term “water” is

5、 usedwithin these compendia without other descriptive adjectives or clauses,the intent is that water of no less purity than Purified Water be used. 即如无特殊要求，药典中的“水”最低要求为纯化水. 区别：美国药典1000章之后内容为“信息”，即用户需要按自己的实际情况完善设计及方法学，具有极大的灵活性。中国药典表述为“系指纯化水”，USP表述为“最低要求为纯化水”，即用户需要根据药典各论及其他相关法规，完善质控体系. 美国药典对制药用水的原则是高于

6、中国药典的中国药典2015版GB/T 5750 生活饮用水标准检验方法 GB/T5750.1GB5749 生活饮用水卫生标准 水质常规指标241 GB/T5750.2 饮用水中消毒剂常规指标 水质非常规指标 GB/T5750.3 . . . 微生物指标 GB/T5750.13 系列中13个配套标准 毒理指标 感官指标和一般化学指标纯化水和注射水检测项目 酸碱度、氯化物、硫酸盐与钙盐临床用水，医疗器械工艺用水3国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械工艺用水质量管理指南的通告（2016年第14号） 硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳 易氧化物质、不挥发物、重金属、 体外诊断试剂用纯化水：YY/T 1

7、244- 微生物限度检查、电导率、TOC、内毒2014素制药用水认证. 新版GMP要求：- 第一百三十九条要求检验仪器“保持持续的验证状态”；- 第一百四十四条为“确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证”。- 新版GMP强调要进行再确认、再验证，而不是一次通过确认或验证后就可以了。再确认和再验证的周期可根据产品质量回顾以及风险评估进行规划。美国及欧盟的cGMP也对验证总计划和再验证有类似规定。. 实验室制水设备的再确认：- 实验室制水设备的再确认是维护程序（MP）的重要组成部分，通常包括OQ和PQ。由于制水设备需定期更换耗材以确保水质的稳定

8、性，再确认的OQ和PQ工作应在完成耗材更换以及清洗等MP的操作后执行，并且以文件记录再确认的所有过程，以备检查所需。关键水质指标的影响和检测水中杂质的性质杂质种类性质检测方法微生物活体，有机物死亡，有机物无菌检测、限度检测BET 细菌内毒素微生物有机物（小分子）本底物质，离子或非离 TOC总有机碳子有机物（大分子）无机物有机高分子特定方法离子电导率/电阻率过滤/粒子计数特定方法颗粒物不溶性微粒离子或非离子溶解气体水中各种污染物对分析实验的影响污染物 对分析实验的影响有机物 降低色谱柱的柱效，严重减短色谱柱寿命与待分析物相结合或反应，影响保留时间基线漂移、提高背景噪音、杂峰、峰型劣化用途影响检出

9、限、重现性、痕量分析（ppb-ppt）空白样标准曲线配制流动相配制细菌堵塞色谱柱，裂解产生有机物和离子污染形成生物膜，持续增殖并产生有机分泌物样品制备颗粒物 堵塞管路和色谱柱，造成柱内涡流容器清洗/润洗进样器等配件清洗磨损色谱泵和进样器离子离子遇有机试剂形成结晶盐，堵塞管路磨损泵离子造成质谱检测出现离子加合峰离子与待分析物结合改变质荷比部分特殊离子具有紫外吸收能力分析实验用水要求（推荐）实验方法药典规定的水质标准纯化水水质 双蒸水水质 桶装水水质 赛多利斯纯水水质HPLC*TOC 10ppb,电导率 18M .cm ） 电导率通常为TOC100pp TOC100pp TOC2ppb,bb电导率

10、 0.055S/cm电导率通常为 电导率通常1.6 S/cm1 S/cm（25）以上 （25）以上大于2 S/cm（25）TOC 检查用水TOC 100ppb,电导率 18.2M cm)离子色谱ICP-AESICP-MS电导率 18M .cm）不符合实验用 全面符合实验方不符合实验用 水要求水要求法水质要求不符合实验用水要求电导率0.056 S/cm（25, 18M .cm ）电导率0.056 S/cm（25, 18M .cm ）常规化学分析， 电导率0.1-1 S/cmTOC30ppb,电导率 1-10M .cm ）*(25,5M cm)全面符合实验方法水质要求电阻率. 水中导电能力的大小，

11、主要指水中无机盐携电离子的多少。. 电阻率和温度的关系18.22519.1124. 18.2M cm是什么？H+,OH-的理论携电能力. 为什么设备总显示18.2M cm25分析实验室用水. 电阻率的测试方式电导池常数cm-1测试范围MCM在线0.0110-18.2离线0.01cm-1或者0.1cm-10.01-10注意事项：温度补偿功能，准确控温0.1。Total OrganicCarbon (TOC)，总什么是TOC？有机碳，是以碳的含量表示水体中有机物质总量的综合指标。几乎所有的有机物均可检测，氧化率约100%（燃烧法TOC）测试迅速、精确度高、灵敏度高来源：水中本来含有；纯化系统溶出的

12、塑料衍生物；微生物引入TOC。TOC测试方法传统测试方法离线测试方法便携式测试方法湿法氧化（紫外过硫酸盐，羟基自由基）非色散红外检测器燃烧氧化（高温，催化燃烧）UV氧化电导池检测（直接电导，膜电导）非散射红外检测器制药用水的TOC检测饮用水（根据原水水质）纯化水（500 ppb） 通常为制药用水的原水，必须符合生 饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透活饮用水卫生标准。法或其他适宜的方法制备的制药用水。 可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水，也可作为饮片的提取溶剂。 可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。注射用水（500 pp

13、b）灭菌注射水（500 ppb） 为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌 为注射用水按照注射剂生产工艺制备所内毒素试验要求。得。 注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等 主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射的溶剂或稀释剂及容器的精洗。剂的稀释剂。质控高纯水TOC值98%)蒸馏反渗透深层过滤（预过滤）活性炭吸附级纯水（分析级纯水）0.2-0.07（0.1）5-15 mcm离子交换EDI电流连续去离子软化级超纯水0,055（0.01）18.2 mcm强效离子交换紫外氧化超滤膜过滤（除菌过滤）重要概念：水质链Pro - BAdvance EDIBag TankPro - TAdvance ROPro -D制备

14、纯水储水和分配纯水制备和分配超纯水纯化方法吸附1有效的去除部分颗粒物、部分微生物、溶解性的气体纯化方法膜过滤法2进水截留颗粒过滤膜滤过液纯化方法膜过滤2. 经过BCT（细菌挑战性实验）的除菌级过滤器(0.2m)，能够有效去除细菌及颗粒物污染. 符合ASTM F-838-05 标准. 通过完整性检测3纯化方法反渗透Reverse osmosis反渗透去除的杂质 98% CaCO3 95% NaCl 99,9 % 细菌或颗粒EDI电流连续去离子技术4. 专利的新型EDI技术，可调节再生电流强度- 高效去除离子- 配有软化装置，延长使用寿命EDI是适合于制药用户应用的关键纯化部件重要概念：水质链Pr

15、o - BAdvance EDIBag TankPro - TAdvance ROPro -D制备纯水储水和分配纯水制备和分配超纯水传统的纯水存储成为质量瓶颈5. 材质通常为PE塑料. 定期消毒（通常周期为3个月），验证程序. 定时更换空气过滤器（通常周期为1年）. 存在微生物污染（菌膜，biofilm）,紫外杀菌效果非常差. 内部存在顶空污染生物膜污染对纯水储存造成极大影响5.由吸附于固体表面的微生物集落构成.微生物存在的普遍形式5附着阶段成长阶段扩散阶段生物膜控制策略：防止微生物过度富集避免开拓者细胞的释放减少营养物质的富集创新技术 袋式水箱 先进的储水技术5LooksFamiliar?一

16、流的材料保证纯水从制备到储存万无一失5. 采用低溶出材料 S71 Film，符合以下安全标准：. USP 体外生物反应检测. USP 体内生物反应检测. USP 塑料容器物化性能检测. USP 大容量注射液微粒检测. ISO 11737 对于产品的微生物检测. ISO 11137 医疗类产品的灭菌-辐射方法. 极低的溶出物和优异隔离性能使制备好的纯水安全储存及使用. Ethylene Vinyl Acetate (EVA) 生物安全层. Ethyl Vinyl Alcohol (EVOH) 隔气层. Ethylene Vinyl Acetate Mono-material (EVAM)物理支撑

17、层新型Bagtank 水袋水箱5. 采用抛弃型技术. 保证水质安全. 终身无需清洗，更换方便. 节约维护成本50%以上Bagtank水箱可完全避免顶部空气污染5制备纯化方法强效离子交换6NaClNa+Cl-H+OH-OH-OH-OH-H+H+H+Na+H+ H+ OH- OH-H+ OH-Cl-CationResinAnionResinH+OH-HOH(H2O)使用Bagtank抛弃型储水系统：-延长后续超纯水系统纯化柱寿命-获得极好及稳定的超纯水水质-减少超纯水系统微生物污染单双波长紫外灯的作用7. 254 nm单波长紫外灯 杀菌作用UV 254 nm. 185 + 254 nm双波长紫外灯

18、 氧化有机物纯化方法紫外氧化，有效去除有机物（TO7UV oxidation. 185nm波长催化溶解氧（ O2 ）转化成臭氧（ O3 ）3 O+ 2 OH *2CH OH3UV(185 )2 O+3H O2 H O2 OH *HCHO22. 254nm波长进一步催化臭氧（ O3 ）生成羟基自由基（ OH ）UV (254)2 O2 O22+HCOOHH O+22 O *2 OH *2 H O2 2.羟基自由基（ OH ）氧化水中的有机分子. 氧化的最终结果是生成CO 和 H OUV (254)4 OH *+CO2 H O2222TOC会对色谱、质谱、电泳、分子生物学实验造成不利影响纯化方法超

19、滤8SEM Cross section中空纤维超滤柱，截留分子量5000 Da，能够有效去除热源、DNase、RNase、多糖等污染物，适合各种生物学实验用水* 超纯水机的自动冲洗功能可大大延长超滤柱的寿命DQ-确保正确选用纯水的第一步质量源于设计. 应用. 用量. 原水情况. 安装要求. 特别关注的物质. 成本. 维护策略. 再验证策略不同的应用，纯化组件不同 核酸序列分析 电泳分析 细胞培养 痕量分析 HPLC, PLC,ICP-MS 试管婴儿 培养基和缓冲液制备不同的安装方式，节省空间的同时，方便使用原水问题. 水源：地下水、地表水区别很大. - 有机物、无机物含量不同. - 自来水处理

20、工艺不同. 季节变化影响原水质量 电导率、TOC、硬度、CO2等纯水系统应有缓冲余地：- 配套合适的前处理设备- 选择EDI模块 （配置软化装置）设备买的起，养不起？. 关注水质的同时，还应了解运行成本：. 组件的寿命或制水量，更换周期. 更换提示的方式，强制或非强制. 非纯化组件的成本. 前处理的成本及综合效果有些组件可能几乎没有运行成本有些看似一次性投资的组件其实需要运行成本整机维护策略. 尽量避免关机或断水- 保证设备的循环和冲洗功能正常运行- 如必须长时间关机，取下主要纯化原件，放置在4冰箱中保存. 根据使用情况更换耗材. 全面消毒清洗（3-12个月）. 更换已受污染的管路. 定期清洁及校验各检测探头制定定期PQ策略、耗材更换计划和再验证计划如何更细致地保证用水水质使用注意事项和